本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及化合物在制备药物中的用途，化合物在制备试剂盒中的用途，组合物在制备药物组合物中的用途，以及组合物在制备保健品中的用途。
背景技术：
：：近年来，不孕和生育能力低下的现象日益增多，最可能的解释是环境的快速变化所导致。目前，越来越多的人认为线粒体在年龄和环境导致的不孕中发挥着重要作用。通过自体线粒体注射治疗，线粒体移植已被用于改善先天生殖能力差的妇女的生育能力。然而，该方法复杂且成本较高，且不能起到预防作用。因此，目前市场上急需预防和治疗女性不育或者生育困难的药物。技术实现要素：本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：发明人通过小鼠实验发现，式i所示化合物能显著提高不育或生育困难的小鼠的生育能力，尤其是mtdna突变引发的不育或生育困难的小鼠的生育能力，显示了式i所示化合物在生殖领域的巨大应用价值。为此，在本发明的第一方面，本发明提出了式i所示化合物或式i所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防女性不孕不育，其中：各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3或c1-6烷基；n为0、1、2、3或4。需要说明的是，治疗或预防“女性不孕不育”需要进行广义理解，不仅仅指治疗或预防不能怀孕或不能生育的女性，也指治疗或预防怀孕或生育困难的女性。另外，衰老与生育并没有直接的关系，衰老只是不育的一个原因而非必要条件，不育可能由衰老引起，也可能由其他环境因素引起。因此，能够抗衰老的药物是否能够治疗或预防不孕不育，完全是一个未知数。发明人惊喜地发现，根据本发明实施例的化合物可以有效治疗或预防女性不孕不育。根据本发明的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本发明的实施例，各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3或c1-4烷基。根据本发明的实施例，各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。根据本发明的实施例，所述化合物具有以下结构：根据本发明的实施例，所述化合物的衍生物为nadh或nad+。根据本发明的实施例，所述女性不孕不育是由mtdna突变引起的。其中，所述mtdna突变包括点突变和缺失突变。需要说明的是，所述mtdna突变可以是由衰老引起的，也可以是由其他环境因素引起的。发明人首次发现，线粒体dna突变会导致生育能力显著下降，同时，发明人惊喜地发现，nmn能够逆转线粒体dna突变导致的生育能力的下降，起到明显的改善作用。由此，根据本发明实施例的化合物对由mtdna突变引起的女性不孕不育具有显著疗效。根据本发明的实施例，所述女性不孕不育是由卵细胞mtdna点突变引起的。发明人发现，根据本发明实施例的化合物可以有效治疗或预防由卵细胞mtdna点突变而引起的女性不孕不育。根据本发明的实施例，所述女性不孕不育是由卵细胞mtdna点突变升高引起的。发明人发现，根据本发明实施例的化合物可以有效治疗或预防由卵细胞mtdna点突变升高而引起的女性不孕不育。在本发明的第二方面，本发明提出了式i所示化合物或式i所示化合物的立体异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、它的前药或其衍生物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于回复mtdna突变或降低mtdna点突变率，其中：各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3或c1-6烷基；n为0、1、2、3或4。发明人发现，根据本发明实施例的化合物可以有效回复mtdna突变或降低mtdna点突变率，进而，根据本发明实施例的化合物制备的试剂盒可以有效回复mtdna突变或降低mtdna点突变率，以便用于科学研究。根据本发明的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本发明的实施例，各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3或c1-4烷基。根据本发明的实施例，各r独立地为h、d、f、cl、br、i、oh、nh2、no2、cn、n3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。根据本发明的实施例，所述化合物具有以下结构：根据本发明的实施例，所述化合物的衍生物为nadh或nad+。在本发明的第三方面，本发明提出了组合物在制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防女性不孕不育，所述组合物包括前面所描述的化合物。根据本发明的实施例，上述用途还可进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本发明的实施例，所述组合物进一步包括：药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。根据本发明的实施例，所述组合物进一步包括：其他治疗或预防女性不孕不育的药物。在本发明的第四方面，本发明提出了组合物在制备保健品中的用途，所述保健品用于预防女性不孕不育，所述组合物包括前面所描述的化合物。附图说明图1是根据本发明实施例的polg突变的小鼠生育能力检测结果示意图；图2是根据本发明实施例的nmn提高polg突变的小鼠生育能力的检测结果示意图。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。需要说明的是，在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以式i所示化合物为例，当n为2时，两个r的具体选项互相之间不受影响。像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式i所示化合物)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式i所示化合物代表取代基r可在与该取代基直接相连的环上任何可能被取代的位置上单取代或多取代，如式1～式7所示。本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-c24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal.,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal.,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328-2345。“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，是指所有可以减缓、中断、阻止、控制或停止疾病或病症的进展，但不一定表示所有疾病或病症的症状全部消失，其也包括对所述症状的预防性治疗，尤其是在容易患有这样疾病或障碍的患者中。在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。本发明提供了一种药物组合物在预防和治疗mtdna随机突变引发的不育或者生育困难的用途。该药物组合物包含：式i所示化合物及其前体及衍生物如nadh或nad+或其药学上可接受的盐作为活性成份；以及药学上可以接受的赋形剂。所述药物用于预防和治疗女性不育或者提高女性生育能力。在一些实施例中，所述药物组合物呈片剂、胶囊剂、颗粒剂或注射剂的至少一种的剂型。在一些实施例中，所述药物组合物进一步包含辅助物质，任选地，所述辅助物质为湿润剂、乳化剂、防腐剂或缓冲液。在一些实施例中，所述mtdna随机突变引发的不育或者生育困难为选自下列的至少之一：积累了mtdna随机突变的年老女性、mtdna随机突变导致线粒体功能障碍进而导致的女性不育。其中，所述“mtdna随机突变导致线粒体功能障碍进而导致的女性不育”中的“mtdna随机突变”是由非年龄因素引发的，如环境因素等。下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的解释说明。在下面实施例中所采用的试剂和材料均是市售可得的，如果未明确说明，则所采用的方法和条件，也均按照公知的方法和条件进行相关处理。实施例1polg突变的小鼠生育能力检测线粒体dna聚合酶(polg)对线粒体dna的复制和修复起到十分重要的作用，polg功能缺失导致线粒体功能紊乱会引起ros的产生与清除的平衡稳态被打破，进而有可能影响成体干细胞的功能，组织器官无法得到更新与修复，从而使机体出现衰老表象。polg突变的小鼠在polg核酸外切酶的位置有一个d257a突变使其核酸外切酶活性丧失，导致mtdna复制过程中的校正缺陷，引起mtdna突变，该小鼠在发育过程中会积累大量随机突变：包括点突变和缺失突变，并发展出了早衰的多种特征，是一个很好的研究线粒体dna突变模型。发明人选取了6对2个月的polg突变纯合子雌、雄小鼠(mut)，分别进行合笼，检测每对小鼠的生育能力；同时选取了6对2个月的野生型雌、雄小鼠(wt)合笼，检测每对小鼠的生育能力，作为对照。发明人发现polg突变小鼠生育能力非常低，平均每对小鼠第一窝产仔数只有1±0.4，第二窝，第三窝为0。而野生型小鼠平均每对小鼠第一窝产仔数为9.3±0.2，第二窝9.6±0.3，第三窝8.5±0.2，如图1所示。这些结果表明，mtdna突变会显著降低小鼠的生育能力，使小鼠的生育能力基本丧失。实施例2nmn提高polg突变的小鼠生育能力接下来，发明人以此polg突变小鼠为模型，发明人进行了能提高小鼠生育能力的药物筛选。最终，发明人将6周的polg突变雌性小鼠在900mg/kg/天的饮用水中加入nmn，不加nmn的水处作为对照。并在加入nmn或者对照水饲养小鼠2周后，即在小鼠8周时与野生雄性小鼠杂交后，检测polg突变雌性小鼠的生育能力。结果如图2所示，经nmn处理的polg突变雌性(n＝6)的第一窝产仔数大于用水处理的polg突变雌性小鼠产仔数(n＝6)。结果表明，nmn对polg突变雌性小鼠的生育能力有明显的改善作用。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页12当前第1页12