可降解结直肠内旁路器及其制备方法与流程

本发明属于医用移植器具
技术领域：
，特别涉及一种可降解结直肠内旁路器及其制备方法。
背景技术：
：消化道重建是结直肠癌手术中重要的步骤之一，重建的吻合口由于血供不足等诸多原因，术后往往会发生吻合口漏，肠道中的粪便通过漏口流入腹腔，发生急性腹膜炎等并发症，从而增加住院天数以及住院费用，甚至造成患者死亡。回肠造口是保护结直肠癌术后吻合口的经典术式，包括单腔造口转流和双腔造口转流，对粪便进行临时性改道，促进吻合口愈合，3-6个月后再行造口关闭术。然而，造口本身会带来皮炎、狭窄、缺血坏死等问题且需要二次手术回纳，增加了患者的痛苦及医疗费用，不易为患者所接受。其他方法诸如盲肠置管造口术、网膜成形术、纤维蛋白胶水加固吻合口等均未取得理想的效果。结直肠内旁路技术是保护吻合口的另外一种思路。1984年ravob等首次提出了管腔内旁路技术，在吻合口上方肠管将一软管与肠道粘膜层缝合。因为当时旁路取材质地较硬引起肠管坏死、出血而未有发展。1994年yoon等报道将避孕套代替硅胶管置入肠道，该方法不仅操作繁琐而且粪便仍然可漏入避孕套外污染吻合口。1997年chentc首次报道用生物可降解环固定避孕套置入肠腔进行动物实验，但是其后临床上未见类似报道。专利201080016119.8(公开号cn102387759b)公开的一种用于吻合口的临时保护的外科手术装置，该装置是通过肛门送至吻合口，操作不便且成本较高，另外不会自动降解，需要二次手术将其取出。专利201420464497.8公开号cn204169953u)、201620069991.3(公开号cn205459228u)、201620677481.4(公开号cn205814442u)等也公开了几种肠道支架或保护装置，用于支撑保护吻合口，但是这些装置均存在无法自动降解，待吻合口愈合后也需要二次手术取出。基于上述内容可知，在临床应用方面，基于可降解的具有防漏保护功能的结直肠内旁路的专用器件目前研究少之又少。而这种尴尬现状亟需通过构建一种新型可降解专用保护器来得以解决。聚羟基脂肪酸酯(polyhydroxyalkanoates，简称pha)是由细菌发酵而成的热塑性聚酯，结构式如下。pha涵盖了一系列由不同单体种类构建而成的高分子材料。这些材料均具备分子量及结晶度可调控的特点，因此，具有非常强大的性能可调性，可实现从坚硬到柔软到弹性的一系列变化。pha具有良好的生物降解性和生物相容性，并且力学性能与某些传统石油基塑料(如聚乙烯，聚丙烯)相媲美。同时，由于pha可与其它某些材料共混制成性能优异的复合材料，并可通过传统的高分子加工成型方法(如挤出成型、压制成型、注射成型等)在传统设备上进行加工与成型。以上优势为pha广泛应用于生物医学、工业和农业等各领域奠定了理论和应用基础。pha材料在医学领域的经典应用源于它优良的生物相容性、生物可降解性以及特定弹性。例如，作为pha家族中发现最早、被研究最多的材料，聚3-羟基丁酸酯(p3hb)在人体内可完全降解为3-羟基丁酸，并在血液中最终代谢为co2和h2o，不会对人体造成任何伤害。因此，用p3hb制成的手术缝合线，以及作为药物包覆材料进行靶向给药，已经成功进入临床应用。pha也用于构建多种组织支架和组织器官，其移植入人体后不会产生免疫现象。例如，利用聚pha和聚氨酯(pu)共混物制备的血管支架，不仅可很好地粘附人体细胞，防止凝血，体现良好的生物相容性；同时，该材料具有的合适降解速率，能与人体自身组织的重建修复速度完美匹配；此外，这种材料具有恰当的机械强度和缝合强度，因此，是一种综合性能优异的血管支架。从上可知：pha这种性能优越的材料，不仅理论上具有构建组织工程的可能，以满足临床应用要求，而且在实际操作中，也能非常方便地实现加工与成型，具有理论和实践的双重可能性。尽管pha材料构建组织支架和组织器官方面性能优越，但是其在结直肠内旁路技术中的应用还未有报道，现有的pha材料并不能直接用于制作结直肠内旁路支架。由于结直肠特殊的环境影响，结直肠内旁路支架不仅需要具有一定弹性和强度以适应肠道的蠕动和排便时的压力冲击，而且还需要适应肠内粪便中含有的大量细菌，应具有一定时间内在肠道内可完全降解的性能。为了实现pha材料在结直肠内旁路技术中的应用，不仅材料本身的组成需要进行研究改进，而且支架的形状也需要进行优化设计。技术实现要素：针对现有技术中用于支撑保护肠道吻合口的装置无法在体内降解，需要二次手术取出的技术问题，本发明的目的在于提供了一种可在手术中直接放入结肠吻合口中进行支撑保护，而且可自动降解，无需二次手术取出的可降解结直肠内旁路器。本发明的可降解结直肠内旁路器的特征在于，其中段呈狭窄管状，两端逐渐增粗呈喇叭状开口；其材质为高分子基体和辅助组分的共混材料；所述高分子基体为聚-3-羟基丁酸-co-4-羟基丁酸酯(p34hb)，其中4-羟基丁酸酯(4hb)的摩尔百分含量为2-10％；所述辅助组分为热塑性聚氨酯(tpu)和聚己内酯(pcl)中的一种或两种；所述辅助组分总重量与高分子基体重量之比为5～10％。本发明所述的可降解结直肠内旁路器为p34hb基共混材料，选用特定结构组成的聚-3-羟基丁酸-co-4-羟基丁酸酯(p34hb)作为所述可降解结直肠内旁路器的基体材料，在肠道内可完全降解为3-羟基丁酸和4-羟基丁酸酯，并最终代谢为co2和h2o，不会对人体造成任何伤害，无需二次手术取出。聚3-羟基丁酸酯(p3hb)的结构对称性很高，所以结晶性能太好，结晶度过高，导致材料太硬，不适用于本发明方案，所以要插入其他一些组分，以便于打乱p3hb的对称性，使之硬度降低，结晶性能较好。一方面，本发明采用共聚物p34hb，p34hb中引入的直链柔性单体4-羟基丁酸(4hb)，使得聚合物的韧性、延展性都有了大幅度的提高。但是4hb的引入量非常关键，共聚物p34hb中，随着4hb含量的增加，共聚物由结晶性的硬塑料向富有弹性的橡胶态过渡，4hb引入量过低时，聚合物太硬且降解速度慢，不易与肠壁贴合且容易损伤肠腔，患者不适度增加；相反，4hb引入量过高时，材料太软而无法发挥支撑作用，且降解过快，起不到保护吻合口的作用。另一方面，本发明在p34hb基体高分子基础上，加入少量的辅助组分，可以进一步适度打破p34hb在成型过程中的高度有序排列，降低p34hb的结晶度，协同调节共混材料的生物相容性及力学性能。其中pcl的加入，对于分子结构非常规整、材料宏观硬度较大而柔性稍显不足的phb高分子具有较好的韧性改善作用；而tpu的引入有助于调节保护器的弹性变形能力。发明人综合考虑并通过实验验证后发现4hb的摩尔百分含量为2-10％的共聚物p34hb，结合辅助组分pcl和tpu的调节作用，最终得到的材料具有较佳的技术效果，柔软度和降解性较为适中，可适用于支撑保护结肠吻合口。优选的，聚-3-羟基丁酸-co-4-羟基丁酸酯中，4-羟基丁酸酯的摩尔百分含量为3～5％，更优选4％。本发明的可降解结直肠内旁路器中部呈管状，两端为逐渐增粗的喇叭状开口。吻合时可直接将所述可降解结直肠内旁路器放置在肠腔中，结肠两断端在支架纵轴中心接触，生长愈合，实现结肠吻合。吻合口愈合后，所述可降解结直肠内旁路器可逐渐降解成二氧化碳和水，确保肠腔和腹腔内无异物残留。吻合口生长过程中，所述可降解结直肠内旁路器的管壁能将吻合口与结肠内容物隔离，肠道细菌难以到达吻合口，有利于吻合口生长愈合支架对吻合口有支撑作用，能防止吻合口狭窄。优选的，所述辅助组分为热塑性聚氨酯和聚己内酯，所述辅助组分总重量与高分子基体重量之比为7～8％。优选的，所述辅助组分为热塑性聚氨酯和聚己内酯，热塑性聚氨酯和聚己内酯的摩尔比为0.25～2.5，优选0.5～1.5，更优选0.7～1。优选的，两端喇叭状开口向一边倾斜呈偏轴心喇叭状开口。该设计更符合肠道弯曲的生理结构，从而更加符合临床的需求。优选的，其内壁表面光滑，外壁表面粗糙。其内壁表面光滑便于肠腔内容物流过；外壁表面粗糙是为了更好的与肠壁组织贴附，进一步防止其脱落。优选的，中段狭窄部位长度为0.8～1.2cm，直径为15～25mm；两端喇叭状开口长度分别为2～3cm，两端开口直径为35～45mm；可降解结直肠内旁路器的管壁厚度为0.5-1.2mm。具体尺寸还可根据临床实际需要进行调整。本发明的目的还在于提供一种制备所述的可降解结直肠内旁路器的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(a)共混：称取配方量的高分子基体和辅助组分，置于高速搅拌机中，在不高于35℃的情况下进行冷混；(b)干燥：将步骤(a)混合后的物料放在电热鼓风干燥烘箱中烘干；(c)塑化、挤出及造粒：将步骤(b)干燥好的物料用双螺杆挤出机进行塑化，完成共混改性，然后挤出、冷却之后切成粒料；(d)注塑成型：将步骤(c)造好的粒料在模具中注塑成型，冷却后得到产品。较佳的，步骤(a)中，所述的高速搅拌机的转速为500-1500转/分钟，冷混时间为5-10分钟。较佳的，步骤(b)中，所述的电热鼓风干燥烘箱的温度为50-80℃，干燥时间为6-12h。较佳的，步骤(c)中，所述的共混物塑化在微型螺杆挤出机中的塑化温度为135-160℃。较佳的，步骤(d)中，注塑温度150-155℃、注塑压力65-75mpa、保温压力60-70mpa、保温时间70-900s；冷却时间120-150s。本发明所述的可降解结直肠内旁路器可直接放入结肠吻合口中构建通道，支撑保护吻合口，实际使用时，两端的喇叭状开口可分别套入两个肠管断端，两个肠管断端在可降解结直肠内旁路器的中间部位接触，生长愈合，实现结肠吻合。其独特优势在于：首先，本发明的可降解结直肠内旁路器中部呈狭窄管状，两端为逐渐增粗的喇叭状开口，整体呈凹槽结构。其中两端的喇叭状开口逐渐增粗，可与肠管紧密贴附，避免肠管断端滑脱，可非常方便地实现固定，同时也可避免出现肠漏现象；而中部呈狭窄管状，可非常完美地被肠管纳入，避免了缝合口遭受排便时的压力冲击而被撑开，同时通过构建这样一个通道，使得粪便流经保护器，却不与缝合口直接接触，规避了伤口遭受感染的可能。其次，本发明的可降解结直肠内旁路器材料为成本低且较为柔软的p34hb基共混材料，不仅具有较佳的生物相容性及力学性能，可减轻患者的不适感，提高患者术后生活质量；而且可在术后一个月内自然降解，并最终代谢为co2和h2o，不会对人体造成任何伤害，无需二次手术取出，避免了患者二次手术的痛苦，减轻了医疗负担。总之，本发明的有益效果包括但不限于：可在手术中直接放入结肠吻合口中，无需通过肛门；可自动降解，无需取出；成本较低，有利于缓解患者经济压力；设计呈喇叭口状有利于保护吻合口，不易脱落。附图说明图1为本发明可降解结直肠内旁路器的立体示意图；图2为本发明可降解结直肠内旁路器的主视图；图3为本发明可降解结直肠内旁路器的侧视图。具体实施方式以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。实施例1～8图1和图2示出本发明一些较佳实施例的可降解结直肠内旁路器的形状结构。其中段为狭窄的支撑管11，两端为逐渐增粗的喇叭状开口12。较佳的，两端喇叭状开口12向一边倾斜呈偏轴心喇叭状开口(如图3所示)。该设计更符合肠道弯曲的生理结构，从而更加符合临床的需求。实施例1～8的可降解结直肠内旁路器的形状结构如上所述，具体制备如下。实施例1取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；取0.5g热塑性聚氨酯tpu(分子量为～4×105g/mol)；使得tpu与p34hb的重量比5％，将两者在1200rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。实施例2取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；取1gpcl(分子量为～1.2×105g/mol，供应商为日本大赛璐化学工业株式会社)，使得pcl与p34hb的重量比为10％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。实施例3取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.225gpcl和0.525gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为0.7，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。实施例4取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.41gpcl和0.34gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为0.25，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度155℃，注塑压力70mpa，保温压力68mpa，保温80s，冷却140s。实施例5取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.08gpcl和0.67gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为2.5，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度155℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却150s。实施例6取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为4％，分子量为7×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.17gpcl和0.58gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为1:1，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度155℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却150s。实施例7取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为2％，分子量为1×106g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.225gpcl和0.525gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为0.7，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。实施例8取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为10％，分子量为6×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.225gpcl和0.525gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为0.7，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。实施例9取10gp34hb(4-羟基丁酸酯摩尔百分含量为16％，分子量为5×105g/mol，供应商为山东意可曼科技有限公司)；分别取0.225gpcl和0.525gtpu，使得tpu与pcl的摩尔比为0.7，并使得tpu与pcl两者的总重量与p34hb的重量比为7.5％，将两者在1000rpm的搅拌器中混合5分钟，然后置于60℃烘箱中干燥8小时。将干燥好的混合物在微型挤出机上塑化，塑化温度为160℃，塑化完成后制成料条，冷却后剪成颗粒状。将粒料在以下条件下注塑为一定形状的最终产品：注塑温度152℃，注塑压力和保温压力70mpa，保温80s，冷却140s。效果实施例建立sd大鼠结肠端吻合模型，并随机分为支架组和对照组，每组各120例。支架组置入本发明实施例1～9的可降解结直肠内旁路器：根据结肠的直径选择适当口径的支架，先在两侧肠段距离断端约5-10mm处穿过肠系膜各放置一捆扎线。在结肠两断端系膜缘用1号丝线全层缝合，以保证肠管断端正确对合；将支架放入一侧肠管内，并使肠管断端位于支架中部，将事先放置的捆扎线打结，把肠管固定在支架上，然后将支架套入结肠另一断端，使两侧肠管紧密接触，并将事先放置的另一捆扎线打结，固定肠管在支架上吻合口浆肌层缝合，保证吻合口对合良好，防止粘膜过度内翻或外翻；此时内支架结肠吻合已完成。腹膜层和肌层采用7号丝线间断缝合关闭，皮肤及皮下组织使用1号丝线间断缝合。对照组行常规手工缝合结肠吻合：切除3-6cm肠段后，采用一层间断缝合法吻合，即使用1号丝线行浆肌层间断缝合完成结肠端端吻合；关腹方式与支架组完全相同。两组动物术后6小时麻醉作用消失后给予正常饮水，术后禁食24小时，第2天流质饮食，第5天开始全量饲料；连续观察14天，观察吻合口愈合情况，肠管有无缺血坏死，有无吻合口漏，吻合口狭窄等并发症的发生。表1术后吻合口漏情况由表1可知，相比于未使用支架进行支撑保护的对照组，使用本发明实施例1-9的可降解结直肠内旁路器进行支撑保护后，术后吻合口漏情况大大降低，尤其是使用实施例3-6的可降解结直肠内旁路器时，效果尤其显著。而本发明的可降解结直肠内旁路器的支撑保护效果与其本身的生物相容性、力学性能以及可降解性能有关，而这些性能与4-羟基丁酸酯、tpu和pcl的含量息息相关。显然，实施例3-6作为更优的方案，4-羟基丁酸酯、tpu和pcl的含量配比处于较佳的数值范围内。2、评估腹腔粘连程度：使用腹腔粘连评分表估情况，对照组和实施例1-9进行腹腔粘连程度评分，参照bothinc等采用的标准(表1)评分)，基数为1，参照上述标准一次累加得到粘连评分。表2腹腔粘连评分标+0无粘连+1大网膜与手术部位的一条粘连带+1大网膜与腹壁切口的一条粘连带+1大网膜与其它部位的一条粘连带+1附件或附睾脂肪到手术部位的一条粘连带+1附件或附睾脂肪到腹壁切口的一条粘连带+1附件或附睾脂肪到其它部位的一条粘连带+1腹腔内有其它粘连带(如肝脏到切口)+1手术部位与腹壁粘连+1手术部位与腹部切口粘连+1手术部位与其它肠管粘连+1手术部位与肝脏或脾脏粘连+1手术部位与其它脏器有粘连表3腹腔粘连程度腹腔粘连程度(n＝20)平均评分对照组10/12/9/9/6/11/11/4/12/9/10/9/6/12/9/8/5/11/10/68.95实施例14/5/6/5/4/7/9/10/6/5/7/6/6/5/6/4/10/9/9/116.7实施例24/5/6/6/6/6/5/4/6/7/10/10/9/8/10/11/4/5/6/46.6实施例310/10/9/11/9/4/4/4/5/5/5/6/6/6/4/5/4/5/6/55.65实施例411/11/10/12/9/4/4/5/5/6/4/5/6/4/6/5/4/4/5/56.25实施例512/11/10/11/11/9/4/4/4/5/5/5/6/4/5/4/5/6/5/46.5实施例68/5/6/7/6/10/5/4/6/7/11/6/9/8/10/8/4/5/6/46.75实施例79/10/8/4/7/7/9/6/8/4/7/4/8/5/8/4/7/10/6/66.85实施例85/7/6/10/6/8/5/4/10/7/10/6/7/8/11/8/7/5/4/46.9实施例99/6/8/5/10/7/11/5/8/6/7/11/6/5/8/11/7/10/5/77.6由表3可知，相比于未使用支架进行支撑保护的对照组，使用本发明实施例1-9的可降解结直肠内旁路器进行支撑保护后，腹腔粘连程度也得到有效降低。当前第1页12