专利名称:抗精神病的苯并异噻唑s-氧化物化合物的制备方法
本发明是有关具有药物和生物学性能的杂环碳化合物及其制备和应用。特别是，本发明涉及抗精神病的苯并异噻唑哌嗪化合物的S-氧化物衍生物。
在1983年10月25日颁发的美国专利U.S.4，411，901和1984年6月5日颁发的该分案专利U.S.4，452，799中，Temple等人公开了一系列具有选择性抗精神病作用的苯并异噻唑和苯并异噁唑哌嗪衍生物。其中一个最好的化合物定名为BMY13859，其结构如图(1)所示。
近期经临床评价，化合物BMY13859看来是一种有希望的抗精神病的药物。
代表本发明的化合物是BMY13859的亚砜衍生物，定名为BMY20366。更有趣的是，BMY13859与本发明化合物之间看来存在着代谢互变关系。Kwan和Heimlich在“Internat J.of Pharmaceutics，6，(1980)237-241”中报道了苏林达克(Sulindac)(2)的生物转变，故硫化物和亚砜的代谢互变是已知的。
苏林达克(Sulindac)的药理活性看来仅仅存在于硫化物的代谢产物中，这将苏林达克(Sulindac)和本发明的亚砜化合物区分开。本发明的化合物BMY20366看来是一种有选择性的抗精神病药物，它在体外具有和BMY13859不同的结合形式。BMY20366，即BMY13859的亚砜衍生物所表现出的药理活性在苏林达克(Sulindac)领域中并不是显而易见的。
本发明涉及的化合物8-〔4-〔4-(1-氧代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-7，9-二酮定名为BMY20366，其结构如式Ⅰ所示。
本发明还应理解为包括了可作药用的式Ⅰ化合物的所有与酸形成的盐。所谓可作药用的与酸形成的盐是指这样一些盐盐中的阴离子对盐的毒性或药理活性的形成并没有明显的作用，因此，它们是结构式Ⅰ化合物的碱的药理等价物。它们通常最适宜于医用，有时，它们有些物理性质使其更适于制药配方，比如，溶解性、没有吸湿性、形成片剂时的压缩性以及与其它一些成分的混合性-该物质与这些成分一起可用于各种药物用途。这些盐通常是由式Ⅰ化合物的碱形式和选择的酸混合制备的。最好是通过使采用过量的常用惰性溶剂如乙醚、水、苯、乙醇、乙酸乙酯和乙腈的各溶液相接触而制备的。这种盐形式也可通过其它详述于为本领域的许多熟练人员所能得到的文献中的任一标准方法制成。可用的有机酸是羧酸，如顺丁烯二酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富马酸、羟乙基磺酸、琥珀酸、2，2′-二羟基-1，1′-二萘甲烷-3，3′-二羧酸、环己烷氨基磺酸、新戊酸等，可用的无机酸是氢卤酸(如HCl、HBr、HI)、硫酸、磷酸等。
本发明的式Ⅰ化合物可方便地通过BMY13859的氧化来制备。虽然各种氧化制备方法均可使用，一般认为，在低温下用硫酸和硝酸的混酸最易达到氧化。这一合成过程见下图
本发明的化合物是一种影响精神的药物，它看来具有选择性抗精神病的活性，并有减少潜在副作用的倾向。这种神经药理性质轮廓是建立在以下体内实验的基础上的。见表1。
表1用于评价式Ⅰ化合物的体内试验1.有限制的回避反应(CAR)一对药物的镇静作用的量度，这是由该药物使训练的大鼠空腹时对电震的回避反应减弱的作用确定的。
参看Albert，Pharmecologist，4，152(1962);
Wu，等，J.Med.Chem.，12，876-881(1969)。
2.对阿扑吗啡诱导的(APO)刻板反应的抑制作用-通过测量药物对多巴胺协同剂、阿扑吗啡所引起的行为综和症的减弱作用，对于大鼠确定药物对多巴胺能活性的阻断作用。
参看Janssen，等，Arzneimittel.Forsch.，17，841(1966)。
3.僵住症-药物在大鼠身上诱导的僵住症是潜在地在人体内引起的锥体束外症状的预兆。
参看Costall等，Psychopharmacologia，34，233-241(1974);
Berkson，J.Amer.Statist.Assoc.48，565-599(1953)。
4.僵住症回转-对药物使大鼠的由精神抑制药引起的僵住症回转的能力的度量。
根据对这些实验所表现的神经药理现象，本发明的式Ⅰ化合物具有所期望的抗精神病的潜力，这是由于它在CAR和APO刻板试验二者中有高效活性。此外，本发明化合物没有诱发僵住症(口服ED＞30毫克/公斤)的作用。式Ⅰ化合物在这组体内试验中所得的结果与BMY13859所得的结果相似。
根据体外受体结合试验可预示这两种药物的神经药理现象的不同。一些比较试验的结果列在表2中。
表2体外受体结合IC50(nM)受体结合部位 预兆相关 BMY13859 化合物Ⅰ多巴胺能 抗精神病作用， 10 ＞1000(D2) EPS可能性五-羟色胺能 无EPS(？) 1 300(S2)2-肾上腺素能 体位性低血压， 50 330心悸(α1)毒草碱 口干，便秘 ＞＞1000 ＞＞1000从表2的结合数据可见，化合物Ⅰ看来在减少副作用的可能性方面比药物BMY13859有所改进。
有趣的是，已发现当BMY13859给予大鼠或人时，都产生一种可与化合Ⅰ一起洗脱出来(高压液相色谱法)的化合物。近期，还没有足够的资料可用以证明化合物Ⅰ是BMY13859的代谢产物。然而，已证明大鼠被给予化合物Ⅰ后确有BMY13859形成。因此，当哺乳动物给予BMY13859或化合物Ⅰ后，似乎在两者之间建立了某种化学互变关系。这种互变前已报道，如对于苏林达克(Sulindac)，见前。
然而，BMY13859和化合物Ⅰ在体内也表现出不同的药理性质，这是由于在有意义的化学互变关系建立前，这两种物质分布、代谢和组织吸收的药物动力学效果不同所致。这种互变看来不是一个平衡过程。用药后30分钟，无论所服的药是BMY13859还是BMY20366，它仍是大鼠血浆中占优势的药，其浓度比另一种(互变所产生)的药物高几倍。鉴于此，与BMY13859相比，化合物Ⅰ代表一种改善了神经药理性质的抗精神病药物。
一种选出的化合物，即二氧化物Ⅱ，是另一种推定的代谢产物，已经合成并试验了该化合物，但发现它没有抗精神病的作用。
总之，化合物Ⅰ有影响精神的性质，它特别适于用做抗精神病(精神抑制)的药物。因此，本发明的另一方面涉及到改善需要这种治疗的哺乳动物的精神状态的方法，这种方法包括用有效剂量的化合物Ⅰ或其可作药用的与酸形成的盐对这样的哺乳动物进行全身给药。
估计对化合物Ⅰ的给药方式和剂量范围可作和对文献化合物氯丙嗪同样的规定。参看AMA药物评价(AMA Drug Evaluation)，第4版，(1980)，第175-176页。尽管剂量和剂量范围在每种情况下必须根据合理的专业判断，并考虑到受药者的年龄、体重、条件、给药途经和疾病的性质和程度而进行仔细的调整，但一般来说，非肠道给药时日剂量为约0.05到约10毫克/公斤，最好是0.1到2毫克/公斤;口服时为约1到约50毫克/公斤，最好是2到30毫克/公斤。在某些情况下，小剂量可获得足够的治疗效果，而在其他情况下，则需要大剂量用药。这里所用的术语“全身给药”(systemic administration)是指口服、直肠给药和非肠道给药，即肌内、静脉内和皮下等途径。一般来说，首选的口服给药是较好的途径但需药量大，非肠道给药剂量小即产生同样效果。根据较好的临床作法，给药最好是使本化合物维持在既产生有效的抗精神病作用，又不引起任何有害的和不利的副作用的浓度上。
治疗上，化合物Ⅰ一般可以药物组合物形式给药，它含有有效抗精神病量的式Ⅰ化合物，它或是纯的药物形式，或是可作药用的其与酸形成的盐，以及一种药物上可接受的载体。进行这种治疗的药物组合物可有含较大量或较小量本发明化合物的一些种类，例如含从95%到0.5%的本发明化合物和一种药物载体。载体包括一种或多种固体、半固体或液体稀释剂、填充物和配方佐药，这些载体都是无毒、惰性和药物上可接受的。这些药物组合物最好做或剂量单位的形式，即物理上分开的各个单位，其中含有相当于经计算能产生预期治疗效果的剂量的分数或倍数的预先确定了的药量。剂量单位可含有从1至4或更多个单位剂量，也可以含有单位剂量的1/2至1/4或更少。一个单位剂量最好含有足以在一次服用一个或多个剂量单位后能产生预期治疗效果的药量，这些剂量单位是由剂量范围决定的;通常，一个单位剂量为日剂量的全量、半量、三分之一量或四分之一量，相应的日服用次数则为一次、二次、三次或四次。其它治疗剂也可以存在。每单位剂量含约1～500毫克有效成分的药物组合物最好用普通方法制成片剂、锭剂、胶囊、粉剂、水性或油性悬浮液、糖浆、酏剂和水溶液。口服组合物最好制成片剂或胶囊，也可以含有普通的赋形剂，如粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)、填充剂(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙烯二醇或硅石)、崩解剂(例如淀粉)和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠)。化合物Ⅰ和常用的药物媒介物所形成的溶液或悬浮液用做非肠道组合物，如水溶液用于静脉注射，油性悬浮液用于肌肉注射。这些组合物具有所需的透明度、稳定性和肠道外给药的适应性。它们是通过溶解按重量计算为0.1%到10%的式Ⅰ化合物于水或媒介物中而获得的。媒介物是由多元脂肪醇组成，如甘油、丙二醇和聚乙二醇或它们的混合物。聚乙二醇是由非挥发性、通常是液态、可溶于水和无机溶液、分子量为200～1500的各种聚乙二醇的混合物组成。
以下例子仅仅为了说明本发明，而不能认为是对发明范围的限制。在没有特别说明时，所有温度的单位都是摄氏度。用化学位移(δ)代表的核磁共振(NMR)数据用百万分之几(ppm)表示。以四甲基硅(TMS)作为参考标准。质子核磁共振(PMR)数据中报告的各种不同位移的相对面积相当于分子中某个特殊官能团的氢原子的数目。位移的多样性表示为宽单峰(b)、单峰(s)、多重峰(m)、双峰(d)、两组双重峰(dd)、三重峰(t)或四重峰(q)。所用的缩写有DHSO-d6(全氘二甲亚砜)、CDCl3(氘氯仿)和其它常用的缩写。红外(IR)光谱数据仅包括有鉴定价值的官能基团的吸收波数(厘米)，用溴化钾(KBr)作稀释剂进行红外测定。
实施例18-〔4-〔4-(1-氧代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮杂螺旋〔4.5〕癸烷-7，9-二酮(BMY20366)BMY13959(为盐酸盐)可根据上面引用的Temple等的专利中给出的合成法制备。此法作为参考资料也全部收编于此。
将BMY13859(盐酸盐，12克，0.025摩尔)在室温下在36毫升的硫酸内搅拌。搅拌2至3小时后，盐酸盐完全溶解，将所得溶液冷却(冰盐浴)至-2℃，滴入稀硝酸混合物(12毫升硝酸和12毫升水)。调节滴加速度使反应温度维持在5℃以下。加完后，再搅拌反应混合物半小时。通过把反应混合物倒在冰上，然后用固体碳酸钠使此酸性混合物成碱性来处理反应。提取碱性混合物(二氯甲烷)并干燥提取物(硫酸镁)，过滤，真空浓缩得11克残余物。将残余物溶于热乙醇(60毫升)内，过滤，自然冷却。数日后，过滤分离出逐渐析出的固体，干燥之，得6.5克(收率57%)米色固体，熔点149～151℃。
分析按C24H32N4O3S的计算值C，63.13;H，7.06;N，12.29。实测值C，62.77;H，7.13;N，12.36。
核磁共振谱(DMSO-d6)1.49(12，m);2.37(2，m);2.56(4，m);2.65(4，s);3.70(2，t〔7.0Hz〕;3.99(4，m);7.75(2，m);8.15(2，m)。
红外光谱(KBr)670，1070，1130，1265，1360，1445，1525，1670，1720，2950。
权利要求
1.制备式Ⅰ化合物
或其可作药用的与酸形成的盐的方法，该方法包括使下式化合物
与一种无机混合物在约5℃以下反应，若需要，使最终产物碱与选择的一种有机或无机酸反应，形成可作药用的与酸形成的盐。
2.根据权利要求
1的方法，其中无机酸混合物由硝酸和硫酸组成。
3.根据权利要求
1的方法，其中制备的化合物是8-〔4-〔4-(1-氧代-1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮杂螺旋〔4·5〕癸烷-7，9-二酮及其可作药用的与酸形成的盐。
专利摘要
式(I)的盐可阻止在肠肝循环中肠对胆固醇和胆汁盐的再吸收。含有季氮原子的这些盐可以由相应的胺作原料来制备。式(I)中各符号如说明书中所定义。
文档编号C07D417/14GK86102742SQ86102742
公开日1987年2月4日 申请日期1986年4月23日
发明者约瑟夫·P·伊维克, 沃特·G·洛比特 申请人:布里斯托尔-米尔斯公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan