专利名称：控制释放药物制剂及其生产方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的能控制释放的药物制剂及其生产方法。
至今，在已知的药物制剂中，含药核芯是涂复有一层疏水性聚合物的致密膜。
这种制剂具有优异的抗水性，耐光性，防潮性，耐磨损性，贮存稳定性等等。
然而，使用疏水性物质致密膜的制剂有着其内部药物的释放速率低并且药物不能完全释放的缺点。
换句话说，药物的释放归因于制剂的内外之间的浓度差或渗透压的差异，这种差异是由被通过膜穿透进制剂内部的消化液溶解药物至饱和浓度而造成。然而，因为疏水性物质的致密膜几乎没有开放的空隙，液体透入膜是缓慢的，并且即使可产生足以使药物释放到外而渗透压差，但溶解速率是不够的，因为给予释放的开放空隙的总面积是小的。
作为解决这个问题的方法，在已知的方法中，将水溶性物质的颗粒嵌进在疏水性聚合物的膜内，通过溶解和消除所述的水溶性物质而使该膜在消化器官中成为多孔性的。
然而，这个方法仍存有不足，它要求有特殊的设计来将水溶性物质嵌进膜中，还必需使用各种诸如分散剂、柔韧剂、抗凝集剂等的添加剂，使得方法复杂化。而且，即使膜在消化器官中可成为多孔的，它的孔隙率将受到水溶性物质的颗粒尺寸或所述物在膜中扩散程度的影响，孔隙率不能根据需要而精确地控制。
本发明人进行了深入的研究，为了在保持具有疏水性高分子物质致密膜的制剂的诸如物理强度、好的贮存稳定性等优点的同时能控制释放。结果，本发明人成功地在核芯的表面上形成疏水性聚合物的多孔膜，还发现可通过控制膜的孔隙率而得到具有所要求的溶解速率的控制释放的药物制剂。即，根据本发明，提供了一种控制释放药物制剂，它包括含有药物活性成分的核芯，以及疏水性聚合物的多孔膜，所述的核包复有所述的多孔膜。此外，还提供了生产所述的制剂的方法。
在本发明中，要被涂上多孔膜的核芯不是特别限定于特殊的形式，但诸如片状、丸状、细粒状、颗粒状等形式可适于使用。然而，可取的是用成粒为细粒状、颗粒状等的，较好的是成粒为平均颗粒尺寸约300μm至约2200μm，特别是约500μm至约850μm的细粒状的。本发明的核芯不要求是疏水性的，水溶性核芯和非水溶性核芯均可适用。
核芯可包含各种赋形剂，有稀释剂、粘合剂、润滑剂、抗凝集剂、缓冲剂，这些通常是用在本技术领域中的。例如，作为稀释剂，可包括诸如蔗糖、乳糖、甘露糖醇、葡萄糖等的糖类，淀粉、结晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、乳酸钙等;作为粘合剂，可包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯胶、明胶、琼脂、淀粉等。作为润滑剂和抗凝集剂，可包括滑石粉，硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、硬脂酸、蜡、硬化油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。此外，作为缓冲剂，可包括诸如富马酸、琥珀酸、柠檬酸、马来酸等的有机酸以及它们的盐。
对构成多孔膜的疏水性聚合物无特别限定，只要它具有成膜性，在水中是不溶的，但在与水可溶混的有机溶剂中是可溶的。疏水性聚合物的例子可包括纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯基酯，具有一个烷基季铵基团的丙烯酸类聚合物，等等。特别地，可包括比如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸维素酯、丙酸纤维素酯;聚乙烯乙酸酯、聚乙烯丁酸酯;EudragitRS(RohmPharma的商品名，化学名称为丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯-三甲基氯化铵甲基丙烯酸乙酯的共聚物)，等等。其中，较好的疏水性聚合物可包括比如乙基纤维素、丁基纤维素、醋酸纤维素丙酸纤维素或EudragitRS等。其中更好的是乙基纤维素和醋酸纤维素，最好的是乙基纤维素。乙基纤维素较好地可以是具有比如乙氧基含量约40%至55%，特别是约43%至51%，粘度测量是在25℃，甲苯-乙醇(4∶1)混合液中，乙基纤维素浓度为5%的条件进行。为约4至350厘泊(CP)的水不溶性乙基纤维素。
本发明的多孔膜可以是，除了只包括疏水性聚合物的多孔膜外，还包括疏水性聚合物和亲水性聚合物的多孔膜。在本案中，作为亲水性聚合物，可用水溶性聚合物、肠溶聚合物、胃溶聚合物，以及能胃溶也能肠溶的聚合物。
水溶性聚合物的例子可包括诸如(Pullulan)支链淀粉，糊精，碱金属藻酸盐等的随机地含有硫酸基团，多糖类;具有羟-烷基或羧烷基的多糖类，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等等;甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚乙二醇等。其中较好的水溶性聚合物可以包括羟丙基纤维素或聚乙二醇。
作为肠溶聚合物，可用具有成膜性和可在pH5或更高些的水中溶解的聚合物，包括例如，(1)羧烷基纤维基，(2)具有二无酸的单酯键的纤维素衍生物，(3)具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物，(4)马来酸-乙烯共聚物或者(5)丙烯酸类聚合物，等等。(1)的特别例子可包括羧甲基纤维素;(2)的特别例子可包括邻苯二甲酸醋酸纤维素，琥珀酸醋酸纤维素酯，邻苯二甲酸甲基纤维素酯，邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯，邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯，琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯及类似物;(3)的特别例子可包括乙烯基聚合物的二元酸单酯，比如邻苯二甲酸聚乙烯醇酯，邻苯二甲酸聚乙烯丁酯，乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯及类似物;(4)的特别例子可包括醋酸乙烯酯-马来酸酐-共聚物，丁基乙烯醚-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物;还有(5)的特别例子包括丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，苯乙烯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物，EudragitL和S(Rhom-Pharma)的商品名，即甲基丙烯酸-甲基丙烯基甲酯共聚物)，等等。其中较好的肠溶性聚合物为羧甲基纤维，琥珀酸羟丙基甲基醋酸纤维素酯或EudragitL。
另外，作为胃溶性聚合物，可用在pH6或更低值的水中可溶解的及具有成膜性的高分子物质，包括比如，(a)具有单或二取代氨基的纤维素衍生物，(b)具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物，(c)具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物，等等。(a)的特别例子包括，苄基氨基甲基纤维素，二乙基氨基甲基纤维素，哌啶基乙基羟乙基纤维素，醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯等;(b)的特别例子包括乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯共聚物，乙烯苄基胺-醋酸乙烯共聚物，聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯，乙烯哌啶基-乙酰缩醛乙烯酯共聚物，聚二乙基氨基甲基苯乙烯等;(c)的特别例子可包括EudragitE(Rohm-Pharma的商品名，即甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物)，聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯等。其中，较好的胃溶性聚合物为聚乙缩醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或EudragitE。
作为既可肠溶又可胃溶的聚合物，可用具有成膜性和在pH4.5或更低些的水以及pH6或更高些的水中能溶解的聚合物，包括乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物，具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖或聚乙烯氨基酸类衍生物。乙烯基吡啶-丙烯酸类共聚物特别的例子可包括2-甲基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸甲基/甲基丙烯酸共聚物，2-甲基-5-乙烯基吡啶/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物，2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/苯乙烯共聚物，2-乙烯基-5-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，2-乙烯基吡啶/甲基丙烯酸/丙烯腈共聚物，等等。具有单或二取代的氨基的羧甲基多糖的特别例子可包括羧甲基哌啶基淀粉，羧甲基苄基氨基纤维素等。聚乙烯基氨基酸类衍生物的特别例子可包括聚-2-(乙烯基苯基)甘氨酸，N-乙烯基甘氨酸-苯乙烯共聚物等。
对疏水性聚合物和亲水性聚合物的合用没有特别的限定，但作为较好的合用，可包括疏水性聚合物质与水溶性聚合物或肠溶性聚合物。作为特别好的合用例子，可用乙基纤维素与羟丙基纤维素，羧甲基乙基纤维素或羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯。疏水性高分子物质与亲水性高聚合物的比例要求为每1份疏水性聚合物对0.05至0.5份亲水性高分子物质(重量)。
包括疏水性聚合物或疏水性聚合物和亲水性聚合物的合用的多孔膜一般呈现为海绵状，具有规则的或不规则的微孔尺寸的细孔，它们相互彼此间联接。
多孔膜的孔隙率用式(Ⅰ)表示1- ((膜的总重量)/(膜的总体积))/((膜的实际比重))一般地，让孔隙率适当地为0.4至0.9，特别地为0.53至0.85。
膜的厚度可由疏水性聚合物的量相对于核芯的量来控制，这要求疏水性聚合物的用量在(以核芯为基准)约3至100重量/重量的百分比范围内，特别地在5至50重量/重量的百分比范围内包复在核芯。当疏水性聚合物是与亲水性聚合物合用时，两种聚合物的总量必须落在上述范围内。
在本发明的制剂中，通过适当的控制厚度和孔隙率，就可制成具有合乎要求的溶解速率的制剂。例如，当包含在核心中药品活性成分是药物，而要求该药物在服用后的一个短时间内现示出药物作用时，就宁可使得膜薄一些以及其孔隙率大一些;而当要求药物持续较长的时间释放的情况下，就宁可使得膜厚一些以及其孔隙率小一些。
作为包含在核芯中的药物活性成分，可以是所有的可口服的药物而无任何限制。这种药物活性成分的例子可包括维生素、氨基酸、肽类、化疗药、抗生素、呼吸器官作用剂、止咳祛痰剂、抗肿瘤药、自主药(对自主神经系统所反应的组织有疗效的药物，autonomic drugs)，亲神经精神病药剂、肌肉松弛剂、消化器官作用剂、抗
剂、解毒药、安眠镇静药、抗癫痫药、退热止痛消炎药、强心剂、抗心律失常药、降压利尿药、血管舒用剂、降低脂血剂、营养强身剂、抗凝血药、肝素、降低血糖剂、降压药，等等。
本发明的制剂可通过用含有疏水性聚合物物质或疏水性聚合物和亲水性聚合物的混合物的水-有机溶剂混合物喷雾涂覆含有药物活性成分的核芯来在核芯的表面上形成所述的聚合物的多孔膜。
核芯的制备可按照如RemingtonspharmaceuticalScience的《药理科学》第17版，第1603至1632页，第1633至1643页(Mark出版公司，1985年出版)中描述通常的方法进行。例如，核心的制备可通过将药物与合适的赋形剂或多种赋形剂(即，稀释剂、粘结剂、润滑剂等)混合，然后按照湿法挤出成粒的方法、旋转成粒的方法、流化床成粒的方法等将混合物成粒。或者还可按照旋转成粒方法、在锅中涂层方法、流化床涂层方法等来制备核心，在这类方法中，药物或者加有赋形剂的化合物是在将溶解在合适溶剂中的粘合剂的溶液喷雾到惰性颗粒载体颗粒的表面时一点点加到惰性载体颗粒中去的，合适溶剂有如水、低级醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等)、低级烷酮(丙酮、甲基乙基酮等)、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或其混合物。在这种情况中，作为惰性载体颗粒，可较合适地使用的有，比如，由蔗糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素等制成的。这些载体颗粒较好地应有300微米到1500微米的平均颗粒尺寸。
在用多孔膜涂覆核芯中，作为与水形成溶剂混合物的有机溶剂，可用凡能溶解疏水性聚合物的溶剂，而无特别的限制，例如，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇等的低级烷醇，诸如丙酮、甲基乙基酮等的低级酮，乙腈等等。其中，较好的溶剂是低级烷醇，特别好的溶剂是乙醇和异丙醇。水和有机溶剂的混合比例可在每份水中有9至0.5份的有机溶剂(体积)的范围内适当地变动，包含疏水性聚合物或疏水性聚合物和亲水性聚合物合用的多孔膜的孔隙率可通过改变所述比例而容易地控制。多孔膜的孔隙率，作为一般的规律，当水-有机溶剂混合物中水的比例增加而变大，当有机溶剂的比例增加而变小。
疏水性聚合物在水-有机溶剂混合物中的浓度较好地应为约2至30重量/重量的百分比。同样，当疏水性聚合物是与亲水性高分子物质合用的时候，两种高分子物质的总浓度较好地应在上述范围内。
喷雾涂覆可按照通常的涂覆方法进行，例如，其制备可容易地将疏水性聚合物或疏水性聚合物和亲水性聚合物的组合物溶解在水-有机溶剂混合物中，再按照流化床涂覆方法、用锅子涂覆方法等将所得的涂覆液喷涂在核芯的表面而进行。例如，按照用锅子涂覆方法，可按这样的方法进行将核芯放在涂覆锅中，在旋转所述的涂覆锅时将含有疏水性聚合物或疏水性高聚合物和亲水性聚合物的组合物的水-有机溶剂混合物通过喷雾枪的喷嘴进行喷涂，然后干燥涂层。
这时，如果需要，也可加进滑石粉、二氧化钛等作为抗凝集剂。
如此得到的本发明药物制剂可就这样服用，或者当制剂是颗粒状的时候，将所述的制剂充入胶囊内服用。
本发明的控制药物释放制剂的特征是持续快速释放，这是因为膜是多孔的，一服用后消化液就穿透进制剂里面，溶解药物活性成分。此外，因为本发明的制剂的特征是释放速率可容易地通过改变膜的孔隙率来控制。例如，由于药物活性成分显示最低疗效的血液浓度接近于其中毒血液浓度时，因而必需减少所述活性成分的血液浓度的变动，在保持其血液浓度低于中毒浓度的同时，即可通过使得膜的孔隙率小些以显示出活性成分的治疗效果的手段使最高和最低血液浓度之间的变化达到最小是可能的。此外，在要求药物活性成分显示出长效作用的情况中，通过让膜的孔隙率小些，在一定持续的长时间内以一定的速率释放活性成分是可以的。另一方面，在要求活性成分显示出快速作用的情况中，通过让膜的孔隙率大些，在服用后立即释放活性成分是可以的。
而且，具有包括疏水性聚合物和亲水性高分子物质的多孔膜的药物制剂在服用后的一个更短的时间内和更快地溶解和释放药物成分是有效的，因为建成多孔膜的一部分亲水性聚合物的溶解使它的膜的孔隙率变得更大。
此外，本发明的制剂与具有疏水性聚合物的致密膜的已知制剂相比，在防潮性、避光性能、防水性、耐磨性等方面毫不逊色。
如上所述，本发明的制剂在保持以前已有技术中的制剂所具有的优点的同时，在释放控制方面是出色的。
实验性实施例(1)制剂的生产将1千克颗粒尺寸为710至840微米的Nonpareil(球粒形蔗糖的商品名，Freund生产)放入离心流体化成粒器(CF-360E×型，Freund生产)中翻滚，在喷雾含有400克蔗糖的水-乙醇溶液(重量比为3∶1)的同时往其中缓缓加入1千克盐酸硫氮
酮粉料，让其包在Nonpareil的外面。接着，将所得硫氮
酮颗粒料在吹热空气的同时，用300克溶解在2.7千克的水-乙醇混合物(重量比为3∶7，2∶8或1.5∶8.5)中的乙基纤维素(乙氧基含量为49.6%)的涂覆液喷涂。通过在喷涂后干燥，分别可得具有不同孔隙率的多孔乙基纤维膜的含盐酸硫氮
酮的制剂。
(2)比较释放速率对上述得到的各制剂，按照在第11版修改的日本药典中规定的Paddle方法的标准溶解试验进行溶解测试。
(3)结果活性成分盐酸硫氮
酮的溶解百分率如表1所示表1制剂孔隙率溶解百分率(%)(＊1)(＊2)4小时10小时24小时A0.833477100B0.54205386C0.42173452注＊1;A-C表示下列制剂A用以水-乙醇混合物(3∶7)为涂覆液的溶剂得到的制剂;
B用以水-乙醇混合物(2∶8)为涂覆液的溶剂得到的制剂;
C用以水-乙醇混合物(1.5∶8.5)为涂覆液的溶剂得到的制剂。
＊2按上述式(Ⅰ)计算的孔隙率。
如从表1中所示的，可以明显地看出在水-乙醇混合物中，水的比例变小时，膜的孔隙率变小，且100%地溶解活性成分所需的时间变长。
实施例1将500克颗粒尺寸为710微米至840微米的Nonpareil放进离心流化成粒器中翻滚，在将145毫升水中溶有的270克蔗糖溶液喷雾包Nonpareil的时候，往其中缓缓加入1千克茶碱(化学名称3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮)细粉料，接着将1千克所得的茶碱粒料放进离心流化成粒器中翻滚，在吹热空气的同时，对其喷洒1.9千克水-乙醇(3∶7)混合物中溶有90克乙基纤维素和10克羟丙基纤维素的溶液。接着，在干燥之后，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-羟丙基纤维素膜的茶碱粒料。
所得的制剂具有孔隙率为0.81的多孔膜。
实施例2将1千克颗粒尺寸为710至840微米的Nonpareil放进离心流化成粒器翻滚，在喷洒含有400克蔗糖的800克水-乙醇混合液的时候，往其中缓缓加入1千克水杨酸钠粉料，让它附着在Nonpareil的周围。然后，将500克得到的水杨酸钠粒料加进流化床涂覆器中，在用吹入空气的方法使吹得旋转的状态下，在吹进热空气的同时，喷洒加有50克滑石粉的900克水-乙醇(2∶8)混合液溶解有100克乙基纤维素的混合物。通过喷洒后干燥，得到600克涂有多孔乙基纤维素膜的水杨酸钠粒料。得到的制剂具有孔隙率为0.68的多孔膜。
实施例3将1.33千克颗粒尺寸为500至710微米的Nonpareil放进离心流化成粒器中翻滚，在喷洒1，957克水-乙醇(3∶1)混合液中溶有652克蔗糖的溶液的时候，往其中加入1千克(+)-(2s，3s)-3-乙酰氧基-8-氯-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并二氮
-4(5H)-酮马来酸盐细粉料和1.67克琥珀酸的混合物，让其包裹于Nonpareil。然后，将2千克所得的粒料放进离心流化成粒器中翻滚，在吹热空气的同时，喷洒1.8千克水-乙醇(3∶7)混合液中溶有190克乙基纤维素和10克羟丙基纤维素溶液。接着，在干燥后，得到2.2千克涂有多孔乙基纤维素-羟丙基纤维素膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.85的多孔膜。
实施例4将300克盐酸硫氮
酮、611克乳糖和150克玉米淀粉的混合物与30克聚乙烯吡咯烷酮和100毫升水捏和，将所得粉粒料分级以得到用于压片的粒料。然后，往粒料中加8克硬脂酸镁，再用旋转系统成片机(RT F-9-2型，kikusui Seisaku sho生产)将混合成片得到直径为8毫米的片剂。将所得的(500克)含盐酸硫氮
酮片剂放进涂覆锅中，在室温下对其喷洒含有5%(重量/重量)乙基纤维素的水-乙醇(3∶7)混合物。接着，干燥后，得到涂有多孔乙基纤维素膜的片剂。所得制剂具有孔隙率为0.67的多孔膜。
实施例5将以实施例1中相同方式得到的500克茶碱粒料(核芯)放进离心流化成粒器中，在吹热空气的同时，对其喷洒溶有50克乙基纤维素的水-异丙醇混合物(4∶6)。接着，在干燥后，得到约500克涂有多孔乙基纤维素膜的粒料。所得制剂具有孔隙率加0.78的多孔膜。
实施例6将以与实施例2中相同的方式得到的500克水杨酸钠粒料(核芯)放进流化床涂覆设备中，将50克滑石粉加到900克水-丙酮(2∶8)混合液中溶有100克醋酸纤维素的溶液中。在吹热空气的同时，将该混合物喷洒在粒料的表面。通过喷洒后的干燥，得到600克涂卸嗫状姿嵯宋さ牧Ａ稀Ｋ玫牧Ａ暇哂锌紫堵饰 .74的多孔膜。
实施例7
除了用100克醋酸-丁酸纤维素代替醋酸纤维外，重复实施例1，得到600克涂有多孔醋酸-丁酸膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.78的多孔膜。
实施例8将以实施例3中相同的方式得到的1千克粒料(核芯)放进离心流化成粒器中翻滚，在吹热空气的同时，对其喷洒95克乙基纤维素和5克聚乙烯吡咯烷酮的溶解在900克水-乙醇(3∶7)混合液中的溶液。通过喷洒后干燥，得到1.1千克涂有多孔乙烯纤维素-聚乙烯吡咯烷酮膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.81的多孔膜。
实施例9除了用95克乙基纤维素和5克聚乙二醇外，重复实施例8，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-聚乙二醇膜的粒料。所得粒料具有孔隙率为0.79的多孔膜。
实施例10除了用95克乙基纤维素和5克甲基纤维素外，重复实施例8，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-甲基纤维素膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.82的多孔膜。
实施例11除了用95克乙基纤维素和5克羟丙基甲基纤维素外，重复实施例8，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-羟丙基甲基纤维素膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.76的多孔膜。
实施例12除了用95克乙基纤维素和5克醋酸-琥珀酸羟丙基纤维素外，重复实施例8，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-醋酸琥珀酸羟丙基纤维素膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.84的多孔膜。
实施例13
除了用95克乙基纤维素和5克EudragitL外，重复实施例8，得到1.1千克涂有多孔乙基纤维素-EudragitL膜的粒料。所得制剂具有孔隙率为0.79的多孔膜。
权利要求
1.一种控制释放的药物制剂，包括含有药物活性成分的核芯，疏水性高分子物质或者疏水性高分子物质和亲水性聚合物的多孔膜，所述的核芯被所述的多孔膜涂覆。
2.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于多孔膜具有0.4至0.9的孔隙率。
3.按照权利要求2所述的制剂，其特征在于多孔膜具有0.5至0.85的孔隙率。
4.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于多孔膜包括了疏水性聚合物。
5.按照权利要求1所述的制剂，其特征在于多孔膜包括了疏水性高聚合物和亲水性聚合物。
6.按照权利要求5所述的制剂，其特征在于多孔膜包括了，1份疏水性聚合物(重量)及含0.05至0.5份亲水性高分子物质(重量)。
7.按照权利要求1、4或5所述的制剂，其特征在于疏水性高分子物质为至少一个选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯酯和具有一个季铵烷基的丙烯酸聚合物。
8.按照权利要求1、5或6所述的制剂，其特征在于疏水性物质为至少一个选自纤维素醚、纤维素酯、聚乙烯酯和具有一个季铵烷基的丙烯酸型聚合物，亲水性物质为至少一个选自水溶性聚合物、肠溶性聚合物、胃溶性聚合物，以及既有肠溶性又有胃溶性聚合物。
9.按照权利要求8所述的制剂，其特征在于水溶性聚合物为至少一个选自随机地带硫酸基团的多糖，具有羟烷基的多糖，具有羧烷基的多糖，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇和聚乙二醇;肠溶性聚合物为至少一个选自羧烷基纤维素，具有二元酸的单酯键的纤维素衍生物，具有二元酸的单酯键聚乙烯衍生物，马来酸-乙烯共聚物和丙烯酸类聚合物;胃溶性聚合物为至少一个选自具有一或二取代氨基的纤维素衍生物，具有一个或二个取代氨基的聚乙烯衍生物和具有取代氨基的丙烯酸聚合物;既能胃溶又能肠溶的聚合物为至少一个选自乙烯哌啶-丙烯酸类共聚合物，具有一或二取代氨基的羧甲基多糖和聚乙烯氨基酸类衍生物。
10.按照权利要求9所述的制剂，其特征在于多孔膜包括疏水性聚合物和水溶性聚合物，或疏水性聚合物和肠溶性聚合物。
11.按照权利要求10所述的制剂，其特征在于多孔膜包括乙基纤维素和羟丙基纤维素。
12.按照权利要求11所述的制剂，其特征在于多孔膜包括乙基纤维素和羟丙基纤维素，以及有机酸是与药物活性成分一起包含在核芯中的。
13.按照权利要求12所述的制剂，其特征在于有机酸是琥珀酸。
14.一种制备控制释放的药物制剂的方法，它包括用含有疏水性聚合物或者疏水性聚合物和亲水性聚合物的水-有机溶剂混合物喷涂在含有药物活性成分的核芯，使在核芯的表面上形成包含所述的聚合物的多孔膜。
全文摘要
本发明揭示了缓释放药物制剂，包括含有药物活性成分的核芯，和疏水性聚合物或者疏水性聚合物及亲水性聚合物的多孔膜，核心是被多孔膜涂覆的。还提示了制备该制剂的方法。
文档编号A61K47/00GK1037457SQ89101930
公开日1989年11月29日 申请日期1989年3月30日 优先权日1988年3月31日
发明者鲛岛政义, 野田和夫, 平川善行, 吉野广祐 申请人:田边制药株式会社