专利名称：α-取代的-4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及新α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸及其酯，它们的制备方法及在药物中的应用。
在欧洲专利EP-A181，568号中公开了具有抗过敏作用的3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和2-〔3-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸以及它们的甲酯和乙酯。
业已发现以通式(Ⅰ)表示的新颖α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸及其酯，以及它们的盐，式(Ⅰ)如下
式中，R1是氢，烷基，芳烷基，芳基或式-CH2-CO2R3基团，其中R3是氢，烷基，芳烷基或芳基，R2是氢，烷基，链烯基或炔烃基。
与欧洲专利EP-A181，568号公开的已知间-取代化合物相比，本发明的式(Ⅰ)酸和酯具有意想不到的较高药理作用，口服后效果更佳。
烷基指的是具有1至12个碳原子的直链或支链烃基，最好是具有1至约6个碳原子的低级烷基。可列举的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基。
链烯基指的是具有2至12个碳原子及1个或几个，最好是1个或2个双键的直链或支链烃基。优选的是具有2至约8个碳原子及1个双键的低级烷基。最好的是具有2至6个碳原子及1个双键的链烯基。可列举的例子是烯丙基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，戊烯基，异戊烯基，己烯基，异己烯基，庚烯基，异庚烯基，辛烯基和异辛烯基。
炔烃基指的是具有2至10个碳原子及1个或几个，最好是1个或2个三键的直链或支链烃基。优选的是具有2至8个碳原子及1个三键的低级炔烃基。最好的是具有2至6个碳原子及1个三键的炔烃基。可列举的例子乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，甲戊炔基，己炔基和异己炔基。
芳基指的是具有6至约12个碳原子的芳基。优选的是苯基，萘基和联苯基。
芳烷基指的是具有7至14个碳原子，通过亚烷基链键合的芳基。最好的是在脂族部分有1至6个碳原子，以及在芳族部分有6至12个碳原子的芳烷基。可列举的例子是下述芳烷基苄基，萘基甲基，苯乙基和苯丙基。
就本发明而言，最好是生理上可接受的盐。本发明化合物在生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。例如，特别优选的是与下述酸生成的盐。所述酸为盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
本发明范围的盐还包括一价金属如碱金属的盐以及铵盐。优选的是钠盐，钾盐和铵盐。
优选的式(Ⅰ)化合物及其盐，在其式(Ⅰ)中，R1是氢，低级烷基，苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，低级烷基，苯基或苄基，R2是氢，低级烷基，支链低级烷基，低级链烯基，支链低级链烯基，低级炔烃基或支链低级炔烃基。
特别优选的式(Ⅰ)化合物及其盐，在其式(Ⅰ)中，R1是氢，甲基，乙基，苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，甲基，乙基，苯基或苄基，R2是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，异戊基，2-丁烯基，2-戊烯基，烯丙基，3，3-二甲基烯丙基，2-丁炔基，2-丙炔基，3-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基或3-己炔基。
值得推荐的具体实施例是下述活性化合物4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丁酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕戊酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕庚酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯E-2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己烯酸甲酯2-〔4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己炔酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异己酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异戊酸甲酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-辛炔酸甲酯4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙炔酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丁炔酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕戊酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕庚酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-甲基-4-己烯酸E-2-〔4-(喹啉-2-基)甲氧基)苯基〕-4-己烯酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己炔酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异己酸2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异戊酸甲氧基羰基甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯盐酸盐苄氧基羰基甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯羧甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯甲氧基羰基甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基-乙酸酯苄氧基羰基甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基-乙酸酯羧甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸钠2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸乙酯此外，本发明提供了式(Ⅰ)α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法，所述式(Ⅰ)如下
式中R1和R2的定义同上该方法的特征在于〔A〕式(Ⅱ)的酚与式(Ⅲ)的2-卤代甲基喹啉反应，并且，如果制备酸则将酯水解，所述式(Ⅱ)、(Ⅲ)如下
式中R2的定义同上，R4是烷基，芳烷基或芳基，或-CH2-CO2-R5基团，其中R5是烷基，芳烷基或芳基，
式中X是卤素〔B〕用式(Ⅴ)卤化物烷化式(Ⅳ)的酯，在制备酸的情况下，水解该酯，需要时，可加碱制备盐。所述式(Ⅳ)、(Ⅴ)如下
式中R4的定义同上，R6是烷基，链烯基或炔烃基，X是卤素。
通过下述反应图解可以说明本发明的各种制备方法
该醚化可在惰性有机溶剂中进行，需要时可在碱存在下进行。
用于本发明方法的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二噁烷，四氢呋喃或二乙醚;卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，1，2-二氯乙烷或三氯乙烯;烃类，例如苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分;硝基甲烷;二甲基甲酰胺;乙腈;丙酮或六甲基磷酰三胺。也可以使用上述溶剂的混合物。
用于本发明方法的碱可以是无机碱或有机碱。这些碱最好包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡;碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾;碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙;或有机胺〔三烷基(C1-C6)胺〕例如三乙胺;或杂环，例如吡啶，甲基哌啶，哌啶或吗啉。
也可以采用碱金属作为碱，例如钠或其氢化物(如氢化钠)。
本发明式(Ⅰ)化合物的制备，一般在温度0℃至150℃，最好在10℃至100℃下实施。
本发明的各种方法一般在大气压下实施。但是，也可以在减压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物(相对于1mole反应对象而言)。通常采用的碱量为0.5至5moles，最好为1至3moles(相对卤化物而言)。
通常在碱存在下，于惰性溶剂中，用烷基卤化物进行C-H酸性化合物(式Ⅳ)的烷化。
根据烷化剂的性质，所有惰性有机溶剂都适合作为溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二乙醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯;或二甲基甲酰胺或六甲基磷酰三胺;或所述溶剂的混合物。
适宜的碱是惯用的碱性化合物。这些碱最好包括碱金属氢化物，例如氢化钠;碱金属氨化物，例如氨基钠或二异丙基氨基锂;碱金属醇盐，例如甲醇钠，乙醇钠，甲醇钾，乙醇钾或叔丁醇钾;或有机胺，例如三烷基胺类(如三乙胺);或有机锂化合物，例如丁基锂或苯基锂。
本发明化合物的制备，通常在温度0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压下进行。但是，也可以在减压或高压(例如为0.5至5巴)下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物(相对于1mole反应对象)。通常采用的碱量为0.5至5moles最好为1至3moles(相对于卤化物)。
羧酸酯的水解可用常规方法进行，即，在惰性溶剂中，用普通碱处理该酯。由此，初始得到的盐可用酸处理，转化成游离羧酸。
用于该水解的适宜碱是普通的无机碱，这些碱最好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或羰酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐，例如乙醇钠，甲醇钠，乙醇钾，甲醇钾或叔丁醇钾。采用氢氧化钠或氢氧化钾效果更佳。
用于该水解的适宜溶剂是用于常规水解的水或有机溶剂。这些溶剂最好包括醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇;或醚，例如四氢呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺;或二甲亚砜。采用醇类，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇效果更佳。也可以采用所述溶剂的混合物。
该水解一般在温度为0℃至100℃，最好在20℃至80℃下进行。
一般来说，该水解在大气压下进行。但是，也可在减压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
就进行水解而言，采用的碱量一般为1至3moles，最好为1至1.5moles(相对于1moles的酯或内酯)。最好采用摩尔量的反应物。
当进行该反应时，在第一步形成的本发明化合物的盐作为可分离的中间体，用常规无机酸处理该盐，得到本发明的酸。这些酸最好包括无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸或磷酸。因此，就羧酸制备而言，最好在第二步骤中不分离盐，直接将水解得到的碱性反应混合物酸化。然后，用常规方法分离酸。
式(Ⅰ)中R1是-CH2-CO2R3，R3的定义同上的式(Ⅰ)酯也可由如下方法制得，即采用已知方法，用α-羟乙酸酯酯化式(Ⅰ)的相应酸，或用α-卤乙酸酯烷化酯化式(Ⅰ)的相应酸。
反之，用已知方法，如水解或氢化裂解相应的苄酯，即可制备这些酸
用作起始化合物的式(Ⅱ)苯酚本身是已知化合物，它可用常规方法，由相应酯除去保护基而制得〔参见Th.Greene“ProtectiveGronpsinOrganicSynthesis”J、WileyandSons，1981，NewYork〕。
由已知的4-羟基-苯乙酸酯与2-氯甲基喹啉经烷化反应制得用作起始化合物的式(Ⅳ)的酯(类似于方法条例A)。
羧酸的酯化可由惯用方法实施，即，在惰性溶剂中用烷基卤化物处理羧酸，需要时，可在碱存在下进行。
适宜的碱是普通的有机胺。这些胺最好包括烷基胺，例如三乙胺，二异丙胺，二环己胺和乙基二异丙胺。
在此情况下的适宜溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂最好包括醚，例如二乙醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯;或二甲基甲酰胺;或所述溶剂的混合物。
本发明化合物的制备，一般在0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压下进行。但是，也可在减压或高压(例如0.5至5巴)下进行。
通常采用0.5至5，最好为1至2moles卤化物(相对于1mole反应对象)。通常采用的碱量为0.5至5moles，最好为1至3moles(相对于卤化物)。
通常采用0.01至1，最好为0.05至0.5moles催化剂(相对于1moles反应对象)。
采用常规方法使苄酯氢解，即在催化剂存在下，于惰性溶剂中，用氢气氢化苄酯。
适宜的催化剂是常用的金属催化剂，需要时，可以各种浓度载于惰性载体如碳中。所述催化剂最好包括钯、镍、铂，以5至15%钯-活性炭最佳。
在此情况下的适宜溶剂是所有惰性有机溶剂。这些溶剂优先包括醚，二噁烷或四氢呋喃;或烃类，例如苯，甲苯或二甲苯，或醇类，例如甲醇，乙醇或丙醇;或低沸点酯类，例如乙酸乙酯;或胺类，例如三乙胺;或所述溶剂的混合物。
本发明化合物制备，一般在0℃至150℃，最好在10℃至100℃下进行。
本发明方法一般在大气压氢气下进行。也可在高压(例如1至10巴)下进行。
本发明的酸和酯可用作药物中的活性化合物。这些物质可用作花生四烯酸代谢范围内的酶反应抑制剂，特别是用作脂氧合酶的抑制剂。
因此，它们最好用来治疗和预防下述疾病呼吸道疾病例如变应性气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺压过高，炎性风湿病和水肿;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血(末梢、心和大脑循环障碍心和肾梗塞;心律失常;心绞痛;动脉硬化;组织移植(in-tissuetransplants);皮肤病例如牛皮癣;转移瘤和用于肠胃道的细胞保护。
可按已知方法采用惰性无毒、药物上适宜的赋形剂或溶剂，将这些新的活性化合物转化为常规制剂，例如片剂，胶囊，糖衣丸，丸剂，粒剂，气雾剂，糖浆，乳剂，混悬液和溶液。就此而论，存在于每种制剂中治疗用的活性化合物的浓度应为约0.5至90%(重量)，最好为10至70%(重量)，即，为达到所需的剂量范围，该活性化合物的量应足够。
这些制剂的制备方法如下用溶剂和/或赋形剂扩散活性化合物，需要时可用乳化剂和/或分散剂。如在使用水作为稀释剂时，根据需要可用有机溶剂作辅助溶剂。
可列举的辅助剂为水;无毒有机溶剂，例如石蜡(如矿物油馏分);植物油(如花生油/芝麻油);醇类(如乙醇，甘油);乙二醇类(如丙二醇，聚乙二醇);固体赋形剂，例如天然矿物粉〔如高岭土，白土(argillaceousearths)，滑石粉，白垩〕;合成矿物粉(如高分散硅石，硅酸盐);糖(如蔗糖，乳糖和右旋糖);乳化剂(如，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪族醇醚，烷基磺酸盐和芳基磺酸盐);分散剂(如木质素亚硫酸盐废液，甲基纤维素，淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(如硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸和月桂硫酸钠)。
可按常规方法给药，优选口服或非肠道给药，尤其是经舌给药或静脉注射。就口服而言，片剂除含上述赋形剂外，还可含有与各种添加剂在一起的附加物，例如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸二钙，所述添加剂如淀粉，最好是马玲薯淀粉，明胶等。此外，在制片时还可加入润滑剂如硬脂酸镁，月桂硫酸钠和滑石粉。就用于口服的混悬液和/或酏剂而言，除上述辅助之外，还可把各种调味剂和着色剂加到活性化合物中。
就非肠道给药而言，所用的活性化合物溶液可采用适宜的液体赋形剂。
一般来说，为取得疗效，静脉注射给药量约为0.01至10mg/Kg体重，最好约为0.01至5mg/Kg体重。口服给药，一般剂量约为0.1至200mg/Kg(体重)，最好为1至100mg/Kg(体重)。
虽然如此，必须根据下列因素改变上述剂量，即体重或给药途径，对药物的个体表现，药物制剂的性质和给药时间和间隔时间。因此，在某些情况下，完全可以小于上述下限剂量，但在另外一些情况下，必须超过所述的上限量。就大量给药而言，建议将上述剂量在一天中分成若干单一剂量给药。
本发明的酸和酯均可用于人用药和兽用药。
制备实施例实施例12-(4甲氧苯基)己酸甲酯
在充保护气体下，将21.6g氢化钠悬浮于1升二甲基甲酰胺中，于冰冷却下缓慢滴入溶有150g4-甲氧苯基乙酸甲酯的二甲基甲酰胺(200ml)溶液。在氢气完全放出后，将该混合物在25℃下搅拌1小时，接着于冰冷却下滴入166g碘丁烷，该混合物在25℃下再搅拌16小时。减压蒸除溶剂，残余物移至水中，用乙酸乙酯提取3次，经硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，真空蒸馏残余物。
产量127g(65%理论值)沸点101-105℃(0.1mm)。
实施例24-苄氧基苯乙酸甲酯
在50℃下，将397g4-羟基苯乙酸甲酯和330g碳酸钾置于2升二甲基甲酰胺中搅拌1小时，然后，加入302g苄基氯，将该混合物在50℃，温热15小时。减压浓缩后，将残余物分布于水和乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥有机相并浓缩，该产品用甲醇重结晶。
产量511g(83%理论值)熔点60℃实施例3
2-(4-苄氧基苯基)己酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由102g4-苄氧基苯乙酸甲酯制备本实施例产品。
产量106g(85%理论值)沸点180℃(0.1mm)(球管)。
实施例42-(4-羟苯基)己酸甲酯
a)将83g2-(4-甲氧苯基)己酸甲酯溶于750ml二氯甲烷中。在充保护气体下，于-75℃滴入360ml1摩尔三溴化硼/二氯甲烷溶液，该混合物经缓慢升温后，于25℃搅拌16小时。蒸发溶剂后，将1升甲醇和250ml水小心地加到残余物中，该混合物回流加热4小时，浓缩后，用二氯甲烷提取三次，蒸发提取液，真空蒸馏残余物。
产量58.5g(75%理论值)沸点130-135℃(0.1mm)。
b)在加有1g钯催化剂(5%碳)的900ml甲醇和100ml三乙胺中，于大气压下氢化75g2-(4-苄氧苯基)己酸甲酯，吸收理论量氢后，滤去催化剂，浓缩，蒸馏残余物。
产量44g(82%理论值)。
实施例54-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸甲酯
按类似于实施例2的方法，由200g4-羟苯基乙酸甲酯和214g2-氯甲基喹啉制备本例产品。
产量293g(79%理论值)。
熔点71-73℃。
实施例62-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和7.8g甲基碘制备本例产品。
产量7.8g(49%理论值)熔点187-190℃(0.5×1.5萘二磺酸盐)。
实施例72-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丁酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和8.6g碘乙烷制备本例产品。
产量7.8g(47%理论值)熔点53-56℃实施例82-〔4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕戊酸甲基
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和5.8g溴丙烷制备本例产品。
产量7.9g(45%理论值)熔点50-52℃。
实施例92-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸甲酯
按类似于实施例2的方法，由56g2-(4-羟苯基)己酸甲酯和44g2-氯甲基喹啉制备本例产品。
产量77g(85%理论值)熔点144-146℃(盐酸盐)实施例102-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕庚酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和10.9g碘戊烷制备本例产品。
产量9.8g(52%理论值)熔点41℃实施例112-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯
按类似于实施例1的方法，用15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和8.2g1-溴代-3-甲基-2-丁烯制备本例产品。
产量16g(86%理论值)熔点54-56℃实施例12E-2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己烯酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和7.4g反式-1-溴代-2-丁烯制备本例产品。
产量12.2g(68%理论值)熔点47℃实施例13
2-〔4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕4-己炔酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和7.32g1-溴-2-丁炔制备本例产品。
产量10.2g(57%理论值)熔点53℃实施例142-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异己酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和5.1g异丁基氯制备本例产品。
产量8.0g(44%理论值)熔点62℃实施例152-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异戊酸甲酯
按类似于实施例1的方法，由15.4g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯和9.4g异丙基碘制备本例产品产量13g(74%理论值)熔点69-71℃实施例164-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸
在25℃下，将49g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸甲酯置于250ml甲醇和192ml1N氢氧化钠溶液中搅拌5小时。在冰冷却下，用浓盐酸酸化该混合物，抽滤掉沉淀产品，干燥，用丙酮重结晶。
产量44.6g(95%理论值)熔点158-159℃实施例172-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸
按类似于实施例16的方法，由5.3g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丙酸甲酯制备本实施例产品。
产量4g(78%理论值)熔点145℃实施例182-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丁酸
按类似于实施例16的方法，由5.1g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕丁酸甲酯制备本例产品。
产量3.6g(73%理论值)熔点153℃实施例192-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕戊酸
按类似于实施例16的方法，由5.3g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕戊酸甲酯制备本例产品。
产量3.1g(61%理论值)
熔点135℃实施例202-〔4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸
按类似于实施例16的方法，由91g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸甲酯制备本例产品。
产量64.5g(74%理论值)熔点131-132℃实施例212-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕庚酸
按类似于实施例16的方法，由7.2g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕庚酸甲酯制备本例产品。
产量5.5g(76%理论值)熔点75℃实施例222-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-甲基-4-己烯酸
按类似于实施例16的方法，由13.7g2-〔-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-5-甲基-4-己烯酸甲酯制备本例产品产量8.4g(64%理论值)熔点114℃实施例23E-2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己烯酸
按类似于实施例16的方法，由9.7gE-2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己烯酸甲酯制备本例产品。
产量9.1g(98%理论值)熔点137℃。
实施例242-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己炔酸
按类似于实施例16的方法，由6.7g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-4-己炔酸甲酯制备本例产品。
产量4.0g(62%理论值)熔点177℃。
实施例252-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异己酸
按类似于实施例16的方法，由5.8g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异己酸甲酯制备本例产品。
产量4.2g(75%理论值)熔点117℃实施例262-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异戊酸
按类似于实施例16的方法，由11.7g2-〔4-喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕异戊酸甲酯制备本例产品。
产量10.6g(95%理论值)熔点173℃实施例27甲氧基羰基甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯盐酸盐
将1.7g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸、0.84g溴乙酸甲酯和1g二环己胺置于30ml四氢呋喃中，加热煮沸16小时，冷却到0℃后，滤去沉淀的盐，减压蒸除溶剂，残余物移至醚中，加入氯化氢醚溶液，沉淀出产品，过滤，干燥。
产量2g(90%理论值)熔点70-73℃实施例28
苄氧基羰基甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯
按类似于实施例27的方法，由7g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸和5g溴乙酸苄酯制备本例产品产量9.5g(95%理论值)熔点68-69℃实施例29羧甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯
将8.5g苄氧基羰基甲基2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸酯溶于150ml乙酸乙酯和15ml三乙胺中，加入0.9g钯催化剂(10%碳)。在大气压下，于25℃氢化该混合物。吸收理论量氢后，滤去催化剂，减压浓缩后，将残余物分布于乙酸乙酯/水中，干燥有机相，并浓缩之。
产量4.3g(62%理论值)熔点142-144℃(盐酸盐)实施例30甲氧基羰基甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基-乙酸酯
按类似于实施例27的方法，由7.3g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和4.2g溴乙酸甲酯制备本例产品。
产量7.1g(78%理论值)熔点82-83.5℃实施例31苄氧基羰基甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基-乙酸酯
按类似于实施例27的方法，由7.3g4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和6.3g溴乙酸苄酯制备本例产品。
产量6.3g(57%理论值)熔点60-62℃实施例32羧甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸酯
按类似于实施例29的方法，由5.7g苄氧基羰基甲基4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基-乙酸酯制备本例产品。
产量3.7g(81%理论值)熔点148-149℃实施例332-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸钠
将3.5g2-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕-己酸溶于40ml甲醇中，加入10ml1N氢氧化钠溶液(等摩尔量)后，将该混合物浓缩至干，并在100℃下真空干燥。
产量定量熔点187-193℃实施例342-〔4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基〕己酸乙酯
按类似于实施例2的方法，由36g氯甲基喹啉和40g2-(4-羟苯基)己酸乙酯制备本例产品。
产量52g(81%理论值)熔点48℃。
应用实施例实施例35与已知物质2-〔3-(1-羟己基)苯氧基甲基〕喹啉〔参看欧洲专利110，405号〕相比较，本发明的化合物显然具有更强的药理活性。
本发明物质的药理活性数据的测定方法如下就测定脂氧合酶抑制作用而言，按照Borgeat，p.et al proc，Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)介绍的方法，在加入这些物质和Ca离子载体之后，借助于反相HPLC法，测定由鼠的多核白细胞(PMN)释放的白三烯(leukotriene)B4(LTB4)。按照Young，J.M.et al.，J.of Investigative Derma-tology 82，367-371(1984)介绍的方法，利用小鼠耳炎模型，测定这些化合物在体内的活性。
由本实施例所示的本发明某些化合物，通过这些实验得到的活性数据列于下表1和2
表1实施例脂氧合酶抑制IC50(μM)编号200.055编号270.063编号290.0552-〔〔3-(1-羟己基)0.2-苯氧基〕甲基〕喹啉表2实施例抑制炎症%编号1061编号1259编号2068编号2277编号29722-〔〔3-(1-羟己24基)-苯氧基〕甲基〕喹啉
权利要求
1.式(Ⅰ)的α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯，以及它们的盐，式(Ⅰ)如下
式中R1是氢，烷基，芳烷基，芳基或式-CH2-CO2R3基团，其中R3是氢，烷基，芳烷基或芳基，R2是氢，烷基，链烯基或炔烃基。
2.根据权利要求1所述α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯，以及它们的盐，其中，R1是氢，低级烷基，苄基或苯基，或者是式-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，低级烷基，苯基或苄基，R2是氢，低级烷基，支链低级烷基，低级链烯基，支链低级链烯基，低级炔烃基或支链低级炔烃基。
3.根据权利要求1和2所述2-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯，以及它们的盐，其中，R1是氢，甲基，乙基，苄基或苯基，或者是-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，甲基，乙基，苯基或苄基，R2是氢，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，异戊基，2-丁烯基，2-戊烯基，烯丙基，3，3-二甲烯丙基，2-丁炔基，2-丙炔基，3-戊炔基，1-甲基-2-丁炔基或3-己炔基。
4.根据权利要求1至3所述α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯用于治疗疾病。
5.式(Ⅰ)α-取代4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯，以及它们的盐的制备方法，所述式(Ⅰ)如下
式中R1是氢，烷基，芳烷基，芳基，或者是式-CH2-CO2-R3基团，其中R3是氢，烷基，芳烷基或芳基，R2是氢，烷基，链烯基或炔烃基，该方法的特征在于，〔A〕，式(Ⅱ)的酚与式(Ⅲ)的2-卤代甲基喹啉反应，并且如果制备酸则将酯水解，所述式(Ⅱ)、(Ⅲ)如下
式中R2的定义同上，R4是烷基，芳烷基或芳基，或是-CH2-CO2-R5基团，其中R5是烷基，芳烷基或芳基，
式中X是氢，〔B〕用式(Ⅴ)卤化物烷化式(Ⅳ)的酯，在制备酸的情况下，水解该酯，需要时，可加碱制备盐，所述式(Ⅳ)、(Ⅴ)如下
式中R4的定义同上，R6是烷基，链烯基或炔烃基，X是卤素。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于该方法在温度为0℃至150℃下实施。
7.含有根据权利要求1至3所述α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的药物。
8.根据权利要求7所述药物，制剂含0.5-90%(重量)α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯。
9.根据权利要求1至3所述α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的用途是用于治疗疾病。
10.根据权利要求1至3所述α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的用途是用于制备药物。
11.根据权利要求10所述用途是用来制备脂氧合酶抑制剂。
全文摘要
本文介绍式(I)新的α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯及其盐，可作为脂氧合酶抑制剂。式(I)如下式中R
文档编号A61P31/04GK1045777SQ8910288
公开日1990年10月3日 申请日期1989年4月29日 优先权日1988年4月29日
发明者克劳斯·摩尔斯, 西弗里德·拉达茨, 罗曼尼斯·福鲁特曼, 克里斯蒂安·科尔斯多法, 赖纳·梅勒-佩丁豪斯 申请人:拜尔公司