呋喃基噻唑衍生物的制备方法

专利名称：呋喃基噻唑衍生物的制备方法
专利说明 本发明涉及新的呋喃基噻唑衍生物及其药物上可接受的盐。
更具体地说，本发明涉及具有抗溃疡活性H2-受体拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其药物上可接受的盐，涉及其制备方法，涉及含这类衍生物及其盐的药用组合物，以及涉及治疗人或动物溃疡病的方法。
所以本发明的目地之一在于提供新的具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其药物上可接受的盐。
本发明的目的之二在于提供制备所述呋喃基噻唑衍生物及其盐的方法。
本发明的目的之三在于提供一种含有以所述呋喃基噻唑衍生物或其药物上可接受的盐为活性成分的药用组合物。
本发明的目的之四在于提供一种治疗人和动物溃疡病的方法。
本发明的新呋喃基噻唑衍生物可由以下通式(Ⅰ)表示
式中R1和R2各自为氢、酰基或可带有卤素的低级烷基，或 R1和R2连接在一起形成低级亚烷基， R3为氢或低级烷基， R4为氨基、酰基、酰氨基、低级异硫脲基杂环氨基、杂环基，或下式的基团
式中n为0或1， X为＝CH-或＝N-， R5为氢、氰基、硝基或酰基， R6为氢、低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基或可带有适宜的取代基的氨基， A为低级亚烷基或-CONH-;或 A-R4为杂环基， Q为氢或低级烷基。
按照以下反应式所示的方法可制备本发明的化合物(Ⅰ)及其盐。
方法1















〉 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和Q各自的定义 如前所述， R1a为带有卤素的低级烷基， R4a为酰氨基， R4b为含硫羰基的酰氨基， R4c为含亚磺酰基的酰氨基， R4d为含保护羟基的酰氨基， R4e为含羟基的酰氨基， R6a为可带有适宜取代基的氨基或低级烷氧基， R7为低级烷基或芳基， R8为氨基保护基， R9、R11、R13、R15、R17和R18各自为低级烷基， R18为保护的羟基， R12和R19各自为酰基， R14为氢或低级烷基， R16为杂环基团， X1为S或O， Y为低级亚烷基， Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自为酸性残基， A1为低级亚烷基或键。
在本说明书中，本发明范围包括的各种定义的实例详细解释如下 除非另外说明，“低级”一词意指具有1至6个碳原子、最好是1至4个碳原子的基团。
适宜的“低级烷基”和“低级烷硫基”中的低级烷基部分可以是直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选的是C1-C4烷基，更为优选的是甲基或乙基。
适宜的“低级烷氧基”可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中优选的是C1-C2烷氧基，更为优选的是甲氧基。
适宜的“酰基”和“酰氨基”中的酰基部分可包括氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨磺酰、脂族酰基、芳族酰基、杂环酰基和由芳族或杂环基团取代的脂族酰基，这些芳族或杂环基团衍生于氨基甲酸、磺酸、羧酸或碳酸，以及它们的硫代酸。
脂族酰基可包括饱和的或不饱和的、无环的或环状的酰基，例如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等)，低级链烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)，低级链烯酰基(如丙烯酰基、异丁烯酰基、丁烯酰基等)，(C3-C7)环烷羰基(如环己烷羰基等)，低级烷基草酰基(如甲草酰基、乙草酰基等)，低级链烷酰羰基(如丙酮酰基等)，以及类似物。
芳族酰基可包括芳酰基(如苯甲酰、硝基苯甲酰、甲苯酰、二甲苯酰等)、芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)，以及类似物。
杂环酰基可包括杂环羰基(如呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、1-氧烟酰基、异烟酰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基、吗啉代羰基等)，以及类似物。
由芳族基团取代的脂族酰基可包括苯基(低级)链烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基己酰基等)、苯基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基、苯乙氧羰基等)、苯氧(低级)链烷酰基(如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等)，以及类似物。
由杂环基团取代的脂族酰基可包括噻吩乙酰基、咪唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩丙酰基、噻二唑基丙酰基，以及类似物。
这些酰基可进一步由以下适宜的取代基取代。取代基包括羟基、氨基、羧基、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等)、低级链烯基(如乙烯基、烯丙基等)、卤素(如氯、溴、碘、氟)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等)、低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等)、杂环(低级)烷硫基(如呋喃基甲硫基、噻吩基甲硫基等)、杂环(低级)烷基亚磺酰基(如呋喃基甲基亚磺酰基、噻唑基甲基亚磺酰基等)、硝基、上述的酰基、氨基保护基部分与所述相同的保护氨基、芳基(如苯基等)、芳烷酰基(如苯甲酰基等)、芳氧基(如苄氧基、甲苯氧基等)、保护的羟基如酰氧基)，例如低级链烷酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等)、低级烷氨基(如甲氨基、乙氨基等)、前述的保护基氨基以及类似物。具有上述取代基的优选酰基可以是低级烷氧基(低级)烷酰基(如甲氧基乙酰基、乙氧基乙酰基等)、低级烷酰氧基(低级)烷酰基(如乙酰氧基乙酰基等)、N-低级烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基等)、芳酰基硫代基氨甲酰基(如苯甲酰硫代氨基甲酰基等)等。
适宜的“杂环基团”和“杂环氨基”中的杂环基部分可包括饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基团，这类杂环基团含至少一个杂原子，例如氧、硫、氮原子等。特别理想的杂环基团可以是5元或6元的芳族杂环基团(如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噻二唑基等)、5元或6元的脂族杂单环基团(如吗啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基等)、含1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠杂环基团(如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等)等。上述定义的杂环基部分可带有适宜的取代基，例如氨基、氧、卤素(如氯)、上述定义的低级烷基等。这类基团的优选实例为带有低级烷基的噻唑基(如4-甲基噻唑基等)。
适宜的“氨基保护基团”可包括芳(低级)烷基(如苄基、二苯甲基、苯乙基等)和上述酰基。
“保护羟基”中的适宜的羟基保护基可包括上述酰基、芳(低级)烷基(如苄基、三苯甲基等)低级烷氧基(低级)烷基(如甲氧基甲基、1-甲基-1-甲氧基乙基、甲氧基丙基等)、四氢吡喃基、上述的低级烷基等。
适宜的“酸性残基”可包括卤素，例如氯、溴、氟和碘。
适宜的“低级亚烷基”和R1和R2连接而形成的低级亚烷基部分可以是直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲丙基、戊亚甲基、己亚甲基等，其中优选的是C1-C4亚烷基，最优选的是亚乙基。
适宜的“可带有卤素的低级烷基”可包括上述低级烷基、单或二或三卤代(低级)烷基，例如三氟(低级)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等)。
适宜的“低级烷基异硫代脲基”可包括2-低级烷基异硫代脲基，例如2-甲基异硫代脲基、2-乙基异硫代脲基、3-丙基异硫代脲基等。
适宜的“可带有适宜取代基的氨基”为制药领域中常用的氨基可包括氨基、单或二(低级)烷基氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、丁氨基等)、低级链烯基氨基(如乙烯基氨基、丙烯基氨基等)、低级炔基氨基(如乙炔基氨基、丙炔基氨基等)、羟基(低级)烷氨基(如羟甲氨基、羟乙氨基、羟丙氨基等)、低级烷氧基(低级)烷氨基(如甲氧基甲氨基)、单或二(低级)烷氨基(低级)烷氨基(如甲氨基甲氨基、二甲氨基乙氨基等)等。
适宜的“含硫酰氨基”可包括上述酰氨基，其中酰基部分的碳原子任意被硫取代，例如，杂环(低级)烷硫基(低级)烷酰氨基，如5元或6元的芳族杂单环(低级)烷硫基(低级)烷酰氨基(如呋喃基甲硫基乙酰氨基、噻唑基甲硫基乙酰氨基等)等。
适宜的“含亚磺酰基的酰氨基”可包括上述酰氨基，其中酰基部分的碳原子被亚磺酰基团任意取代，例如，杂环(低级)烷基亚磺酰基(低级)烷酰氨基，如5元或6元芳族杂单环(低级)烷硫基(低级)烷酰氨基(如呋喃基甲基亚磺酰乙酰氨基、噻唑基甲基亚磺酰乙酰氨基等)等。
适宜的“含保护羟基的酰氨基”可包括由保护羟基取代的上述酰氨基，例如，保护羟基(低级)烷基脲基，如低级烷酰氧基(低级)烷基脲基(如乙酰氨基乙脲基等)等。
适宜的“含羟基的酰氨基”可包括由羟基取代的上述酰氨基，例如羟基(低级)烷基硫基(如羟乙基脲基等)等。
适宜的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、米基、异丙苯基、萘基等，其中优选的是C6-C19芳基。
本发明化合物(Ⅰ)的适宜的药物上可接受的盐为惯用的无毒性盐，包括有机酸成盐[如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]，无机酸成盐[如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]，与酸性氨基酸结合的盐[如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]等。
就方法1至27中的化合物(Ⅰ-1)至(Ⅰ-32)的盐而言，应该注意的是，这些化合物包含在化合物(Ⅰ)的范围内，当举例说明时，这些化合物的盐的适宜实例包括在化合物(Ⅰ)的实例内。
特别理想的化合物是R1、R2、R3、R4、R5、R6、A、X、n和Q具有如下定义的化合物，即 R1为氢;酰基，例如杂环羰基，更优选的是5元或6元的杂单环羰基(如呋喃甲酰基等);可带有卤素的低级烷基，例如低级烷基(如甲基、乙基等)、三卤代(低级)烷基(如三氟甲基、三氟乙基等); R2为氢;或 R1和R2连接在一起形成低级亚烷基(如亚甲基、亚乙基等); R3为氢;低级烷基(如甲基等); R4为氨基;酰基，例如氨基甲酰基、氨基氨基甲酰基、胍基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基等)、氨磺酰羰基、低级烷氧羰基(如甲氧羰基等);酰氨基，例如脲基、硫代脲基氨磺酰氨基、低级烷酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基等)、低级烷氧羰基氨基(如甲氧羰基氨基等)、低级烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基等)、低级烷氧基(低级)烷酰氨基(如甲氧基乙酰氨基等)、保护羟基(低级)烷酰氨基，例如低级烷酰氧(低级)烷酰氨基(如乙酰氧乙酰氨基等)、低级烷硫基(低级)烷酰氨基(例如甲硫基乙酰氨基等)、任意取代的芳酰基氨基，例如由硝基任意取代的C6-C19芳酰氨基(如硝基苯甲酰氨基等)、5元或6元的杂单环酰氨基(如呋喃甲酰氨基、噻吩甲酰氨基、烟酰氨基、1-氧烟酰氨基、吗啉酰氨基等)、低级脲基，例如3-低级烷脲基(如3-甲脲基、3-乙脲基、3-丙脲基、3-异丙脲基等)、低级烷硫基脲基，例如3-低级烷硫基脲基(如3-甲硫基脲基等)、低级烷酰脲基，例如3-低级烷酰脲基(如3-乙酰脲基等)、低级链烯基脲基，例如3-低级链烯基脲基(如3-丙烯基脲基等)、芳酰基硫代脲基，例如C6-C19芳酰硫代脲基(如3-苯甲酰硫代脲基等)、5元或6元芳族杂单环(低级)烷硫基(低级)烷酰氨基，例如呋喃基(低级)烷硫基(低级)烷酰氨基(如呋喃基甲硫基乙酰氨基等)、5元或6元的芳族杂单环-(低级)烷基亚磺酰(低级)烷酰氨基，例如呋喃基(低级)烷基亚磺酰(低级)烷酰氨基(如呋喃基甲基亚磺酰乙酰氨基等)、单或二(低级)烷基氨磺酰氨基(如甲基氨磺酰氨基、二甲基氨磺酰氨基等)、羟基(低级)烷脲基，例如3-羟基(低级)烷脲基(如3-羟基乙基脲基等、保护羟基(低级)烷脲基，例如3-低级烷酰氧基(低级)烷脲基(如3-乙酰氧基乙脲基等);低级烷基异硫代脲基，例如2-低级烷基异硫代脲基(如2-甲基异硫代脲基等); 杂环氨基，例如，任意的苯稠合的5元或6元杂单环氨基，它可被选自低级烷基、氨基、卤素和氧等的基团单取代或多取代，例如由低级烷基取代的噻唑基氨基(如4-甲基噻唑基氨基等)、由氨基和/或低级烷基取代的三唑基氨基(如3-氨基三唑基氨基、3-氨基三唑基氨基、3-氨基-1-甲基三唑基氨基等)、由氧取代的苯并异噻唑基氨基(如1，1-二氧苯并异噻唑基氨基等)、由氧和卤素取代的苯并噻二嗪基氨基(如1，1-二氧氯代苯并噻二嗪基氨基);杂环基团，例如，5元或6元的杂单环基团，如由氧和低级烷基取代的嘧啶基(如6-甲基-5-戊基-4(1H)-嘧啶酮-2-基等)，由氨基取代的三唑基(如3-氨基三唑基)等);下式的基团
式中n为0或1; X为＝CH-或＝N-; R5为氢; 氰基; 硝基;或 酰基，例如氨基甲酰、低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基等)、氨磺酰基、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、芳基磺酰基，更优选的是由下述一个或多个取代基取代的C6-C19芳基磺酰基， 这些取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和氨基，例如甲苯磺酰基、甲氧苯基磺酰基、溴苯基磺酰基、氨苯基磺酰基等)，单或二(低级)烷基氨磺酰基(如甲苯氨磺酰基、二甲基氨磺酰基等);以及 R6为氢; 低级烷基(如甲基等)， 低级烷硫基(如甲硫基等);低级烷氧基(如甲氧基等); 带有选自单或二(低级)烷基的适宜取代基的氨基(如甲基、二甲基、丁基等)、低级链烯基(如丙烯基等)、低级炔基(如丙炔基等)、羟基(低级)烷基(如羟乙基、羟丙基等)、低级烷氧基(低级)烷基(如甲氧乙基等)和单或二(低级)烷氨基(低级)烷基(如二甲基氨基乙基等); A为低级亚烷基(如亚甲基、亚乙基等); -CONH-;或 A-R4为杂环基团，如由低级烷基取代的咪唑基(如2-甲基咪唑基等)、由氨基取代的三唑基(如3-氨基-1，2，4-三唑基等);以及 Q为氢;或 低级烷基(如甲基等)。
下面详细说明本发明化合物(Ⅰ)的制备方法。
方法1 将化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)反应，可制得化合物(Ⅰ)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。这类溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二恶烷、水、醇[如甲醇、乙醇等]、乙酸、甲酸等，或其混合物。
反应温度并不严格，反应通常在冷却或加热下进行。
方法2 将化合物(Ⅰ-1)或其盐脱酰化，可制得化合物(Ⅰ-2)或其盐。
实施该脱酰化反应的适宜方法可包括水解，还原等惯用方法。最好在碱或酸的参与下进行水解。
适宜的碱可包括无机碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等，以及碱，例如三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氢二环[4，3，0]壬-5-酮、1，4-二氮二环[2，2，2]辛烷、1，5-二氮二环[4，5，0]十-碳烯-5等。利用碱进行水解时，该反应通常在水或亲水有机溶剂或它们的混合物中进行。
适宜的酸可包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)。
本发明的水解反应通常在有机溶剂、水或两者的混合物中进行。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法3 用酰化剂与化合物(Ⅰ-2)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-1)或其盐。
可采用化合物(Ⅰ-2)的氨基活性衍生物进行反应。
酰化剂可由下式表示 R29-OH 式中R29为如上所定义的酰基及羟基的常用反应活性衍生物。
适宜的例子为酰卤(如酰氯等)、酸酐、活性酰胺、活性酯等。
若待引入的酰基是氨基甲酰型的酰基，则酰化剂通常以氰酸酯或异氰酸酯的形式应用。
反应通常在惯用的溶剂中进行。这些溶剂包括水、醇[例如甲醇、乙醇等]、丙酮、二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、乙基氯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、乙酸或任何其它对反应不产生副作用的有机溶剂。这些惯用溶剂也可与水混合使用。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热下进行。
反应也可在无机或有机碱的存在下进行，所述的碱包括碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等。
方法4 将化合物(Ⅰ-2)或其盐同化合物(Ⅳ)反应，可制得化合物(Ⅰ-3)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法5 将化合物(Ⅰ-3)或其盐同化合物(Ⅴ)反应，可制得化合物(Ⅰ-4)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
若化合物(Ⅴ)呈液体，它可用作溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行 方法6 使化合物(Ⅰ-5)或其盐经水解反应，可制得化合物(Ⅰ-6)或其盐。
该反应通常按腈转成酰胺的惯用方式进行。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括水、醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法7 使化合物(Ⅰ-7)或其盐经消除氨基保护基反应，可制得化合物(Ⅰ-8)或其盐。
按基本上与方法2相同的方法实施该反应，因此该反应的方法和条件[如溶剂、反应温度等]参照方法2。
方法8 将化合物(Ⅰ-8)或其盐同化合物(Ⅵ)反应，可制得化合物(Ⅰ-9)或其盐。
按基本上与方法1相同的方法实施该反应，因此该反应的方法和条件[如溶剂、反应温度等]参照方法1。
方法9 将化合物(Ⅰ-2)或其盐同化合物(Ⅶ)反应，可制得化合物(Ⅰ-10)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法10 将化合物(Ⅰ-11)或其盐同化合物(Ⅷ)反应，可制得化合物(Ⅰ-12)或其盐。
该反应通常在氯化氢气体存在下进行。
该反应通常在如下的惯用溶剂中进行。这些溶剂包括醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应不产生有害影响的任何其它有机溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热下进行。
经过分离或未经分离，化合物(Ⅰ-12)便可用作下述方法15的起始化合物。
方法11 将化合物(Ⅰ-12)或其盐同化合物(Ⅸ)反应，可制得化毫中进行。所述溶 剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法12-(ⅱ) 将化合物(Ⅻ)或其盐同化合物(ⅩⅢ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-14)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法13 将化合物(Ⅰ-11)或其盐还原，可制得化合物(Ⅰ-15)或其盐。
还原可包括用碱金属硼氢化物(如硼氢化钠等)等进行还原。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法14 将化合物(ⅩⅣ)或其盐同化合物(ⅩⅤ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-16)或其盐。
按基本上与方法5相同的方式进行该反应，因此反应方式和反应条件[如溶剂、反应温度等]参照方法5。
方法15 将化合物(Ⅰ-12)或其盐水解，可制得化合物(Ⅰ-17)或其盐。
该反应通常在惯用溶剂中进行。这类溶剂包括水和醇[如甲醇]的混合物或其它对反应不产生有害影响的溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热下进行。
方法16 将化合物(Ⅰ-17)或其盐经酰胺化，可制得化合物(Ⅰ-18)。
该反应通常在氨气的存在下进行。
该反应通常在如下的惯用溶剂中进行。这些溶剂包括醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应不产生有害影响的任何其它有机溶剂。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法17 将化合物(Ⅰ-19)或其盐同化合物(ⅩⅢ)反应，可制得化合物(Ⅰ-20)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括为醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法18 将化合物(ⅩⅧ)或其盐同肼反应，可制得化合物(Ⅰ-21)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂包括为醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法19 将化合物(Ⅰ-21)或其盐同S-(低级)烷基异硫代脲或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-22)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。这类溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法20 使化合物(Ⅰ-22)或其盐经闭环反应，可制得化合物(Ⅰ-23)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。这类溶剂包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法21 将化合物(Ⅰ-2)或其盐与化合物(ⅩⅨ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-24)。
该反应通常在惯用溶剂中进行。这些溶剂包括水、丙酮、二恶烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶或任何其它对反应不产生有害影响的有机溶剂。这些惯用溶剂也可与水混合使用。
反应温度并不严格，反应通常在冷却至温热下进行。
反应也可在无机或有机碱的存在下进行。所述的碱包括碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺(如三乙胺等)、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-(低级)烷基苄胺等。
方法22 将化合物(Ⅰ-25)或其盐氧化，可制得化合物(Ⅰ-26)或其盐。
该反应中采用的氧化剂可包括无机过酸或其盐(如过碘酸、过硫酸、或其钠盐或钾盐等)、有机过酸或其盐(如过苯甲酸、间氯代过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、氯代过乙酸、三氟过乙酸、或其钠盐或钾盐等)、臭氧、过氧化氢、脲-过氧化氢、N-卤代琥珀酰亚胺(如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等、次氯酸盐化合物(如叔丁基次氯酸盐等)、高锰酸盐(如高锰酸钾等)或其它任何能将硫化物基团氧化成亚砜基团的惯用氧化剂。
本反应也可在某种化合物的存在下进行。这种化合物含有元素周期表中Ⅴb或Ⅵb族金属元素，例如钨酸、钼酸、钒酸等，或其碱或碱土金属盐。
本反应通常在惯用溶剂中进行。这类溶剂对反应不产生有害影响，包括水、乙酸、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，或它们的混合物。
反应温度并不严格，该反应最好在冷却至室温下进行。
方法23 将化合物(Ⅰ-8)或其盐同化合物(ⅩⅩ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-27)或其盐。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行。所述溶剂为醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
方法24 将化合物(Ⅰ-27)或其盐与化合物(ⅩⅪ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-28)或其盐。
按基本上与方法5相同的方式实施该反应，因此该反应形式和条件[如溶剂、反应温度等]参照方法5。
方法25 使化合物(Ⅰ-29)或其盐经消除羟基保护基的反应，可制得化合物(Ⅰ-30)或其盐。
按基本上与方法2相同的方式实施反应，因此该反应的形式和条件[如溶剂、反应温度等]参照方法2。
方法26. 将化合物(Ⅰ-2)或其盐与化合物(ⅩⅫ)或其盐反应，可制得化合物(Ⅰ-31)或其盐。
该反应通常在惯用溶剂中进行，这类溶剂对反应不产生有害的影响，它们包括醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
反应也可在无机或有机碱的存在下进行。所述的碱包括三(低级)烷基胺(如三乙胺等)等。
方法27 使化合物(Ⅰ-13)或其盐经水解，可制得化合物(Ⅰ-32)或其盐。
水解反应最好在碱或酸的存在下进行。
该反应通常在对反应不产生有害影响的惯用溶剂中进行，所述溶剂为醇[如甲醇、乙醇、丙醇等]、四氢呋喃、二恶烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应温度并不严格，反应通常在室温或温热或加热下进行。
在起始化合物中，有些是新化合物，这些化合物可按下述制备方法制备，以及按结构上与之类似化合物的公知方法进行制备。
通过惯用的方法，例如粉碎、重结晶、柱层析、再沉淀等，可对通过上述方法1至27获得的化合物分离和提纯。
值得注意的是，由于存在不对称碳原子和双键，化合物(Ⅰ)的各化合物可包括一个或多个立体异构体，如旋光异构体和几何异构体，所有这类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
此外，就化合物(Ⅰ)而言，值得注意的是下式(A)与下式(B)之间具有众所周知的互变异构关系，因此可以认为这两个异构体基本上是同一物质。

因此，这两种互变异构型均清楚地包括在本发明的范围内。在本说明书中，用其中一种构型代表含这类互变异构体基团的两种目标化合物和起始化合物。
新的呋喃基噻唑衍生物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用，可用于治疗胃炎、溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合溃疡等)佐林格-埃利森综合症、消化性食管炎、上胃肠出血等。
本发明的化合物(Ⅰ)及其药物上可接受的盐可以以药剂的形式用于治疗目的。所述药剂含有其中一种所述化合物作为活性成分，以及与该化合物混合的药物上可接受的载体，例如适宜于口服或非肠道应用的有机固体或液体赋形剂。所述药剂可以是胶囊剂、片剂、糖锭剂、颗粒剂、溶液、混悬液、乳剂等。需要时，这些药剂可包含辅助物质、稳定剂、湿润剂或乳化剂、缓冲剂或其它常用的添加剂。
化合物(Ⅰ)的剂量因病人的年龄和身体状况的不同而异。可有效地治疗溃疡的平均单一剂量大约为0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg化合物(Ⅰ)。一般情况下，每天的使用剂量为0.1mg/公斤体重至大约1000mg/公斤体重。
为说明化合物(Ⅰ)的有效性，下面给出化合物(Ⅰ)的某些代表性化合物的药理试验数据。
试验化合物 (a)4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑 (b)4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑 (c)2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑 (d)4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑 试验A(用狗的海登因囊进行胃分泌试验) 试验方法 将重约8-13kg的Beagle狗用于胃分泌试验。通过外科手术给动物做一个已除去迷走神经的海登因囊。一个月或更长时间后，对狗禁食过夜。通过静脉注入四促胃酸激素(10ug/kg/hr)，刺激胃分泌。每隔15分钟收集胃分泌物试样。在其体积几乎达到恒定后，将混悬在0.1%甲基纤维素溶液中的试验化合物(3.2mg/kg)口服给药。利用自动滴定仪(HiranumaRAT-11型)，用0.1N氢氧化钠溶液，将等分试样滴定成PH7.0，由此确定酸浓度。将胃试样总体积与酸浓度相乘，可计算出酸排出量。通过与给试验化合物前的总酸排出量比较，可算出总酸输出量的百分比变化。
试验结果 试验B(在分离的豚鼠心房上进行H2-受体拮抗作用试验) 试验方法 在0.3至0.6g的初始拉力下将从豚鼠体内分离的心房混悬于30℃的泰洛溶液，通有95%O2-5%CO2气体的器官浴中。采用换能器和多种波动描记器记录心房的搏动率和收缩范围。将组胺(1×10-6g/ml)加到器官浴流体中，并测量给药后搏动率的增加程度。在洗去组胺后30分钟时加入试验化合物(1×10-6g/ml)。通过将加入试验化合物前组胺诱发的搏动率的增加量和试验化合物30分钟后搏动率的增加量进行比较，可以推测试验化合物的抑制作用。
试验结果 试验C(应激溃疡的抑制试验) 试验方法 以五只雄性Sprague-Dawley鼠(鼠龄7周，重约200g)为一组，对其禁食24小时后，进行应激溃疡试验。将每只动物固定在笼内，并浸入22℃水浴中使水达胸骨剑突处。在实施固定术前，给动物口服混悬在0.1%甲基纤维素溶液中的各试验化合物(32mg/kg)。七小时后，将动物处死，取下其胃，用2%福尔马林固定。测定各动物的溃疡面积，将试验动物的平均溃疡面积(mm2)与对照动物的平均溃疡面积作比较，推测抑制百分率。试验结果 试验D(麻醉大鼠胃腔灌注的胃分泌试验) 试验方法 采用重约为250g的雄性Sprague-Dawley鼠。对动物禁食24小时，但允许其自由饮水。膜膜注入1.25g/kg尿烷，将动物麻醉。打开腹部，在整个试验过程中用盐水不断灌注胃腔。用25mM氢氧化钠作为滴定剂，用自动滴定仪对灌注后的液体进行滴定。通过静脉注射组胺(3mg/kg/hr)，刺激胃分泌。在达到平稳状态后，静脉注射试验化合物(1mg/kg)。可用排出酸量的最大抑制率表示药物的作用。
试验结果 下述制备和实施例用以更详细地说明本发明。
制备1 在冰冷却下，将氯化铝(34.1g)加到2-呋喃基乙腈(11.4g)、氯乙酰氯(12.7ml)和二氯甲烷(170ml)的混合物中，在相同温度下，将所得混合物搅拌10分钟。移去冰浴后，将混合物搅拌75分钟。
将该反应混合物加到冰水(300ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。用水洗涤分离出的二氯甲烷层。
将水加到该溶液中，用20%碳酸钾水溶液将混合物的PH值调至8。
用水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥。浓缩，除去溶剂，得到[5-(氯乙酰基)呋喃-2-基]乙腈(16.36g)。
IR(film)3120，2940，2260，2210，1680，1590，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.33(2H，s)，4.83(2H，s)，6.64(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，d，J＝4Hz) 制备2 室温下，将3-(呋喃-2-基)丙酸甲酯(4.0g)的40%甲胺甲醇溶液(50ml)搅拌5小时。减压除去溶剂，得到N-甲基-3-(呋喃-2-基)-丙酰胺(4.0g)。
IR(Film)3300，3100，2940，1660，1610cm-1 NMR(CDCl3，δ)2.48(2H，t，J＝7.5Hz)，2.76(3H，d，J＝5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，5.72(1H，br)，5.99(1H，dd，J＝3.8，0.5Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，3.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝2.0，0.5Hz) 制备3 在5℃至15℃下，将异氰酸甲酯(34.0g)的甲醇溶液(30ml)滴加到呋喃-2-基甲胺(57.9g)的甲醇溶液(300ml)中。室温下搅拌三小时后，减压蒸发溶剂。用二异丙醚(400ml)处理残余物，得到N-(呋喃-2-基甲基)-N′-甲基脲(81.9g)。
mp80-81℃ IR(Nujol)3350，3320，3150，3125，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.60(3H，d，J＝5Hz)，4.23(2H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，q，J＝5Hz)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，dd，J＝2Hz，3Hz)，6.38(1H，t，J＝5Hz)，7.55(1H，d，J＝2Hz) 制备4 按类似于实施例19的方式制得以下化合物 N-(呋喃-2-基甲基)脲。
mp88-92℃ IR(Nujol)3450，3300，3190，1660，1610，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.16(2H，d，J＝6Hz)，5.55(2H，s)，6.15-6.22(1H，m)，6.32-6.42(2H，m)，7.55(1H，m) 制备5 在80℃下，将N-(呋喃-2-基甲基)脲(83.0g)、乙酸酐(580ml)和磷酸(10ml)的混合物搅拌15分钟，然后将混合物减压蒸发。将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到残余物中，用碳酸钾将混合物的PH值调至7.5。用盐水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁将混合物干燥。浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯和乙醚的混合物研磨残余物。过滤收集沉淀物，得到1-乙酰基-3-(5-乙酰呋喃-2-基甲基)脲(32.17g)。
IR(Nujol)3310，3230，3110，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，2.37(3H，s)，4.45(2H，d，J＝6Hz)，6.46(1H，d，J＝4Hz)，7.39(1H，d，J＝4Hz)，8.74(1H，t，J＝6Hz) 将上述滤液减压蒸发。残余物硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇的混合物(39∶1，V/V)洗脱。收集含产物的洗脱馏分，减压蒸发，得到1-(5-乙酰基呋喃-2-基甲基)-1，3-二乙酰脲(21.3g)。
IR(Nujol)1780，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，5.01(2H，s)，6.60(1H，d，J＝4Hz)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，11.34(1H，s) 制备6 室温下，于20分钟内将溴(0.23ml)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加到1-乙酰基-3-(5-乙酰呋喃-2-基甲基)脲(1.0g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，并在相同温度下将混合物搅拌1.5小时。浓缩除去溶剂，用异丙醚研磨残余物，得到1-乙酰基-3-[5-(溴乙酰)呋喃-2-基甲基]脲(1.27g)。
mp128-134℃(dec.) IR(Nujol)3290，3110，1670，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，4.47(2H，d，J＝6Hz)，4.60(2H，s)，6.53(1H，d，J＝4Hz)，7.62(1H，d，J＝4Hz)，8.77(1H，t，J＝6Hz)，10.46(1H，s) 制备7 在冰冷却下，于5小时内，将无水氯化氢通到呋喃-2-基乙腈(60.0g)和无水异丙醇(600ml)的混合物中，在同一温度下，将混合物搅拌2小时。减压浓缩，除去溶剂和过量的氢化氢。在冰冷却下，于1.5小时内，将氨气通到所得残余物的无水异丙醇(400ml)溶液中，并在同一温度下将混合物搅拌1.5小时。蒸发溶剂后，得到残余物，经氧化铝柱层析提纯，用甲醇洗脱。收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发，得到2-(呋喃-2-基)乙脒盐酸盐(56.0g)。
IR(film)3400-3000(br)，1690，1600，1500cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.91(2H，s)，6.42(2H，s)，7.63(1H，s)，9.08(2H，br s)，9.38(2H，br s) 制备8 室温下，将2-(呋喃-2-基)乙脒盐酸盐(30.0g)、2-乙酰庚酸甲酯(34.8g)、甲酸钠(10.1g)和甲醇(300ml)的混合物搅拌45小时，然后浓缩除去溶剂。将乙酸乙酯和水的混合物加到残余物中，用6N盐酸将混合物的PH值调至9。用盐水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，得到残余物，用硅胶柱层析提纯，用氯仿和甲醇的混合物(19∶1，V/V)洗脱。收集含产物的洗脱馏分，减压蒸发，得到2-(呋喃-2-基甲基)-6-甲基-5-正戊基)-4(1H)嘧啶酮(18.18g)。
mp99-100℃ IR(Nujol)1660，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.86(3H，t，J＝6Hz)，1.20-1.48(6H，m)，2.17(3H，s)，2.36(2H，t，J＝7Hz)，3.86(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.39(1H，m)，7.56(1H，m)，12.37(1H，s) 制备9 按类似于制备1的方法，制得以下化合物 (1)N-[5-(氯乙酰基)呋喃-2-基甲基]氨基甲酸甲酯。
mp86-91℃ IR(Nujol)3330，1600(br)，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.59(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6Hz)，4.85(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，d，J＝3Hz) (2)N-甲基-3-[5-(氯乙酰基)呋喃-2-基]丙酰胺。
mp110-115℃ IR(Nujol)3300，1640cm-1 NMR(CDCl3，δ)2.79(3H，d，J＝4.7Hz)，4.47(2H，s)，5.75(1H，br)，6.26(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，d，J＝3.6Hz) (3)N-[5-(氯乙酰基)呋喃-2-基甲基]-N′-甲基脲。
mp125-126℃ IR(Nujol)3370，3330，1680，1635cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.55(3H，d，J＝4.5Hz)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.84(2H，s)，5.92(1H，q，J＝4.5Hz)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.50(1H，t，J＝6Hz)and7.55(1H，d，J＝3Hz) (4)2-[5-(氯乙酰基)呋喃-2-基甲基]-6-甲基-5-正戊基-4(1H)-嘧啶酮 mp136-139℃ IR(Nujol)1685，1645，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.80-0.94(3H，m)，1.15-1.50(6H，m)，2.16(3H，s)，2.27-2.42(2H，m)，4.01(2H，s)，4.85(2H，s)，6.59(1H，d，J＝4Hz)，7.59(1H，d，J＝4Hz)，12.49(1H，s) (5)2-乙酰氨基甲基-5-氯乙酰基-3-甲基呋喃 mp94-100℃ IR(Nujol)3340，1690，1650，1550，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.82(3H，s)，2.04(3H，s)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.80(2H，s)，7.45(1H，s)，8.43(1H，t，J＝6Hz) 制备10 按类似于实施例1的方法，制得以下化合物 (1)2-氨基-4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp196℃ IR(Nujol)3400，3300，1610，1575，1515cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.56(3H，d，J＝5Hz)，4.20(2H，d，J＝6Hz)，5.83(1H，q，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.34(1H，t，J＝6Hz)，6.43(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，s)，7.11(4H，s) (2)2-氨基-4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp215-216℃ IR(Nujol)3390，3310，3150，2270，1640，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.21(2H，s)，6.43(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，7.15(2H，s) 制备11 将苯甲酰氯(2.67ml)滴加到回流的硫氰酸铵(1.92g)丙酮(50ml)溶液中，将所得混合物回流15分钟。一点一点地将4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-氨基噻唑(5.20g)加到该回流混合物中。将混合物再回流两小时后，减压蒸发溶剂，将残余物同水和乙酸乙酯混合。过滤收集所形成的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(5.50g)。
mp213-214℃ IR(Nujol)3270，1675，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.90(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.42(1H，s)，7.58-8.17(5H，m)，8.40(1H，d，J＝6Hz)，12.00(1H，s)and14.08(1H，s) 制备12 按类似于制备11的方法，制得以下化合物 (1)2-(3-苯甲酰硫脲基)-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑， mp207-210℃(dec.) IR(Nujol)3280，2270，1660，1550，1535cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.27(2H，s)，6.52(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，d，J＝3Hz)，7.40(1H，s)，7.51-7.71(3H，m)，8.00-8.04(2H，m)，13.06(1H，br s) (2)2-(3-苯甲酰硫脲基)-4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp213-214℃ IR(Nujol)3340，1675，1630，1590，1545，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.58(3H，d，J＝5Hz)，4.26(2H，d，J＝6Hz)，5.89(1H，q，J＝5Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.44(1H，t，J＝6Hz)，6.74(1H，d，J＝3Hz)，7.37(1H，s)，7.50-7.65(2H，m)，7.65-7.78(1H，m)，7.98-8.10(2H，m) 制备13 将氢氧化钠(0.55g)的水(5ml)溶液加到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(5.40g)的甲醇(50ml)溶液中，于60℃下将该混合物搅拌两小时。减压蒸发之后，将残余物同水(50ml)和乙酸乙酯(15ml)混合，并搅拌若干分钟。过滤收集所生成的沉淀物，用水和乙酸乙酯洗涤，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑(2.95g)。
mp231-232℃ IR(Nujol)3310，3270，3190，3140，1635，1620cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.86(3H，s)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.10(1H，s)，8.28(1H，t，J＝6Hz)，8.33(2H，br s)and11.81(1H，s) 制备14 按类似于制备13的方法，制得以下化合物 (1)4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑。
mp216-220℃ IR(Nujol)3290，3180，3130，2250，1620，1560，1520cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.25(2H，s)，6.50(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，7.23(1H，s)，8.10(1H，br s)，8.74(1H，br s)，11.84(1H，s) (2)4-[5-(3-甲基脲基甲基)呋喃-2-基]-2-硫代脲基。
mp229℃ IR(Nujol)3305，1615，1560cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，d，J＝5Hz)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.83(1H，q，J＝5Hz)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝6Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，s) 制备15 回流下，将4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(3-苯甲酰硫脲基)噻唑(39.5g)、乙醇(400ml)和浓盐酸(87.1ml)的混合物加热15小时，然后将混合物减压蒸发。将乙酸乙酯和水的混合物加到残余物中，用碳酸钾将混合物的PH值调至9.5。过滤收集分离出的沉淀物，得到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代脲基噻唑(10.1g)。
mp154-158℃ IR(Nujol)3300，3190，3140，1620，1580，1525cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.74(2H，s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，s) 制备16 将氰酸钾(9.6g)的水溶液(50ml)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-硫代基脲噻唑(10.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)和1N盐酸的混合物中，室温下将该混合物搅拌16小时。将水(100ml)加到反应混合物中，过滤收集所分离的沉淀物，得到2-硫脲基-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(10.74g)。
mp227-229℃ IR(Nujol)3480，3300，1650，1620，1600，1560，1525cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.58(2H，s)，6.29(1H，d，J＝3Hz)，6.41(1H，t，J＝6Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，7.13(1H，s) 制备17 搅拌下，将4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-硫脲基噻唑(11.4g)和甲基碘(2.7ml)、甲醇(110ml)和四氢呋喃(60ml)的混合物回流1.5小时。蒸发溶剂，得到残余物，将其与乙酸乙酯一起研磨，得到2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑氢碘酸盐(14.50g)。
mp116-118℃ IR(Nujol)3390，3210，2280，1650，1605，1570cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，4.30(2H，s)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，7.01(1H，d，J＝3Hz)，7.47(1H，s) 制备18 按类似于制备17的方法，制得以下化合物 (1)2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基)噻唑氢碘酸盐。
mp164-167℃ IR(Nujol)3320，3100，1620，1590，1570cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.58(3H，s)，2.64(3H，s)，4.25(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，s)，9.79(1H，br s) (2)2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑氢碘酸盐。
mp161-165℃ IR(Nujol)3430，3180-3310(br)，1625，1570，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，s)，4.23(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.88(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，s)，9.50-10.00(1H，br s) 制备19 室温下，将(呋喃-2-基)乙二醛(5.68g)、乙醛(3.10ml)和浓氨水(30.9ml)的乙醇(60ml)溶液搅拌两小时。减压蒸发溶剂，残余物经氧化铝层析，用氯仿和甲醇的混合物(50∶1，V/V)洗涤，得到4-(呋喃-2-基)-2-甲基咪唑(2.90g)。
mp109-114℃ IR(Nujol)3240，1605cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.29(3H，s)，6.44(1H，dd，J＝1Hz and 3Hz)，6.48(1H，dd，J＝2Hz and 3Hz)，7.18(1H，s)and 7.56(1H，dd，J＝1Hz and 2Hz) 制备20 按类似于制备1的方法，制得以下化合物 4-[5-氯乙酰呋喃-2-基]-2-甲基咪唑。
mp＞300℃ IR(Nujol)1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.32(3H，s)，4.85(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3.5Hz)，7.58(1H，s)，7.68(1H，d，J＝3.5Hz)and 14.65(1H，br s) 实施例1
搅拌下，将5-乙酰氨甲基-2-氯乙酰基呋喃(39.9g)和二氨基亚甲基硫脲(21.9g)的乙醇(400ml)溶液回流两小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于水(300ml)中。用碳酸钾将溶液碱化。过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(24.1g)。
mp230-231℃ IR(Nujol)3430，3200，3110，3060，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，4.26(2H，d，J＝6Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.83(4H，s)，8.24(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C11H13N5O2S 计算值C47.30，H4.69，N25.07 实测值C47.31，H4.71，N24.65 实施例2
搅拌下，将4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(4.76g)的1N-盐酸(51.1ml)溶液回流8小时。用碳酸钾水溶液使溶液呈碱性(达PH10)。过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，得到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(4.03g)。
mp160-163℃ IR(Nujol)3300(broad)，1710，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.17(2H，br s)，4.35(2H，br s)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，7.00(4H，br s) 实施例3
在冰冷却下，将异丁酰氯(0.4ml)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.8g)、三乙胺(1.3ml)和二氯甲烷(16ml)的混合物中，在同一温度下，将混合物搅拌2小时。浓缩除去溶剂，将残余物溶于四氢呋喃、乙酸乙酯和水的混合物中。用含NaCl的4N氢氧化钠水溶液将混合物PH值调至10。
用盐水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，对其经硅胶柱层析提纯，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1至4∶1，V/V)洗脱。
收集含有所需产物的洗脱馏分，蒸发后得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-异丁酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑(0.14g)。
mp211-213℃ IR(Nujol)3390，3270，3180，1660，1645，1610，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.05(6H，d，J＝7Hz)，2.15-2.61(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，s)，6.86(4H，s)，8.15(1H，t，J＝5Hz) 实施例4
在冰冷却下，将乙酰氧基乙酰氯(0.5g)加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.8g)、三乙胺(1.3ml)和二氯甲烷(16ml)的混合物中，于室温下，将该混合物搅拌20小时。蒸发溶剂后得到残余物，用硅胶柱层析提纯，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1，V/V)洗脱。
收集含有所需产物的洗脱馏分，蒸发后，得到4-(5-乙酸基乙酰氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑盐酸盐(0.41g)。
mp250-253℃(分解) IR(Nujol)3300，1750，1685，1655，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.14(3H，s)，4.36(2H，d，J＝5Hz)，4.53(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.93(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，s)，8.24(4H，s)，8.56(1H，t，J＝5Hz) 实施例5
于室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.8g)、异氰酸异丙基酯(0.46ml)、四氢呋喃(16ml)和甲醇(6.6ml)的混合物搅拌8小时。蒸发溶剂后得到残余物，对其用硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(4∶1，V/V)洗脱。
收集含有所需产物的洗脱馏分，蒸发后，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-异丙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(0.41g)。
mp222-224℃(dec.) IR(Nujol)3440，3320，1665，1615，1585，1570，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.06(6H，d，J＝7Hz)，3.40-3.89(1H，m)，4.20(2H，d，J＝5Hz)，5.64(1H，d，J＝8Hz)，6.08(1H，t，J＝5Hz)，6.21(1H，d，J＝4Hz)，6.56(1H，d，J＝4Hz)，6.73(1H，s)，6.86(4H，s) 实施例6
在70℃下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(7.00g)和N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(4.31g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液搅拌两小时。将40%的甲胺水溶液(重量)(14ml)加到上述温热溶液中，在同一温度下将混合物再搅拌一小时。减压蒸发溶剂后，残余物经氧化铝层析，用氯仿和甲醇的混合物(9∶1，V/V)洗脱，随后用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(4.05g)。
mp231-232℃ IR(Nujol)3440，3310，3200，2160，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，d，J＝5Hz)，4.32(2H，d，J＝6Hz)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.81(4H，s)，6.98(1H，q，J＝5Hz)，7.35(1H，t，J＝6Hz) 实施例7
室温下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-氰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(2.28g)、4M-二恶烷氯化氢(10ml)和甲醇(20ml)的混合物搅拌19小时，于50℃下，进一步搅拌5小时。过滤收集所形成的沉淀物，用甲醇洗涤，用甲醇和水的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-氨基甲酰基-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑盐酸盐(1.65g)。
mp241-242℃ IR(Nujol)3340-3100，1715，1685，1665cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.93(3H，d，J＝5Hz)，4.73(2H，d，J＝6Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.97(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，s)，7.60(2H，br s)，8.30(4H，s)，9.08(2H，br s)，10.43(1H，br s)，12.63(1H，br s) 元素分析C12H16N8O2S·2HCl 计算值C35.21，H4.43，N27.38，Cl17.22 实测值C35.06，H4.29，N27.25，Cl17.43 实施例8
将苯甲酰氯(2.06ml)滴加到回流的异硫氰酸铵(1.48g)的丙酮(40ml)液中。将混合物回流15分钟，分批加入4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(4.00g)，将混合物进一步回流3.5小时。减压蒸发溶剂，将残余物同乙酸乙酯(20ml)和水(50ml)混合，并搅拌一小时。收集所形成的沉淀物，先后用水和乙酸乙酯洗涤，随后减压干燥，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛3-(苯甲酰)硫脲基｝甲基呋喃-2-基]噻唑(3.31g)。
mp220-221℃(dec.) IR(Nujol)3430-3120，1720(肩峰)，1670cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.90(2H，d，J＝5Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.93(1H，s)，7.23(4H，s)，7.36-7.97(5H，m)，11.19(1H，t，J＝5Hz)，11.43(1H，br s) 实施例9
在60℃下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛3-(苯甲酰)硫脲基｝甲基呋喃-2-基]噻唑(3.20g)和氢氧化钠(0.32g)的甲醇(30ml)混悬液搅拌一小时。将反应混合物于冰浴中冷却，过滤收集所形成的沉淀物，用甲醇洗涤，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.73g)。
mp177-179℃ IR(Nujol)3370，3180，1650，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.56(2H，d，J＝5Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.84(4H，s)，7.12(2H，s)，7.93(1H，t，J＝5Hz) 实施例10
搅拌下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.70g)和氯丙酮(0.22g)的乙醇(15ml)混悬液回流4小时。减压蒸发溶剂，残余物用甲醇和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(4-甲基噻唑-2-基)-氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.66g)。
mp193-194℃ IR(Nujol)3300，3180，3120，1685cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.20(3H，s)，4.52(2H，s)，6.25(1H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.30(1H，s)，8.33(4H，s) 元素分析C13H14N6OS2·HCl 计算值C42.10，H4.08，N22.66 实测值C41.82，H4.23，N22.53 实施例11
在室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.80g)和N-乙氧甲叉基-对甲苯磺酰胺

(0.77g)及甲醇(10ml)的混合物搅拌5小时。用异丙醚(10ml)稀释反应混合物，过滤收集所形成的反应沉淀物。利用硅胶柱层析提纯产物，用氯仿-甲醇(9∶1，V/V)洗脱，随后用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲苯磺酰亚氨基甲基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.46g)。
mp141-142℃ IR(Nujol)3370，1620(肩峰)，1605，1330，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.39(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.86(4H，s)，7.28(2H，d， J＝8Hz)，7.65(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝5Hz)，9.10-9.27(1H，m) 元素分析C17H18N6O3S2·H2O 计算值C 46.78，H 4.82，N 19.25，H2O 4.13 实测值C 46.86，H 4.59，N 18.78，H2O 3.39 实施例12 按类似于实施例4的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-吗啉代羰基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑盐酸盐。
mp214-215℃ IR(Nujol)3370，3320，3200，1680，1615，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.19-3.47(4H，m)，3.47-3.76(4H，m)，4.31(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，t，J＝5Hz)，7.27(1H，s)，8.21(4H，s) 实施例13 按类似于实施例6的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛N-(1-甲氨基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp238-239℃ IR(Nujol)3350，1610，1550，1380cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.85(3H，d，J＝4Hz)，4.45(2H，d，J＝5Hz)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，s)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.84(4H，s) 元素分析计算值C42.72，H4.48，N29.06 实测值C42.77，H4.53，N28.96 实施例14 按类似于实施例5的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)-甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp218-219℃(dec.) IR(Nujol)3400，3330，1630，1590，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.54(3H，d，J＝5Hz)，4.17(2H，d，J＝5Hz)，5.56-5.85(1H，m)，6.06-6.34(1H，m)，6.17(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.68(1H，s)，6.79(4H，s) 实施例15 按类似于实施例3的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-丙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp192-194℃(dec.) IR(Nujol)3380，3290，3110，1660，1615，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.06(3H，t，J＝7Hz)，2.16(2H，q，J＝7Hz)，4.28(2H，d，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.86(4H，s)，7.18(1H，t，J＝5Hz) (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲氧基乙酰氨甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp201-202℃(dec.) IR(Nujol)3430，3370，3110，1670，1640，1600，1555cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.33(3H，s)，3.86(2H，s)，4.33(2H，d，J＝5Hz)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.86(4H，s)，8.20(1H，t，J＝5Hz) (3)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-烟酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp224-225℃ IR(Nujol)3480，3400，3350，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.51(2H，d，J＝5Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.82(4H，s)，7.46(1H，dd，J＝4 and 8Hz)，8.17(1H，dt，J＝2 and 8Hz)，8.65(1H，dd， J＝2and4Hz)，8.98(1H，d，J＝2Hz)，9.13(1H，t，J＝5Hz) 元素分析计算值C49.99，H4.48，N23.32 实测值C50.00，H4.50，N23.39 实施例16 按类似于实施例1的方法，制得以下化合物 (1)
4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)-5-甲基噻唑。
mp247-248℃ IR(Nujol)3420，3350，1660，1605，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.85(3H，s)，2.40(3H，s)，4.24(2H，d，J＝5Hz)，6.22(1H，d，J＝3Hz)6.44(1H，d，J＝3Hz)，6.72(4H，s)，8.20(1H，t，J＝5Hz) (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp215-218℃(dec.) IR(Nujol)3450，3420，3370，3110，2250，2210，1650，1610，1590，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.20(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.83(1H，s)，6.87(4H，s) 实施例17
在冰冷却下，于100分钟内，将无水氯化氢通入到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑(4.0g)的无水氯仿(50ml)和无水甲醇(50ml)溶液中，在同一温度下，将该混合物搅拌3.5小时。搅拌下减压除去过量的氯化氢。
在冰冷却下，用碳酸钾将所得混合物调PH至9.5。用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物提取该混合物。用盐水洗涤提取液，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，将其与醚一起研磨，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-亚氨基-2-甲氧基乙基)呋喃-2-基]噻唑(4.28g)。
mp156-162℃(dec.) IR(Nujol)3420，3110，1655，1610，1590，1550，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.60(3H，s)，3.65(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.84(4H，s)，7.81(1H，s) 实施例18
回流下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-亚氨基-2-甲氧基乙基)呋喃-2-基]噻唑(4.2g)、磺酰胺(2.9g)和甲醇(100ml)的混合物加热3小时。减压浓缩除去溶剂，将乙酸乙酯和水的混合物加到残余物中。用6N盐酸将混合物的PH值调至1.0，用20%碳酸钾水溶液将分离的水层的PH值调至10.0。用乙酸乙酯、四氢呋喃和氯化钠水溶液的混合物提取水溶液，用盐水洗涤提取层，用硫酸镁干燥。
蒸发溶剂后得到残余物，使其径氧化铝柱层析提纯，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱。将含有所需产物的洗脱液蒸发，得到4-[5-[2-氨基-2-(氨磺酰亚氨基)乙基]呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.73g)。
mp222-225℃(dec.) IR(Nujol)3470，3450，3400，3350，3320，3230，1620，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.58(2H，s)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.81(4H，s)，7.35(1H，s)，8.18(1H，s) 实施例19
在35℃下，于2分钟内，将氰酸钾(1.0)的水溶液(9ml)滴加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.5g)、水(9ml)和乙酸(4.5ml)的混合物中，在同一温度下，将混合物搅拌2小时。将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到上述反应混合物中，用20%的碳酸钾水溶液将所得混合物的PH值调至9.0。用盐水洗涤所分解的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，使其经硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯和甲醇(85∶15，V/V)的混合物洗脱。收集含有所需产物的洗脱馏分，减压蒸发。残余物于N，N-二甲基甲酰胺水溶液中重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.31g)。
mp214-215℃ IR(Nujol)3400，3320，3130，1650，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.19(2H，d，J＝5Hz)，5.53(2H，s)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.87(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·l/3 H2O 计算值C 41.95，H 4.46，N 29.35，H2O 2.10 实测值C 42.04，H 4.53，N 29.04，H2O 2.33 实施例20 按类似于实施例1的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲氧基羰基氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp196℃ IR(Nujol)3450，3400，1710，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.57(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5Hz)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.85(4H，s)，7.58(1H，br s) 元素分析C11H13N5O3S 计算值C44.74，H4.44，N23.71 实测值C44.71，H4.63，N23.83 (2)
4-[5-(3-乙酰脲基甲基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp245℃(dec.) IR(Nujol)3400，3300，1680，1650，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝6Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，s)，8.68(1H，t，J＝6Hz)，10.43(1H，s) 元素分析C12H14N6O3S 计算值C44.71，H4.38，N26.07 实测值C44.53，H4.24，N26.24 (3)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(6-甲基-5-戊基-4(1H)-嘧啶酮-2-基甲基)呋喃-2-基]噻唑。
mp212-213℃ IR(Nujol)3450，1640，1605，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.75-0.95(3H，m)，1.20-1.50(6H，m)，2.18(3H，s)，2.28-2.48(2H，m)，3.90(2H，s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(1H，s)，12.40(1H，s) 元素分析C19H24N6O2S 计算值C56.98，H6.04，N20.98 实测值C56.72，H5.95，N20.76 (4)
4-(5-乙酰氨甲基-4-甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp237℃ IR(Nujol)3400，3280，3140，3070，1640，1600，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.82(3H，s)，1.99(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5Hz)，6.51(1H，s)，6.72(1H，s)，6.88(4H，s)，8.25(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 计算值C49.13，H5.15，N23.87 实测值C49.48，H5.15，N23.93 (5)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛2-(甲基氨基甲酰基)乙基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp229-230℃ IR(Nujol)3400，3340，1640，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.59(3H，d，J＝4.5Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，6.11(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，s)，6.85(4H，s)，7.79(1H，d，J＝4.5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 计算值C49.13，H5.15，N23.87 实测值C49.08，H5.32，N23.67 (6)
P77(2) 2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑盐酸盐。
mp220-221℃(dec.) IR(Nujol)3280，3140，1685cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5Hz)，6.00(1H，br s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.45(1H，t，J＝5Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.07(1H，s)，8.00(4H，s)and 12.67(1H，br s) 实施例21 按类似于实施例3的方法，用4-(5-氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑制得以下化合物 (1)
4-(5-丁酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp182-183℃ IR(Nujol)3520，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.75-1.28(2H，m)，2.09(2H，t，J＝7Hz)，4.25(2H，d，J＝5.0Hz)，6.24(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，6.72(1H，s)，6.83(4H，s)，8.21(1H，t，J＝5.0Hz) 元素分析C13H17N5O2S·H2O 计算值C47.99，H5.86，N21.52 实测值C48.26，H5.97，N21.70 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-戊酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp197℃ IR(Nujol)3390，3290，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.80(3H，t，J＝6.3Hz)，1.68-1.00(4H，m)，2.08(2H，t，J＝6.9Hz)，4.21(2H，d，J＝5.7Hz)，6.18(1H，d，J＝3.0Hz)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，s)，6.79(4H，s)，8.17(1H，t，J＝5.7Hz) 元素分析C14H19N5O2S 计算值C52.30，H5.96，N21.79 实测值C52.90，H6.05，N22.01 (3)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲硫基乙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp195-197℃(dec.) IR(Nujol)3440，3250，1620，1595，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.10(3H，s)，3.10(2H，s)，4.27(2H，d，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.81(4H，s)，8.37(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N5O2S 计算值C44.29，H4.65，N21.52 实测值C44.17，H5.09，N21.14 (4)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-硝基苯甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp218-220℃ IR(Nujol)3420，3350，1650，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.43(2H，d，J＝5.4Hz)，6.32(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，s)，6.78(4H，s)，7.99-7.48(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝6.6 and 1.8Hz)，9.09(1H，t，J＝5.4Hz) 元素分析C16H14N6O4S 计算值C49.74，H3.65，N21.75 实测值C49.37，H3.76，N21.57 (5)
2-[(氨基)(2-呋喃甲酰氨基)亚甲基氨基]-4-[5-(2-呋喃甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp199-200℃ IR(Nujol)3450，3375，1660，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.47(2H，d，J＝5.3Hz)，6.36(1H，d，J＝3.2Hz)，6.65-6.55(2H，m)，6.71(1H，d，J＝3.2Hz)，7.12(1H，s)，7.20-7.05(1H，m)，7.52(1H，br)，7.81(1H，t，J＝0.7Hz)，7.94(1H，s)，8.82(2H，m) 元素分析C19H15N5O5S 计算值C53.64，H3.55，N16.46 实测值C53.95，H3.64，N16.35 (6)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-噻吩甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp217-220℃ IR(Nujol)3400，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.41(2H，d，J＝5.4Hz)，6.26(1H，d，J＝3.0Hz)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，s)，6.78(4H，s)，7.07(1H，t，J＝4.5Hz)，7.80-7.64(2H，m)，8.92(1H，t，J＝5.4Hz) 元素分析C14H13N5O2S2 计算值C48.40，H3.77，N20.16 实测值C47.98，H4.13，N20.22 (7)
2-(二氨基亚甲基)-4-(5-甲磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp198℃ IR(Nujol)3420，3270，1650，1305，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.91(3H，s)，4.19(2H，d，J＝5.5Hz)，6.37(1H，d，J＝3.5Hz)，6.60(1H，d，J＝3.5Hz)，6.78(1H，s)，6.85(4H，s)，7.54(1H，t，J＝5.5Hz) 元素分析C10H13N5O3S2 计算值C38.08，H4.16，N22.21 实测值C37.54，H4.12，N21.53 (8)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(N，N-二甲氨基)-磺酰氨甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp169℃ IR(Nujol)3400，1605，1520，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.64(6H，s)，4.13(2H，d，J＝5.8Hz)，6.37(1H，d，J＝3.2Hz)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，6.79(1H，s)，6.89(4H，s)，7.70(1H，t，J＝5.8Hz) 元素分析C11H16N6O3S2 计算值C38.36，H4.68，N24.40 实测值C37.97，H4.36，N24.31 实施例22 按类似于实施例5的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-乙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp221-223℃(dec.) IR(Nujol)3380，3300，1640，1610，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.00(3H，t，J＝7Hz)，2.82-3.20(2H，m)，4.18(2H，d，J＝6Hz)，5.84(1H，t，J＝6Hz)，6.02-6.33(1H，m)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.82(4H，s) 元素分析C12H16N6O2S 计算值C46.74，H5.23，N27.25 实测值C46.96，H5.50，N27.33 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-正丙基脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp223℃ IR(Nujol)3400，3330，3130，1625，1595，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.06-1.64(2H，m)，3.81-3.12(2H，m)，4.21(2H，d，J＝5Hz)，5.91(1H，t，J＝5Hz)，6.07-6.34(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.86(4H，s) 元素分析C13H18N6O2S 计算值C48.43，H5.63，N26.07 实测值C48.03，H5.53，N25.90 (3)
4-[5-(3-烯丙基脲基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp219-220℃(dec.) IR(Nujol)3440，3400，3325，1620，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.55-3.90(2H，m)，4.27(2H，d，J＝6Hz)，4.90-5.40(2H，m)，5.57-6.10(1H，m)，5.90-6.55(2H，m)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.91(4H，s) Anal.C 元素分析C13H16N6O2S 计算值C48.74，H5.03，N26.23 实测值C48.51，H5.30，N25.99 (4)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛2-(3-甲脲基)-乙基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp224-225℃ IR(Nujol)3440，3320，1660，1630，1590，1540cm-1 NMR(DSMO-d6，δ)2.52(3H，d，J＝5Hz)，2.70(2H，t，J＝7Hz)，3.05-3.38(2H，m)，5.57-5.98(2H，m)，6.13(1H，d，J＝3Hz)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.80(4H，m) Anal.元素分析C12H16N6O2S 计算值C46.74，H5.23，N27.25 实测值C46.50，H4.82，N27.03 (5)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲硫基脲基)-甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp220℃ IR(Nujol)3400，3340，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.85(3H，d，J＝3.5Hz)，4.64(2H，d，J＝4.5Hz)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(1H，s)，6.89(4H，s)，7.50(1H，br)，7.85(1H，t，J＝4.5Hz) 实施例23 按类似于实施例6的方式，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲磺酰-3-甲基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑盐酸盐。
mp233-234℃ IR(Nujol)3350，3230，1675，1370，1100cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.76(3H，d，J＝5Hz)，2.80(3H，s)，4.42(2H，d，J＝6Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.96(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，q，J＝5Hz)，7.32(1H，s)，7.45(1H，t，J＝6Hz) and 8.34(4H，s) 元素分析C12H17N7O3S2·HCl 计算值C35.34，H4.45，N24.04，Cl8.69 实测值C35.11，H4.59，N23.88，Cl8.83 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲基-2-甲苯磺酰胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp208-209℃ IR(Nujol)3420，3380，3330，1650，1375，1125cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.31(3H，s)，2.71(3H，d，J＝4.5Hz)，4.38(2H，d，J＝5.5Hz)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.67(1H，s)，6.90(4H，br s)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，t，J＝4.5Hz)，7.54(1H，t，J＝5.5Hz) and 7.61(2H，d，J＝8Hz) 元素分析C18H21N7O3S2 计算值C48.31，H4.73，N21.91 实测值C48.21，H5.00，N21.66 实施例24 按类似于实施例11的方式，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(对甲氧苯基磺酰)亚氨基甲氨基甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp185-186℃ IR(Nujol)3370，1620，1330，1145cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.85(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5Hz)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，s)，6.65(1H，d，J＝3Hz)，6.97(4H，s)，7.08(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.21(1H，d，J＝5Hz) and 9.08-9.38(1H，m) 元素分析C17H18N6O4S2·H2O 计算值C 45.12，H 4.45，N 18.57，H2O 3.98 实测值C 45.25，H 4.81，N 18.07，H2O 2.56 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(对溴苯基磺酰)亚氨基甲氨基甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3520，3400，1610，1330，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.55(2H，d，J＝5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.65(1H，s)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.97(4H，s)，7.75(4H，s)，8.25(1H，d，J＝4Hz) and 9.35-9.67(1H，m) 元素分析C16H15BrN6O3S2 计算值C39.76，H3.13，N17.39 实测值C40.17，H3.41，N17.12 (3)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲磺酰亚氨基甲基氨基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp222to223℃(dec.) IR(Nujol)3440，3360，3290，1600，1320，1120cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.90(3H，s)，4.48(2H，d，J＝5.4Hz)，6.41(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80(1H，s)，6.85(4H，s)，8.03(1H，d，J＝4.5Hz) and 9.09(1H，br s) 元素分析C11H14N6O3S2 计算值C38.59，H4.12，N24.54 实测值C38.66，H4.24，N24.85 (4)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-乙基磺酰亚氨基甲氨基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp188℃ IR(Nujol)3460，3400，3350，1630，1320，1130cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.13(2.64H，t，J＝7.5Hz)，1.14(0.36H，t，J＝7.5Hz)，2.96(2H，q，J＝7.5Hz)，4.48(1.76H，d，J＝5.0Hz)，4.54(0.24H，d，J＝5.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(0.12H，s)，6.80(0.88H，s)，6.89(4H，s)，8.00(0.88H，d，J＝4.5Hz)，8.18(0.12H，d，J＝13.0Hz)，9.14(0.88H，dd，J＝5.0 and 4.5Hz)，9.4-9.2(0.12H，br) 元素分析C12H16N6O3S2 计算值C40.44，H4.52，N23.58 实测值C40.49，H4.53，N23.46 (5)
4-(5-氰基亚氨基甲氨基甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp193-194℃ IR(Nujol)3400，3190，2170，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.52(2H，s)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.68(1H，d，J＝3Hz)，6.83(1H，s)，6.92(4H，s)，8.42(1H，s) and 9.50(1H，br s) 元素分析C11H11N7OS 计算值C45.67，H3.83，N33.89 实测值C45.61，H4.53，N33.49 (6)
4-[5-(1-氰基亚氨基乙基)氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp215-217℃ IR(Nujol)3320，3180，2180，1600，1570，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，4.42(2H，d，J＝4Hz)，6.43(1H，s)，6.64(1H，s)，6.81(1H，s)，6.90(4H，s)，9.28(1H，s) Anal.Calcd.for C12H13N7OS C47.53，H4.32，N32.32 FoundC47.48，H4.33，N31.95 实施例25 按类似于实施例18的方法，制得以下化合物 (1)
4-[5-(2-氨基-2-甲磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp168-169℃(dec.) IR(Nujol)3460，3400，3350，3240，3170，3120，1660，1640，1620，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.88(3H，s)，3.69(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.86(4H，s)，7.83(1H，s)，8.50(1H，s) 元素分析C11H14N6O3S2·H2O 计算值C 36.66，H 4.47，N 23.32，H2O 5.00 实测值C 36.80，H 4.31，N 23.44，H2O 5.22 (2) (2)
4-[5-｛2-氨基-2-(对氨基苯基磺酰)亚氨基乙基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp190-191℃(dec.) IR(Nujol)3400，3340，1635，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，s)，5.81(2H，s)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.55(2H，d，J＝8Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.87(4H，s)，7.45(2H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)，8.47(1H，s) 元素分析C16H17N7O3S2 计算值C45.81，H4.08，N23.37 实测值C45.92，H4.21，N22.95 (3)
4-[5-(2-氨基-2-甲苯磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp207-209℃(dec.) IR(Nujol)3450，3420，3380，3320，1670，1630，1605，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.33(3H，s)，3.68(2H，s)，6.20(1H，d，J＝3Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.64(1H，s)，6.90(4H，s)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，s)，8.76(1H，s) 元素分析C17H18N6O3S2 计算值C48.79，H4.34，N20.08 实测值C48.44，H4.19，N19.77 (4)
4-[5-(2-氨基-2-甲氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp219-220℃(dec.) IR(Nujol)3480，3430，3380，3330，1610，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.42(3H，d，J＝5Hz)，3.65(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.59(1H，q，J＝5Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.89(4H，s)，7.63(1H，s)，8.42(1H，s) 元素分析C11H15N7O3S2 计算值C36.97，H4.23，N27.43 实测值C36.93，H4.15，N27.41 (5)
4-[5-｛2-氨基-2-(N，N-二甲氨基)磺酰亚氩基乙基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp161℃ IR(Nujol)3460，3340，1660，1630，1565，1515cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.51(6H，s)，3.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.89(4H，s)，7.81(1H，s)，8.51(1H，s) 元素分析C12H17N7O3S2 计算值C38.80，H4.61，N26.40 实测值C38.62，H4.39，N26.42 实施例26
在冰浴冷却下，将2-呋喃甲酰氯(0.48g)缓慢加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.80g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，并在冰浴冷却下，将混合物搅拌一小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇(30∶1，V/V)的混合物洗脱。用甲醇重结晶后，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-呋喃甲酰)氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.20g)。
mp246℃ IR(Nujol)3400，1655，1625，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.42(2H，d，J＝5.5Hz)，6.26(1H，d，J＝3.8Hz)，6.64-6.40(2H，m)，6.72(1H，s)，6.83(4H，s)，7.11(1H，dd，J＝1.0 and 3.8Hz)，7.77(1H，m)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz) 元素分析C14H13N5O3S 计算值C50.75，H3.95，N21.14 实测值C50.69，H3.81，N21.01 实施例27
在冰浴冷却下，将二环己基碳化二亚胺(2.3g)缓慢加到烟酸N氧化物(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混悬液中，并将该混合物搅拌15分钟。在冰浴冷却下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(2.0g)加到上述混合物中，并搅拌1小时，然后于室温下搅拌41小时。减压除去溶剂，将残余物混悬于水中。将6N盐酸溶液加到混悬液中。过滤除去所形成的沉淀物。减压除去溶剂，将残余物溶解于甲醇。过滤除去不溶物质，减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇(10∶1，V/V)的混合物洗脱。于甲醇、二恶烷和二异丙醚的混合物中重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(1-氧烟酰氨甲基)呋喃-2-基]噻唑(0.30g)。
mp217℃ IR(Nujol)3420，1670，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.51(2H，d，J＝5.5Hz)，6.39(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，s)，7.52(1H，dd，J＝6.4 and 8.0Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，d，J＝6.4Hz)，8.62(1H，s)，9.31(1H，t，J＝5.5Hz)， 元素分析C15H14N6O3S·3/4H2O 计算值C48.45，H4.20，N22.59 实测值C48.79，H4.03，N22.22 实施例28
搅拌下，将4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-硫脲基噻唑(1.50g)和碘甲烷(0.32ml)的甲醇(30ml)和四氢呋喃(15ml)混合液回流5小时。减压蒸发溶剂后，得到2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]-4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑，将残余物同乙二胺(0.91g)和乙醇(30ml)混合，将混合物回流18小时。冷却后，过滤收集所形成的沉淀物，将其同水(30ml)混合。用6N盐酸将混悬液酸化至PH2，然后用碳酸钾水溶液使其呈碱性，达到PH11。收集所形成的沉淀物，用水洗涤，用甲醇和四氢呋喃的混合物重结晶，得到4-(5-乙酰氨甲基呋喃-2-基)-2-(咪唑啉-2-基亚基氨基)噻唑(0.51g)。
mp239-240℃ IR(Nujol)3290，3105，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.88(3H，s)，3.57(4H，s)，4.33(2H，d，J＝6Hz)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，7.68(2H，s)and 8.33(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C13H15N5O2S 计算值C51.13，H4.95，N22.93 实测值C50.91，H4.62，N22.85 实施例29
将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.6g)、硫酰胺(1.0g)和乙二醇二甲醚(30ml)的混合物回流24小时。减压除去溶剂，残余物经氯化铝柱层析，用氯仿和甲醇(4∶1，V/V)的混合物洗脱。用甲醇、乙酸乙酯和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-氨磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑(1.16g)。
mp175-177℃(dec.) IR(Nujol)3400，3360，1650，1530，1140cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.01(2H，d，J＝6.1Hz)，6.38(1H，d，J＝3.2z)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，6.67(2H，s)，6.83(1H，s)，6.96(4H，s)，7.07(1H，t，J＝6.1Hz) 元素分析C9H12N6O3S2 计算值C34.17，H3.82，N26.57 实测值C33.92，H3.79，N26.55 实施例30
搅拌下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(2.50g)、N-氰基二硫亚氨基碳酸二甲酯(1.54g)和乙醇(25ml)的混合物回流两小时。减压蒸发溶剂，残余物经氧化铝柱层析，用氯仿和甲醇(20∶1，V/V)的混合物洗脱，随后用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.48g)。
mp210℃(dec.) IR(Nujol)3450，3300，3270，2165，1655cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.59(3H，s)，4.48(3H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.83(4H，s)and 8.82(1H，br s) 元素分析C12H13N7OS2 计算值C42.97，H3.91，N29.23 实测值C43.08，H3.65，N29.38 实施例31
搅拌下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.35g)和28%甲醇甲醇钠(重量)(0.78g)在甲醇中的混合物回流一小时。减压蒸发溶剂后，将残余物用水(5ml)混合，用6N盐酸将介质的PH值调至9。
过滤收集不溶物质，用水洗涤，用N，N-二甲基甲酰胺水溶液重结晶，得到4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-异脲基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.82g)。
mp205-206℃ IR(Nujol)3460，3345，2180，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，4.33(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.87(4H，s)and 8.50(1H，br s) 元素分析C12H13N7O2S 计算值C45.13，H4.10，N30.70 实测值C44.93，H4.33，N30.42 实施例32
在70℃下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(1.10g)、单乙醇胺(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物搅拌7小时。减压蒸发溶剂，将残余物同水混合。过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，用二恶烷、甲醇和二异丙醚的混合物重结晶，得到4-[5-｛2-氰基-3-(2-羟乙基)胍基｝甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.80g)。
mp208-209℃ IR(Nujol)3500，3390，3350，3300，2160，1610cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.23-3.52(4H，m)，4.40(2H，d，J＝5Hz)，4.92(1H，t，J＝4Hz)，6.34(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.80(1H，s)，6.90(4H，s)and 7.52(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C13H16N8O2S 计算值C44.82，H4.63，N32.16 实测值C45.12，H4.91，N32.10 实施例33
在冰冷却下，于一小时内，将三氟乙酸(24.9ml)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到硼氢化钠(12.2g)和四氢呋喃(100ml)的混合物中，于同一温度下将所得混合物搅拌30分钟。
在冰冷却下，于30分钟内，将4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(16.0g)和四氢呋喃(30ml)的混合物加到上述混合物中，于室温下搅拌一小时。将反应混合物加到乙酸乙酯和水的混合物中，用6N盐酸将混合物的PH值调至1。用10%的氢氧化钠水溶液将分离的水层的PH值调至10，用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物提取该混合物。用盐水洗涤提取层，用硫酸镁干燥。浓缩溶剂，得到4-[5-(2-氨乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(4.71g)。
mp156-158℃ IR(Nujol)3400，1660，1590，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57-3.00(4H，m)，6.16(1H，d，J＝3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，6.88(4H，s) 实施例34
将2-[(氨基)(甲硫基)亚甲基氨基]-[4-(5-氰基甲基呋喃-2-基)噻唑氢碘酸盐(6.0g)、2，2，2-三氟乙胺(3.5ml)和乙醇(120ml)的混合物搅拌18小时。浓缩除去溶剂，将残余物加到水、乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物中。用碳酸钾将混合物的PH值调至10.0，用盐水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥。
蒸发溶剂后得到残余物，对其用硅胶柱层析提纯，用氯仿和甲醇(19∶1，V/V)的混合物洗脱。收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发，得到2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亚甲基氨基]-4-(5-氰甲基呋喃-2-基)噻唑(2.41g)。
mp152153℃ IR(Nujol)3450，3400，2260，1630，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.02-4.15(2H，m)，4.23(2H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝7Hz)，6.87(1H，s)，7.14(1H，br s)，7.77(2H，br s) 实施例35 按类似于实施例34的方法，制得以下化合物 (1)
2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亚甲基氨基]-4-[5-(3-甲脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp170至171℃ IR(Nujol)3375，3330，1630，1570，1545cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.57(3H，d，J＝5Hz)，4.00-4.23(2H，m)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，5.82(1H，q，J＝5Hz)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，t， J＝6Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.87(1H，s)，7.12(1H，brs)，7.75(1H，brs) 元素分析C13H15N6O2SF3·l/5H2O 计算值C41.00，H4.10，N22.07 实测值C41.11，H3.95，N21.67 (2)
2-[(氨基)(甲氨基)亚甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3490，3400，3340，3300，3110，1640，1595cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.73(3H，d，J＝5Hz)，4.18(2H，d，J＝5Hz)，5.52(2H，s)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.35(1H，t，J＝5Hz)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.87-7.18(1H，m)，7.39(2H，s) 元素分析C11H14N6O2S 计算值C44.89，H4.79，N28.55 实测值C45.05，H4.79，N28.20
2-[(氨基)｛(2，2，2-三氟乙基)氨基｝亚甲基氨基]-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp198-200℃ IR(Nujol)3400，3300，1635，1570，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.01-4.20(2H，m)，4.19(2H，d，J＝6Hz)，5.56(2H，s)，6.26(1H，d，J＝3Hz)，6.38(1H，t，J＝6Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.88(1H，s)，7.13(1H，s)，7.75(2H，s) 元素分析C12H13N6O2SF3 计算值C39.78，H3.62，N23.19 实测值C39.93，H3.71，N23.15 实施例36 按类似于例28的后半部分的方法，制得以下化合物
2-(咪唑啉-2-基亚基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑 mp245-247℃(dec.) IR(Nujol)3430，3375，3310，1650，1625，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.53(4H，s)，4.21(2H，d，J＝5Hz)，5.60(2H，s)，6.27(1H，s)，6.41(1H，t，J＝5Hz)，6.78(1H，s)，6.82(1H，s)，7.57(2H，s) Anal.Calcd.for C12H14N6O2S C47.05，H4.61，N27.43 FoundC46.91，H4.69，N26.99 实施例37
于2小时内，将氯化氢通入到冰冷却的4-(5-氰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(30.0g)、无水甲醇(250ml)和氯仿(250ml)的混合物中，并在冰冷却下将混合物搅拌3小时。将二异丙醚(300ml)加到混合物中，过滤收集所分离的沉淀物。将甲醇(100ml)和水(200ml)的溶液加到沉淀物中，于室温下将混合物搅拌30分钟。
用碳酸钾将混合物的PH值调至9.5，该混合物经四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物提取。用盐水洗涤提取液，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，将其同二异丙醚一起研磨，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(24.4g)。
mp187-193℃ IR(Nujol)3450，3350，3120，1730，1660，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.65(3H，s)，3.83(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.91(4H，s) 实施例38
在30分钟内，将氨通入到冰冷却下的2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中，在室温下将该混合物搅拌25小时。蒸发溶剂后得到残余物，对其用硅胶柱层析提纯，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱。收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发。残余物经乙醇、二恶烷和二异丙醚的混合物重结晶，得到4-(5-氨基甲酰甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.44g)。
mp219-220℃ IR(Nujol)3360，3160，3110，1650，1600，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.51(2H，s)，6.25(1H，d，J＝3Hz)，6.58(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.87(4H，s)，6.95(1H，br s)，7.40(1H，br s) Massm/e 265(M+) 元素分析C10H11N5O2S 计算值C45.28，H4.18，N26.40 实测值C44.77，H4.13，N26.23 实施例39
将4N氯化氢的1，4-二恶烷(2.2ml)溶液加到4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(3.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，在室温下将混合物搅拌4小时。将二异丙醚(30ml)加到混合物中，过滤收集所分离的沉淀物。沉淀物从乙醇水溶液重结晶后，产生4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑盐酸盐(2.17g)。
mp219-221℃ IR(Nujol)3380，3340，1680，1640，1615，1550，1505cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.63(2H，s)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.54(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝3Hz)，7.20(1H，s)，7.31(1H，s)，8.32(5H，br s) 元素分析C10H13N7O3S2·HCl 计算值C31.62，H3.71，N25.81，Cl9.33 实测值C31.02，H3.71，N25.53，Cl9.43 实施例40
室温下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(0.80g)、水合肼(1.2g)和乙醇(10ml)的混合物搅拌两小时。冷却后，过滤收集所形成的沉淀物，用N，N-二甲基甲酰胺水溶液重结晶，得到4-[5-｛(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨甲基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.52g)。
mp241-242℃ IR(Nujol)3570，3470，3360，3295，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，d，J＝6Hz)，5.34(2H，br s)，5.93(1H，br s)，6.23(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，and 6.85(4H，br s) 元素分析C11H13N9OS·H2O 计算值C 39.16，H 4.48，N 37.37，H2O 5.34 实测值C 38.94，H 4.30，N 37.30，H2O 5.70 实施例41
搅拌下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲氧羰基呋喃-2-基)噻唑(5.00g)和水合肼(9.40g)的乙醇(50ml)溶液回流4小时。将混合物冷却，过滤收集所生成的沉淀，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-肼基羰基呋喃-2-基)噻唑(4.86g)。
mp279-280℃ IR(Nujol)3400，3360，3320，3250，3175，3125，1660，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.53(2H，br s)，6.85(1H，d，J＝3Hz)，6.98(4H，br s)，7.18(1H，d，J＝3Hz)，7.27(1H，s)and 9.77(1H，br s) 实施例42
搅拌下，于180℃，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-肼基羰基呋喃-2-基)噻唑(1.50g)和S-甲基异硫脲半硫酸盐(1.57g)的二甲亚矾(12ml)溶液加热两小时。冷却后，过滤收集所形成的沉淀物，用二甲亚矾洗涤，然后用异丙醇和二异丙醚洗涤，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰呋喃-2-基)噻唑硫酸盐(1.83g)。
mp＞300℃ IR(Nujol)3325，3150，3110，1690，1670cm-1 元素分析C10H12N8O2S·H2SO4 计算值C29.55，H3.47，N27.57 实测值C28.07，H3.72，N28.22 实施例43
搅拌下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰呋喃-2-基)噻唑硫酸盐(1.70g)的浓氢氧化胺(17ml)混悬液回流。再加入氢氧化胺(8.5ml)，共加入两次。回流8小时后，将水加到混合物中，过滤收集所形成的沉淀物，随后用N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到4-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.73g)。
mp＞300℃ IR(Nujol)3440，3400，3330，3120，1670，1640cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)6.00(2H，s)，6.76(2H，s)，6.87(1H，s)，6.92(4H，s) 元素分析C10H10N8OS·l/4H2O 计算值C 40.74，H 3.59，N 38.17，H2O 1.53 实测值C 40.48，H 3.55，N 37.61，H2O 1.25 实施例44 按类似于实施例30的方法，制得以下化合物 (1)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-甲磺酰-2-甲基-1-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp210-211℃ IR(Nujol)3420，3320，1655，1350，1120cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.00(3H，s)，4.58(2H，s)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.85(1H，s)，6.95(4H，s)and 8.50(1H，br s) 元素分析C12H16N6O3S2 计算值C37.10，H4.15，N21.63 实测值C37.42，H4.36，N21.76 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp214℃(dec.) IR(Nujol)3350，1660，1610，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.45(3H，s)，4.65(2H，d，J＝5.4Hz)，6.38(1H，d，J＝3.6Hz)，6.65-6.57(2H，m)，6.72(1H，s)，6.76(4H，s)，10.55(1H，br) 实施例45 按类似于实施例32的方法，制得以下化合物
4-[5-(3-烯丙基-2-氰基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp164-165℃ IR(Nujol)3425，3240，2160，1645cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.78(2H，t，J＝6Hz)，4.36(2H，d，J＝6Hz)，5.01(1H，d，J＝1.5Hz)，5.16(1H，dd，J＝1.5Hz and 8Hz)，5.62-6.03(1H，m)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.86(4H，s)，and 7.14-7.46(2H，m) 元素分析C14H16N8OS 计算值C48.83，H4.68，N32.54 实测值C48.86，H4.41，N32.58 (2)
4-[5-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp205-206℃ IR(Nujol)3350，2160，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.99(6H，s)，4.51(2H，d，J＝5.6Hz)，6.36(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.78(1H，s)，6.91(4H，s)，7.54(1H，t，J＝5.6Hz) 元素分析C13H16N8OS 计算值C46.98，H4.85，N33.71 实测值C47.14，H4.92，N33.66 (3)
4-[5-｛N-(1-正丁氨基-2-硝基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp215217℃ IR(Nujol)3360，1610，1550，1370cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.53-1.27(2H，m)，2.52-2.48(2H，m)，3.22(2H，br)，4.43(2H，br)，6.41(1H，d，J＝3.2Hz)，6.65-6.64(2H，m)，6.76(1H，s)，6.89(4H，s)，7.75(1H，br)，10.17(1H，br) 元素分析C15H21N7O3S 计算值C47.48，H5.58，N25.84 实测值C47.44，H5.71，N25.97 (4)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-[N-｛1-(2-羟乙基)氨基-2-硝基乙烯基｝氨甲基]呋喃-2-基]噻唑。
mp182-183℃(dec.) IR(Nujol)3330，1610，1550，1380cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.65-3.00(4H，m)，4.34(2H，d，J＝4.8Hz)，5.10-4.60(1H，br)，6.29(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(2H，s)，6.67(1H，s)，6.75(4H，s)，7.90-7.30(1H，br)，10.30-9.30(1H，br) 元素分析C13H17N7O4S·3/4H2O 计算值C40.99，H4.90，N25.74 实测值C41.04，H5.13，N26.04 (5)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-羟乙基)-2-甲磺酰胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp202-203℃ IR(Nujol)3570，3410，3340，3220，3120，1610，1375，1360，1340，1100cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.80(3H，s)，3.14-3.26(2H，m)，3.43-3.60(2H，m)，4.39(2H，d，J＝6Hz)，4.91(1H，t，J＝5Hz)，6.34(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.86(4H，s)，7.21(1H，t，J＝5Hz)and 7.49(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C13H19N7O4S2 计算值C38.89，H4.77，N24.42 实测值C38.89，H5.20，N24.22 (6)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛2-甲磺酰-3-(2-甲氧乙基)胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp173-174℃ IR(Nujol)3430，3400，3340，1360，1110cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.77(3H，s)，3.23(3H，s)，3.30-3.47(4H，m)，4.39(2H，d，J＝6Hz)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.75(1H，s)，6.87(4H，s)，7.20(1H，t，J＝6Hz)and 7.49(1H，t，J＝6Hz) 元素分析C14H21N7O4S2 计算值C40.47，H5.09，N23.60 实测值C40.56，H4.94，N23.64 (7)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-乙基-2-甲磺酰胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp151-152℃ IR(Nujol)3380，3230，1680，1650，1340，1160cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.09(3H，t，J＝7Hz)，2.78(3H，s)，3.13-3.26(2H，m)，4.43(2H，d，J＝5Hz)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.18(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.75(1H，br s)，8.37(4H，s)and 12.80(1H，br s) 元素分析C13H19N7O3S2·2HCl·1/3H2O 计算值C 33.62，H 4.70，N 21.11，Cl 15.27，H2O 1.29 实测值C 33.75，H 4.53，N 21.05，Cl 15.06，H2O 1.18 (8)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-二甲氨基乙基)-2-甲磺酰胍基｝甲基呋喃-2-基]噻唑。
mp183-184℃ IR(Nujol)3450，3410，3340，1650，1330，1110cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.13(6H，s)，2.37(2H，t，J＝6Hz)，2.78(3H，s)，3.19-3.27(2H，m)，4.37(2H，d，J＝5Hz)，6.36(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.90(4H，br s)，6.90(1H，t，J＝5Hz)and 8.14(1H，br s) 元素分析C15H24N8O3S2 计算值C42.04，H5.64，N26.15 实测值C42.32，H5.61，N26.31 (9)
4-[5-{2-氰基-3-(3-羟丙基)胍基)-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑)噻唑。
mp160161℃ IR(Nujol)3350，2040，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)1.56-1.69(2H，m)，3.20(2H，q，J＝6Hz)，3.43(2H，q，J＝5Hz)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，4.53(1H，t，J＝5Hz)，6.30(1H，d，J＝3Hz)，6.62(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(4H，br s)，7.09(1H，t，J＝5.5Hz)and 7.47(1H，t，J＝6Hz) 实施例46 按类似于实施例30和实施例32的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛N-2-硝基-1-炔丙基氨基乙烯基)氨甲基｝呋喃-2-基]噻唑。
mp199-200℃(dec.) IR(Nujol)3430，1620，1560，1370cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.38-3.30(1H，m)，4.20-3.80(2H，m)，4.45(2H，d，J＝5.4Hz)，6.35(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.71(1H，s)，6.78(4H，s)，8.00(1H，br)，10.00(1H，br) 元素分析C14H15N7O3S 计算值C46.53，H4.18，N27.13 实测值C46.18，H4.92，N26.83 实施例47 按类似于实施例37的方式，制得以下化合物
2-[(氨基)｛2，2，2-三氟乙基)氨基｝亚甲基氨基]-4-(5-甲氧羰基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp126-127℃ IR(Nujol)3410，1715，1630，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.66(3H，s)，3.84(2H，s)，4.01-4.22(2H，m)，6.36(1H，d，J＝3Hz)，6.66(1H，d，J＝3Hz)，6.89(1H，s)，7.14(1H，br s)，7.76(2H，s) 实施例48 按类似于实施例38的方法，制得以下化合物 (1)
2-[(氨基)｛2，2，2-三氟乙基)氨基｝亚甲基氨基]-4-(5-氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp163-165℃ IR(Nujol)3350，3190，1660，1620，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.50(2H，s)，3.90-4.27(2H，m)，6.27(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.86(1H，s)，6.94-7.30(2H，m)，7.47(1H，s)，7.75(2H，br s) 元素分析C12H12N5O2SF3 计算值C41.50，H3.48，N20.16 实测值C41.10，H3.45，N19.51 (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲基氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp212-213℃ IR(Nujol)3420，3350，1660，1610，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.61(3H，d，J＝5Hz)，3.51(2H，s)，6.22(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，s)，6.84(4H，s)，7.75(1H，br s) Massm/e 279(M+) 元素分析C11H13N5O2S 计算值C47.30，H4.69，N25.07 实测值C47.54，H4.37，N25.43 实施例49 按类似于实施例39的方法，制得以下化合物
4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑甲磺酸盐。
mp221-223℃(dec.) IR(Nujol)3400，3300，3180，3110，1690，1630，1575cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.65(2H，s)，6.40(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，s)，7.41(1H，br s)，8.31(4H，s) 元素分析C10H13N7O3S2·CH3SO3H 计算值C30.06，H3.90，N22.31，S21.89 实测值C30.03，H3.91，N22.54，S21.87 实施例50 按类似于实施例29的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲基氨磺酰氨甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp197℃ IR(Nujol)3420，3275，1600cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.41(3H，d，J＝5.5Hz)，3.98(2H，d，J＝6.0Hz)，6.32(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62-6.72(1H，m)，6.73(1H，s)，6.82(4H，s)，7.30(1H，t，J＝6.0Hz) 元素分析C10H14N6O3S2 计算值C36.35，H4.27，N25.44 实测值C36.38，H4.26，N25.24 实施例51 按类似于实施例41的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-肼基羰基-甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp222-233℃ IR(Nujol)3450，3350，3200，1645，1605，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.53(2H，s)，4.35(2H，br s)，6.31(1H，d，J＝3Hz)，6.64(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.94(4H，s)，9.25(1H，s) 实施例52 按类似于实施例42的方法，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基氨基甲酰甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp250-251℃ IR(Nujol)3300，3150，1650，1600，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.43(2H，s)，6.22(3H，d，J＝3Hz)，6.60(1H，s，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.93(4H，s) 实施例53 按类似于实施例43的方法，制得以下化合物
4-[5-(3-氨基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp259-261℃(dec.) IR(Nujol)3410，3120，1660，1640，1600，1550cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.83(2H，s)，5.71(2H，br s)，6.18(1H，d，J＝3Hz)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.86(4H，s) 元素分析C11H12N8OS·1/2H2O 计算值C 42.17，H 4.18，N 35.76，H2O 2.87 实测值C 42.12，H 4.12，N 35.96，H2O 3.00 实施例54
在冰冷却下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(0.8g)、3-氯苯并异噻唑-1，1-二氧化物(0.8g)、三乙胺(0.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物搅拌3小时，将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到反应混合物中，用20%碳酸钾水溶液将混合物的PH调至9.5。用水洗涤所分离的有机层，用硫酸镁干燥。浓缩除去溶剂，用甲醇、二恶烷和二异丙醚的混合物对残余物进行重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(1，1-二氧苯并异噻唑-3-基)氨甲基呋喃-2-基]噻唑(0.49g)。
mp255-256℃(dec.) IR(Nujol)3430，3320，1660，1620，1590，1535cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.73(2H，s)，6.51(1H，d，J＝3Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，s)，6.88(4H，s)，7.63-8.06(3H，m)，8.09-8.40(1H，m)，9.89(1H，br s) 元素分析C16H14N6O3S2·1/3H2O 计算值C 47.05，H 3.62，N 20.49，H2O 1.47 实测值C 47.04，H 4.28，N 20.49，H2O 1.71 实施例55 按类似于实施例54的方法，制得以下化合物
4-[5-(7-氯-1，1-二氧-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)氨甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp220-221℃ IR(Nujol)3325，1690，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.49(2H，d，J＝4.5Hz)，6.42(1H，d，J＝3Hz)，6.71(1H，d，J＝3Hz)，6.94(1H，s)，7.24(4H，br s)，7.26(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝2Hz and 8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，7.95(1H，br s)and 11.07(1H，br s) 元素分析C16H14ClN7O3S2·1.5H2O 计算值C40.13，H3.58，N20.47 实测值C40.10，H3.56，N20.61 实施例56
将19%(W/V)氯化氢的甲醇溶液(31.6ml)加到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(15.4g)和甲醇(160ml)的混合物中，在室温下，将该混合物搅拌一小时。将异丙醚加到反应混合物中，过滤收集被分离的沉淀物。用乙醇水溶液将沉淀物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑盐酸盐(6.82g)。
mp221℃ IR(Nujol)3400，3300，1695，1655，1620，1590，1565cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.23(2H，d，J＝5Hz)，5.67(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.55(1H，t，J＝5Hz)，6.97(1H，d，J＝3Hz)，7.31(1H，s)，8.35(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·HCl·H2O 计算值C 35.88，H 4.22，N 25.10，Cl 10.58，H2O 5.38 实测值C 35.77，H 4.47，N 25.08，Cl 10.79，H2O 5.63 实施例57
将浓硫酸(0.7ml)的甲醇(10ml)溶液加到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑(4.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，于室温下将混合物搅拌一小时。过滤收集被分离的沉淀物，用乙醇水溶液对沉淀物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑半硫酸盐(4.26g)。
mp170-172℃ IR(Nujol)3400，3290，1690，1650，1620，1580，1565，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.21(2H，d，J＝6Hz)，5.61(2H，s)，6.29(1H，d，J＝3Hz)，6.45(1H，t，J＝6Hz)，6.80(1H，d，J＝3Hz)，7.09(1H，s)，7.86(4H，s) 实施例58
将甲磺酸(0.93ml)加到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)-噻唑(4.0g)和甲醇(60ml)的混合物中，于室温下将混合物搅拌一小时。过滤收集被分离的沉淀物，用乙醇水溶液对其重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑甲硫酸盐(2.77g)。
mp185-186℃ IR(Nujol)3325，3125，1690，1640(br)，1545，1510，1045cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.48(3H，s)，4.22(2H，d，J＝5Hz)，5.62(2H，s)，6.32(1H，d，J＝3Hz)，6.48(1H，t，J＝5Hz)，6.95(1H，d，J＝3Hz)，7.32(1H，s)，8.34(4H，s)，12.12(1H，s)， Anal.元素分析C10H12N6O2S·CH3SO3H 计算值C35.10，H4.28，N22.33 实测值C34.96，H4.22，N22.35 实施例59
在50至60℃下，将乙酸酐(2.4ml)和甲酸(1.0ml)的混合物搅拌30分钟。将上述混合物加到4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.5g)、四氢呋喃(15ml)和二甲基甲酰胺(15ml)的混合物中，并在室温下搅拌2.5小时。将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到反应混合物中，用20%碳酸钾水溶液将混合物的PH值调至9.5。用水洗涤分离出的有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩除去溶剂，用甲醇、二恶烷和四氢呋喃的混合物对残余物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-甲酰胺基甲基呋喃-2-基)噻唑(0.80g)。
mp179-181℃ IR(Nujol)3350，3310，3130，1650，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.36(2H，d，J＝6Hz)，6.37(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝3Hz)，7.11(1H，s)，8.11(1H，s)，8.56(4H，s) 实施例60
室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(4.0g)、糖基硫代乙酸(3.4g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(40ml)的混合物搅拌15小时。将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到上述混合物中，用碳酸钾将所得混合物的PH值调至9.5。用盐水洗涤被分离的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，对其用硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱。收集含所需产物的馏分，减压蒸发。残余物经过甲醇、二恶烷和异丙醚的混合物重结晶后，产生2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲硫基｝乙酰氨基甲基呋喃-2-基]噻唑(3.50g)。
mp180-181℃ IR(Nujol)3400，3190，1655，1630，1610，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.14(2H，s)，3.85(2H，s)，4.30(2H，d，J＝5Hz)，6.19-6.44(3H，m)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.74(1H，s)，6.87(4H，s)，7.55(1H，s)，8.48(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C16H17N5O3S2 计算值C49.09，H4.38，N17.89 实测值C49.25，H4.40，N17.98 实施例61
在室温下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲硫基｝乙酰氨基甲基呋喃-2-]基噻唑(1.5g)、3-氯过苯甲酸(0.9g)、四氢呋喃(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的混合物搅拌1.5小时，将水和乙酸乙酯的溶液加到该反应混合物中，用20%碳酸钾水溶液将混合物的PH值调至9.5。用盐水洗涤被分离的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，用硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱，收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发。残余物用甲醇、二恶烷和异丙醚的混合物重结晶，得2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛(呋喃-2-基)甲基亚磺酰｝乙酰氨基甲基呋喃-2-基]噻唑(1.5g)。
mp208-209℃ IR(Nujol)3425，3260，3070，1650，1595，1540cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.16(1H，d，J＝13Hz)，3.79(1H，d，J＝13Hz)，4.16(1H，d，J＝14Hz)，4.34(2H，d，J＝5Hz)，4.36(1H，d，J＝14Hz)，6.35(1H，d，J＝3Hz)，6.44-6.48(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，s)，6.89(4H，s)，7.69(1H，s)，8.83(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C16H17N5O4S2 计算值C47.16，H4.21，N17.19 实测值C47.15，H4.15，N17.02 实施例62
将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(8.0g)和S-甲基异硫脲半硫酸盐(11.80g)在二甲亚砜(250ml)中的混悬液于100℃加热6小时。过滤收集所形成的沉淀物，然后将其混悬于水(50ml)中。用4N氢氧化钠溶液将混悬液碱化成PH13。过滤收集所形成的沉淀物，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑(8.26g)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.30(2H，s)，6.35(1H，d，J＝3.0Hz)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.77(4H，s)，7.6-6.7(4H，br) 实施例63
在冰-水浴冷却下，将氯化氢的甲醇(0.19g/ml，3ml)溶液缓慢地加到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑(500mg)的甲醇(10ml)混悬液中。用二异丙醚(20ml)稀释该混合物，过滤收集所形成的沉淀物。用甲醇、四氢呋喃和二异丙醚的混合物重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-胍基甲基呋喃-2-基)噻唑二盐酸盐(340mg)。
mp255℃ IR(Nujol)3230，1680，1620cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.48(2H，d，J＝6.0Hz)，6.52(1H，d，J＝3.5Hz)，7.02(1H，d，J＝3.5Hz)，7.35(1H，s)，7.45(4H，s)，8.24(1H，t，J＝6.0Hz)，8.36(4H，s)，12.80(1H，s) 元素分析C10H13N7OS·2HCl 计算值C34.10，H4.29，N27.84，Cl20.13 实测值C34.08，H4.29，N27.41，Cl19.85 实施例64
室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.6g)、亚氨基(甲硫基)甲基氨基甲酸甲酯(1.2g)和三乙胺(1.5g)的混悬液搅拌26小时，然后回流2.5小时。将亚氨基(甲硫基)甲基氨基甲酸甲酯(1.0g)加到反应混合物中，并将混合物回流10小时。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(10∶1，V/V)洗脱。用甲醇和二异丙醚的混合物重结晶后，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲氧羰基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(530mg)。
mp199-200℃(dec.) IR(Nujol)3450，3375，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.48(3H，s)，4.39(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.79(1H，s)，6.90(4H，s)，7.37(1H，br) 元素分析C12H15N7O3S 计算值C42.72，H4.48，N29.06 实测值C42.92，H4.62，N28.82 实施例65
在室温下，将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-硫脲基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.0g)和碘甲烷(600mg)在甲醇中的混悬液搅拌34小时。减压除去溶剂，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲基-3-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑盐酸盐(1.3g)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.63(3H，s)，4.61(2H，s)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，6.83(1H，s)，6.80-7.40(7H，br)，9.42(1H，br) 实施例66
将2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲基-3-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑盐酸盐(1.0g)、氨基氰(120mg)的三乙胺(1.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液于100℃加热3小时。减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇的混合物(20∶1，V/V)洗脱。用20%甲醇重结晶后，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-氰基胍基)甲基呋喃-2-基]噻唑(170mg)。
mp224-225℃ IR(Nujol)3310，3200，2180，1630cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.30(2H，d，J＝5.5Hz)，6.33(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.78(1H，s)，6.80(2H，br)，6.88(4H，s)，7.25(1H，br) 元素分析C11H12N8OS·7/10 H2O 计算值C 41.69，H 4.26，N 35.35，H2O 3.98 实测值C 41.61，H 4.33，N 35.00，H2O 3.70 实施例67
在75℃至80℃下，将3-乙酸基丙酸(2.5g)、二苯磷酰基叠氮化物(4.3ml)、三乙胺(2.6ml)和无水苯(50ml)的混合物搅拌一小时。在室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(3.0g)的四氢呋喃(45ml)和甲醇(45ml)溶液加到上述混合物中，并在同一温度下将混合物搅拌2.5小时。蒸发溶剂后得到残余物，对其用硅胶柱层析提纯，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱。收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发。残余物经甲醇、二恶烷和异丙醚的混合物重结晶后，得到4-[5-｛3-(2-乙酸基乙基)脲基｝-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.82g)。
mp200202℃ IR(Nujol)3380，1725，1655，1600，1550(br)cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.00(3H，s)，3.07-3.43(2H，m)，3.97(2H，t，J＝5Hz)，4.20(2H，d，J＝5Hz)，6.04(1H，t，J＝5Hz)，6.19(1H，d，J＝3Hz)，6.33(1H，t，J＝5Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.70(1H，s)，6.82(4H，s) 元素分析C14H18N6O4S 计算值C45.89，H4.95，N22.94 实测值C45.67，H4.87，N22.72 实施例68
室温下，将4-[5-｛3-(2-乙酸基乙基)脲基｝-甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.0g)、甲醇(30ml)和1N氢氧化钠(8.2ml)的混合物搅拌2小时。减压浓缩除去溶剂，将乙酸乙酯、四氢呋喃和水的混合物加到残余物中。用盐水洗涤被分离的有机层，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到残余物，用柱层析提纯，用氯仿和甲醇(9∶1，V/V)的混合物洗脱。收集含所需产物的洗脱馏分，减压蒸发，残余物经甲醇、二恶烷和异丙醚的混合物重结晶后，产生2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-｛3-(2-羟基)脲基｝-甲基呋喃-2-基丁噻唑(0.42g)。
mp201-203℃ IR(Nujol)3380，3340，1635，1605，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.00-3.15(2H，m)，3.28-3.48(2H，m)，4.22(2H，d，J＝6Hz)，4.68(1H，t，J＝5Hz)，6.00(1H，t，J＝6Hz)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.41(1H，t，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.90(4H，s) 元素分析C12H16N6O3S·1/5H2O 计算值C43.95，H5.04，N25.63 实测值C43.96，H4.84，N25.51 实施例69
室温下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(1.50g)和氰基碳化亚胺酸二苯基酯(1.51g)的甲醇(20ml)溶液搅拌4小时。减压蒸发溶剂后，将乙腈(20ml)和甲醇肼(1.46g)加到残余物中，室温下，将所得混合物搅拌三小时。减压蒸发溶剂，将残余物与水混合。用6N盐酸使混合物呈酸性，用二乙醚洗涤。用碳酸钾水溶液处理，使酸性溶液呈碱性，达PH11，过滤收集所形成的沉淀物。按惯用方式，将产物转化为盐酸，使其经甲醇、水和二异丙醚的混合物重结晶，得到4-[5-(3-氨基-1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)氨甲基呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑二盐酸盐(0.61g)。
mp184-185℃ IR(Nujol)3300，3175，1675，1650cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.48(3H，s)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，6.61(1H，d，J＝3Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，7.36(1H，s)，8.43(4H，s)and 8.91(1H，t，J＝5Hz) 元素分析C12H15N9OS 2HCl·H2O 计算值C 33.97，H 4.51，N 29.71，Cl 16.71，H2O 4.25 实测值C 34.17，H 4.54，N 29.17，Cl 16.30，H2O 3.77 实施例70
室温下，将4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(2.0g)的N，N-二甲基甲酰基(15ml)和1N盐酸(17.5ml)溶液搅拌87小时。将该反应混合物加到水(50ml)中，用20%碳酸钾水溶液将该混合物调至PH9.5。过滤收集被分离的沉淀物，沉淀物于N，N-二甲基甲酰胺水溶液中重结晶，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-氨磺酰氨羰基甲基呋喃-2-基)噻唑(1.1g)。
mp179-181℃ IR(Nujol)3350，3280，3210，3100，1690，1620，1580，1570，1510cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.68(2H，s)，6.33(1H，d，J＝3Hz)，6.63(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，s)，6.92(4H，s)，7.42(2H，s) 实施例71
搅拌下，将4-(5-氨甲基呋喃-2-基)-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑(8.00g)和N-氰基二硫亚氨基碳酸二甲酯(1.54g)的乙醇(80ml)液回流两小时。冷却至室温后，加入二异丙醚(80ml)，过滤收集所形成的沉淀物。用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的混合物重结晶后，得到2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)甲基呋喃-2-基]噻唑(10.2g)。
IR(Nujol)3450，3300，3270，2165，1655cm-1 实施例72 按类似于实施例1的方式，制得以下化合物
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-[5-(2-甲基咪唑-4-基)呋喃-2-基]噻唑二盐酸盐。
mp＞300℃ IR(KBr)3000，1680，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)2.64(3H，s)，7.14(1H，d，J＝3.5Hz)，7.23(1H，d，J＝3.5Hz)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s)and 8.38(4H，s) 实施例73 按类似于实施例1的方式，制得以下化合物 (1)
4-[5-(2-氨基-2-氨基磺酰亚氨基乙基)呋喃-2-基]-2-(二氨基亚甲基氨基)噻唑。
mp222-225℃(dec.) IR(Nujol)3470，3450，3400，3350，3320，3230，1620，1530cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)3.58(2H，s)，6.28(1H，d，J＝3Hz)，6.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3Hz)，6.73(1H，s)，6.81(4H，s)，7.35(1H，s)，8.18(1H，s) (2)
2-(二氨基亚甲基氨基)-4-(5-脲基甲基呋喃-2-基)噻唑。
mp214-215℃ IR(Nujol)3400，3320，3130，1650，1590cm-1 NMR(DMSO-d6，δ)4.19(2H，d，J＝5Hz)，5.53(2H，s)，6.24(1H，d，J＝3Hz)，6.36(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.76(1H，s)，6.87(4H，s) 元素分析C10H12N6O2S·1/3H2O 计算值C 41.95，H 4.46，N 29.35，H2O 2.10 实测值C 42.04，H 4.53，N 29.04，H2O 2.3权利要求
1、一种制备下式化合物及其盐的方法，
式中R1和R2各自为氢、酰基或可带有卤素的低级烷基，或
R1和R2连接在一起形成低级亚烷基，
R3为氢或低级烷基，
R4为氨基、酰基、酰氨基、低级异硫脲基杂环氨基、杂环基，或下式的基团
式中n为0或1，
X为=CH-或=N-，
R5为氢、氰基、硝基或酰基，
R6为氢、低级烷基、低级烷硫基、低级烷氧基或可带有适宜取代基的氨基，
A为低级亚烷基或-CONH-；或
A-R4为杂环基团，
Q为氢或低级烷基，
该方法包括
(1).将式(Ⅱ)化合物或其盐同式(Ⅲ)化合物或其盐反应，得到式(1)化合物或其盐，式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)如下，
式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定义同前，Z1为酸残基；
(2).将式(Ⅰ-1)化合物或其盐进行脱酰化反应，得到式(Ⅰ-2)化合物或其盐，式(Ⅰ-1)和式(Ⅰ-2)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前，R4为酰氨基；
(3).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐酰化，得到式(Ⅰ-1)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、式(Ⅰ-1)为
式中R1、R2、R3、R4、A和Q的定义同前；
(4).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(Ⅳ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-3)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、式(Ⅳ)和(Ⅰ-3)分别为
式中R1、R2、R3、R5、X、A和Q的定义同前；
R7为低级烷基或芳基，
X1为S或O
(5).将式(Ⅰ-3)化合物或其盐同H-R6反应，得到式(Ⅰ-4)化合物或其盐，式(Ⅰ-3)和(Ⅰ-4)为
式中R1、R2、R3、R5、R7、X、X1、A和Q的定义同前；
R6为带有适宜取代基的氨基或低级烷氧基；
(6).将式(Ⅰ-5)化合物或其盐进行水解，得到式(Ⅰ-6)化合物或其盐，式(Ⅰ-5)和(Ⅰ-6)为
式中R1、R2、R3、R6、X、A和Q的定义同前；
(7).对式(Ⅰ-7)化合物或其盐进行氨基保护基的消除反应，得到式(Ⅰ-8)化合物或其盐，式(Ⅰ-7)和(Ⅰ-8)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
R8为氨基保护基，
(8).将式(Ⅰ-8)化合物或其盐同Z2-CH2CO-R9化合物反应，得到式(Ⅰ-9)化合物或其盐，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-9)为
式中R1、R2、R3、A、Q的定义同前；
R9为低级烷基，
Z为酸残基，
(9).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(Ⅶ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-10)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(Ⅶ)和(Ⅰ-10)为
式中R1、R2、R3、R5、R6、X、A和Q的定义同前；
R10为保护羟基，
(10).将式(Ⅰ-11)化合物或其盐同R11OH反应，得到式(Ⅰ-12)化合物，
式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-12)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
R11为低级烷基，
(11).将式(Ⅰ-12)化合物或其盐同NH2R12反应，得到式(Ⅰ-13)化合物或其盐，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-13)为
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同前；
R12为酰基；
(12).将式(X)化合物或其盐同R13-Z3化合物或其盐反应，得到式(ⅩⅡ)化合物或其盐，再将式(ⅩⅡ)与H2N-Y-NH2或其盐反应，制得式(Ⅰ-14)化合物或其盐，式(X)、(ⅩⅡ)和(Ⅰ-14)为
式中R3、R4、A、Q的定义同前；
R13为低级烷基，
Z3为酸性残基，
Y为低级亚烷基；
(13).将式(Ⅰ-11)化合物或其盐还原，得到式(Ⅰ-15)化合物或其盐，式(Ⅰ-11)和(Ⅰ-15)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
(14).将式(ⅩⅣ)化合物或其盐同NH2R1，化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-16)化合物或其盐，式(ⅩⅣ)、(Ⅰ-16)为
式中R2、R3、R4、R13、A和Q的定义同上；
R1，为带有卤素的低级烷基，
(15).将式(Ⅰ-12)化合物或其盐水解，得到式(Ⅰ-17)化合物或其盐，式(Ⅰ-12)和(Ⅰ-17)为
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同上；
(16).将式(Ⅰ-17)化合物或其盐进行酰胺化反应，得到式(Ⅰ-18)化合物或其盐，式(Ⅰ-17)和(Ⅰ-18)为
式中R1、R2、R3、R11、A和Q的定义同上；
(17).将式(Ⅰ-19)化合物或其盐同R14NHNH2的化合物反应，得到式(Ⅰ-20)化合物或其盐，式(Ⅰ-19)和(Ⅰ-20)为
式中R1、R2、R3、R7、X1、A和Q的定义同前；
R14为氢或低级烷基；
(18).将式(ⅩⅦ)化合物或其盐同肼反应，得到式(Ⅰ-21)化合物或其盐，式(ⅩⅧ)和(Ⅰ-21)为
式中R1、R2、R3和Q的定义同前；
R15为低级烷基，
A1为低级亚烷基或键；
(19).将式(Ⅰ-21)化合物或其盐同S-低级烷基异硫脲或其盐反应，得到式(Ⅰ-22)化合物或其盐，式(Ⅰ-21)和(Ⅰ-22)为
式中R1、R2、R3、A1和Q的定义同前；
(20).将式(Ⅰ-22)化合物或其盐进行闭环反应，得到式(Ⅰ-23)化合物或其盐，式(Ⅰ-22)和(Ⅰ-23)为
式中R1、R2、R3、A1和Q的定义同前；
(21).对式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(ⅩⅠⅩ)化合物反应，得到式(Ⅰ-24)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(ⅪⅩ)和(Ⅰ-24)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
R16为杂环基团，
Z4为酸性残基；
(22).将式(Ⅰ-25)化合物或其盐进行氧化反应，得到式(Ⅰ-26)化合物或其盐，式(Ⅰ-25)和(Ⅰ-26)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
R4h为含硫的酰氨基
R4O为含亚磺酰的酰氨基；
(23).将式(Ⅰ-8)化合物或其盐同式R17-Z5化合物反应，得到式(Ⅰ-27)化合物或其盐，式(Ⅰ-8)和(Ⅰ-27)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同上；
R17为低级烷基，
Z5为酸残基；
(24).将式(Ⅰ-27)化合物或其盐同式H2N-R5化合物反应，得到式(Ⅰ-28)化合物或其盐，式(Ⅰ-27)和(Ⅰ-28)为
式中R1、R2、R3、R5、R17、A和Q的定义同上；
(25).使式(Ⅰ-29)化合物或其盐经羟基保护基的消除反应，得到式(Ⅰ-30)化合物或其盐，式(Ⅰ-29)和(Ⅰ-30)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同上；
R4d是含被护羟基的酰氨基，
R4e是含羟基的酰氨基；
(26).将式(Ⅰ-2)化合物或其盐同式(ⅩⅩⅡ)化合物或其盐反应，得到式(Ⅰ-31)化合物或其盐，式(Ⅰ-2)、(ⅩⅩⅡ)和(Ⅰ-31)为
式中R1、R2、R3、A和Q的定义同前；
R18为低级烷基，
R19为酰基；
(27).将式(Ⅰ-13)化合物或其盐水解，得到式(Ⅰ-32)化合物或其盐，式(Ⅰ-13)和(Ⅰ-32)为
式中R1、R2、R3、R12、A和Q的定义同前。
2、一种治疗溃疡的方法，该方法包括将权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐施用于人或动物。
全文摘要
本发明涉及式(I)所示具有抗溃疡活性和H2-受体拮抗作用的呋喃基噻唑衍生物及其药用可接受的盐的制备方法，含这类衍生物及其盐的药用组合物，以及治疗人或动物溃疡病的方法。 式中各符号定义见说明书。
文档编号A61P43/00GK1040796SQ8910649
公开日1990年3月28日 申请日期1989年8月14日 优先权日1988年8月15日
发明者高杉寿, 桂洋介, 井上善一, 富士哲男 申请人:藤泽药品工业株式会社