专利名称：肽类化合物、其制备方法及含有这类化合物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐。
更具体地说，本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐，它们具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等;本发明还涉及这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物、以及它们作为药物的应用。
本发明的一个目的是提供新的有用肽类化合物及其可药用的盐，它们具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等。
本发明的另一个目的是提供一种制备所述肽类化合物及其盐的方法。
本发明的另一个目的是提供一种含有所述肽类化合物及其可药用盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一目的是提供所述肽类化合物或其可药用盐作为速激肽拮抗剂的应用，尤其是作为P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂的应用，它们可用于治疗或预防人或动物由速激肽介导的疾病，例如呼吸系统疾病，如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等;眼科病，如结膜炎、春季结膜炎等;皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹、以及其它湿疹样皮炎等;炎症，如风湿性关节炎、骨关节炎等;疼痛，如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等;等等。
本发明的目的化合物可用以下通式(Ⅰ)表示
其中R1为芳基或下式基团
其中X为CH或N;
Z为O或N-R5，其中R5为氢或低级烷基;
R2为羟基或低级烷氧基;
R3为氢或可带有合适取代基的低级烷基;
R4为可带有合适取代基的芳(低级)烷基;
A为羰基或磺酰基;
Y为化学键或低级亚烯基。
本发明的新的肽类化合物可用以下反应式所示的方法来制备。
方法1
方法2
其中R1、R2、R3、R4、A和Y分别如上所限定;
R3a是被护的羟基(低级)烷基;
R3b是羟基(低级)烷基。
原料化合物(Ⅱ)是新化合物，可用以下反应式所示的方法制备。
方法A
其中R2、R3和R4分别如上所限定，R6和R7分别为氨基保护基。
本说明书通篇都用本技术领域常用的按照IUPAC-IUB(生物学命名委员会)的缩写来表示氨基酸、肽、保护基、缩合剂等。
此外，除非另外指明，氨基酸及其残基在用这类缩写表示时是指L构型化合物和残基。
原料化合物和目的化合物的合适可药用盐是常规的无毒盐，包括酸成盐，例如有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)、或与氨基酸所成的盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等);或金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等);铵盐;有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺盐等);等等。
在本说明书的以上叙述和后续叙述中，要用到本发明在其范围内所包括的各种定义，其合适实例和说明解释详述如下。
术语“低级”意指1-6个碳原子，优选1-4个，除非另外指明。
合适的“低级烷基”可包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最优选的是甲基。
合适的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、
基、枯烯基、萘基等，其中优选的是C6-C10芳基，最优选的是苯基。
合适的“低级亚烯基”是含2-6个碳原子的亚烯基，可以包括亚乙烯基、亚丙烯基等，其中优选的是亚乙烯基。
合适的“可带有合适取代基的低级烷基”可包括本技术领域中所用的常规基团，例如以上列举的低级烷基;羧基(低级)烷基(如羧甲基、羧乙基等);被护的羧基(低级)烷基，例如酯化的羧基(低级)烷基，如低级烷氧羰基(低级)烷基(如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、甲氧羰基乙基等);可带有合适取代基的氨甲酰基((低级)烷基，如氨甲酰基(低级)烷基(如氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基、氨甲酰基丙基等)和带有合适取代基的氨甲酰基(低级)烷基，例如低级烷基氨甲酰基(低级)烷基(如甲基氨甲酰基甲基、乙基氨甲酰基甲基等)、氨基(低级)烷基氨甲酰基(低级)烷基(如氨甲基氨甲酰基甲基、氨乙基氨甲酰基甲基等)、低级烷基氨基(低级)烷基氨甲酰基(低级)烷基(如二甲氨基甲基氨甲酰基甲基、二甲氨基乙基氨甲酰基甲基等);低级烷基氨基(低级)烷基(如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等);羟基(低级)烷基(如羟甲基、羟乙基等);被护的羟基(低级)烷基，如酰氧基(低级)烷基，例如低级链烷酰氧基(低级)烷基(如乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、乙酰氧基戊基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、己酰氧基甲基等);等等。
合适的“可带有合适取代基的芳(低级)烷基”可包括氨基酸和肽化学领域中所用的常规基团，例如芳(低级)烷基(如三苯甲游基、二苯甲基、苄基、苯乙基等);取代的芳(低级)烷基，例如单或二或三卤代苯基(低级)烷基(如邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、邻三氟甲基苄基等);等等。
合适的“氨基保护基”可以是氨基酸和肽化学领域中所用的常规保护基，即，它可以包括酰基，例如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等);低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等);等等。
合适的“低级烷氧基”可包括直链或支链的低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。
合适的“羟基(低级)烷基”和“被护的羟基(低级)烷基”可以与以上列举的相同。
具体地说，R1、R2、R3、R4、A和Y的优选实例如下R1为苯基;苯并呋喃基;吲唑基;或吲哚基(如1H-吲哚-3-基等);1-低级烷基吲哚基(如1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-异丙基-1H-吲哚-3-基等);
R2为羟基;或低级烷氧基(如甲氧基等);
R3为氢;低级烷基(如甲基等);或羟基(低级)烷基(如羟甲基、羟乙基等);
R4为苯基(低级)烷基(如苄基、苯乙基等);或卤代苯基(低级)烷基(如邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基等);
A为羰基;或磺酰基;
Y为化学键;或低级亚烯基(如亚乙烯基等)。
目的化合物(Ⅰ)的制备方法详述如下。
方法1目的化合物(Ⅰ)或其盐可用以下方法制备使化合物(Ⅱ)或其亚氨基活性衍生物或其盐，与化合物(Ⅲ)或其羧基或磺基活性衍生物或其盐反应。
化合物(Ⅱ)的合适的亚氨基活性衍生物可以包括由化合物(Ⅱ)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的席夫碱型亚胺或其互变异构烯胺型异构体;由化合物(Ⅱ)与硅基化合物(如双(三甲硅基)乙酰胺、单(三甲硅基)乙酰胺、双(三甲硅基)脲等)反应形成的硅基衍生物;由化合物(Ⅱ)与三氯化磷或碳酰氯反应形成的衍生物;等等。
化合物(Ⅱ)及其活性衍生物的合适的盐可以是针对化合物(Ⅰ)所列举的那些盐。
化合物(Ⅲ)的合适的羧基或磺基活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。合适的活性衍生物的实例可以是酰氯;酰基叠氮;与酸形成的混合酸酐，所述酸的例子有取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸(如甲磺酸等)、脂肪族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳香族羧酸(如苯甲酸等);对称酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺;或活化酯(如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲亚氨基甲基〔(CH3)+2N＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等);或与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等)形成的酯;等等。这些活性衍生物可以根据所要用的化合物(Ⅲ)的种类来选择。
化合物(Ⅲ)及其活性衍生物的合适的盐可以是碱盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺盐等)等;以及酸成盐，如对化合物(Ⅰ)所列举的酸成盐。
该反应通常在常规溶剂中进行，溶剂的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对该反应没有不利影响的任何其它有机溶剂。这些常规溶剂也可与水混合使用。
在该反应中，如果化合物(Ⅲ)以游离酸或其盐的形式使用，则该反应最好在常规缩合剂存在下进行，缩合剂的例子有N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺;N，N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双(2-甲基咪唑);五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;二苯基磷酰叠氮化物;亚硫酰氯;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等);三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、碳酰氯、氯甲酸三氯甲酯、磷酰氯等反应而制得的所谓Vilsmeier试剂;等等。
该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，所述碱的例子有碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等。
反应温度并不关键，该反应通常在冷却至温热下进行。
方法2目的化合物(Ⅰ-b)或其盐可以如下制备使化合物(Ⅰ-a)或其盐进行脱除R3a中羟基保护基的反应。
在该脱除反应中，用于羟基保护基脱除反应的所有常规方法，例如水解、还原、用路易斯酸消除等，都是适用的。
制备原料化合物(Ⅱ)的方法详述如下。
方法A方法(1)化合物(Ⅵ)或其盐可如下制备使化合物(Ⅳ)或其氨基活性衍生物或其盐与化合物(Ⅴ)或其羧基活性衍生物或其盐反应。
化合物(Ⅴ)的合适的盐可以是对化合物(Ⅲ)所列举的那些盐。
化合物(Ⅵ)的合适的盐可以是对化合物(Ⅰ)所列举的那些盐。
该反应可以按与方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应方式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)可参考方法1所述。
方法(2)化合物(Ⅷ)或其盐可如下制备使化合物(Ⅵ)或其盐与化合物(Ⅶ)或其氨基活性衍生物或其盐反应。
化合物(Ⅶ)的合适的盐可参考对化合物(Ⅱ)所列举的盐。
化合物(Ⅷ)的合适的盐可参考对化合物(Ⅰ)所列举的盐。
该反应可以按与方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应方式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)可参考方法1所述。
方法(3)化合物(Ⅸ)或其盐可如下制备使化合物(Ⅷ)或其盐进行氨基保护基的脱除反应。
化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的合适的盐可参考对化合物(Ⅰ)所列举的盐。
该反应按常规方法进行，如水解、还原等。
水解最好在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。
合适的碱可包括无机碱和有机碱，如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、肼、三烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一-7-烯等。
合适的酸可包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、氟化氢等)以及酸成盐化合物(如吡啶盐酸盐等)。
用路易斯酸例如三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等进行的脱除反应，最好在阳离子捕获剂(如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。
该反应通常在溶剂中进行，溶剂的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物，以及对该反应没有不利影响的任何其它溶剂。也可用液态的碱或酸作溶剂。反应温度并不关键，该反应通常在冷却至加热下进行。
适于脱除反应的还原方法可包括化学还原和催化还原。
适用于化学还原的还原剂为金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)和有机或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
适用于催化还原的催化剂为常规催化剂，例如铂催化剂(如铂片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(如海绵钯、钯黑、氧化钯、铂/碳、胶体钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等)、镍催化剂(如还原镍、氧化镍、阮内镍等)、钴催化剂(如还原钴、阮内钴等)、铁催化剂(如还原铁、阮内铁等)、铜催化剂(如还原铜、阮内铜、Ullman铜等)等。
该还原反应通常在对该反应没有不利影响的常规溶剂中进行，溶剂的例子有水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、或它们的混合物。此外，如果上述用于化学还原的酸为液态，它们也可以作为溶剂使用。另外，适用于催化还原的溶剂可以是上述溶剂及其它常规溶剂，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或它们的混合物。
该还原反应的反应温度并不关键，该反应通常在冷却至加热下进行。
方法(4)化合物(Ⅺ)或其盐可如下制备使化合物(Ⅸ)或其盐与化合物(Ⅹ)或其羧基活性衍生物或其盐反应。
化合物(Ⅹ)的合适的盐可参考对化合物(Ⅲ)所列举的盐。
化合物(Ⅺ)的合适的盐可参考对化合物(Ⅰ)所列举的盐。
该反应可按与方法1基本相同的方式进行，因此该反应的反应方式和反应条件(如活性衍生物、溶剂、反应温度等)可参考方法1所述。
方法(5)化合物(Ⅱ)或其盐可如下制备使化合物(Ⅺ)或其盐进行氨基保护基的脱除反应。
该反应可以按与方法(3)基本相同的方式进行，因此该反应的反应方式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可参考方法(3)所述。
由上述方法制得的化合物可以用常规方法例如粉碎、重结晶、柱层析、再沉淀等来分离纯化。
应该注意，化合物(Ⅰ)和其它化合物由于含有不对称碳原子而可能包括一种或更多种立体异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
目的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用或神经激肽B拮抗作用，因此可用于治疗或预防速激肽介导的疾病，特别是P物质介导的疾病，例如呼吸系统疾病，如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、咳痰等;眼科病，如结膜炎、春季结膜炎等;皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹及其它湿疹样皮炎等;炎症，如风湿性关节炎、骨关节炎等;疼痛(如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等);等等。
另外，预计本发明的目的化合物(Ⅰ)可用于治疗或预防眼科病，例如青光眼、眼色素层炎等;胃肠道疾病，例如溃疡、溃疡性结肠炎、应激性肠道综合症、食物过敏等;炎症，例如肾炎等;循环系统疾病，例如高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成等;癫痫;强直性瘫痪;频尿;痴呆;阿尔茨海默氏病;精神分裂症;亨延顿舞蹈病;类癌瘤综合症等，这些化合物还可用作免疫抑制剂。
作治疗用时，本发明的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐可以以药物制剂的形式使用，制剂中含有一种作为活性成分的所述化合物，它与一种可药用的载体混合，载体的例子有适于口服、肠胃外服用、外用或吸入服用的有机或无机固体或液体赋形剂。该药物制剂可以是胶囊剂、片剂、糖锭剂、粒剂、溶液、悬浮剂、乳剂等。如果需要，这些制剂中可以含有辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用的添加剂。
尽管化合物(Ⅰ)的剂量将随着患者的年龄和身体状况而变，但对治疗哮喘等疾病来说，可能有效的化合物(Ⅰ)的平均单次剂量约为0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。一般来说，每天可服用的剂量在0.1mg/人至约1，000mg/人之间。
为说明目的化合物(Ⅰ)的有效性，以下给出某些有代表性的化合物(Ⅰ)的药理试验数据。
试验化合物
(1)3H-P物质受体结合试验试验方法(a)肺膜的粗制备取雄性Hartly品系豚鼠去头处死。摘除气管和肺置于缓冲液(0.25M蔗糖、50mM Tris-HCl pH7.5、0.1mM EDTA)中用Polytoron(Kinematica)匀浆。将匀浆液离心(1000×g，10分)除去组织块，将上清液离心(14000×g，20分)得到沉淀。将沉淀再悬浮于缓冲液(5mM Tris-HCl pH7.5)中，用特氟隆匀浆器匀浆并离心(14000×g，20分)，得到的沉淀物称为粗膜部分。所得的沉淀物在使用前在-70℃下贮存。
(b)3H-P物质与膜制备物的结合将冰冻粗膜部分融化并再悬浮于介质1(50mM Tris-HCl pH7.5、5mM MnCl2、0.02%BSA、2μg/ml抑糜蛋白酶素、4μg/ml leupeptin、40μg/ml杆菌肽)。将3H-P物质(1nM)与100μl膜制备物一起于4℃下在介质1中保温30分钟，终体积为500μl。保温结束时，将反应混合物用Whatman GF/B玻璃滤器(使用前用0.1%聚乙烯亚胺预处理3小时)快速抽气过滤。然后用5ml缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5)洗涤滤器四次。用Packerd闪烁计数器(Packerd TRI-CARB 4530)在5ml Aguazol-2中计数放射性。
试验结果试验化合物(0.1μl/ml) 抑制(%)(a) 96(b) 94(c) 100(d) 96(2)口服对P物质诱导的豚鼠支气管水肿的影响试验方法给雄性Hartley豚鼠(300-400g)静脉注射含肝素(200IU/kg)和P物质(10毫微摩尔/kg)的伊文斯蓝溶液(20mg/kg)。将每个试验化合物(100mg/kg)溶于二甲亚砜，并在注射前30分钟给豚鼠口服。10分钟后，放血处死动物，用50ml盐水对肺进行灌注。剖出气管和支气管干，于37℃下在0.5ml 1N KOH溶液中溶解6小时。用4.5ml丙酮-磷酸溶液(0.6N H3PO4∶丙酮＝5∶13)提取后，在620nm处用比色法定量测定组织的伊文斯蓝含量。
试验结果试验化合物(100mg/kg) 抑制(%)(a) 94(b) 82(c) 60(d) 96给出以下实施例用于详细说明本发明。
在这些实施例中，除IUPAC-IUB沿用的缩写外还采用了下列缩写。
Ac乙酰基Boc叔丁氧羰基BSA双三甲硅基乙酰胺Bzl苄基Bzl(o-F)邻氟苄基Bzl(m-F)间氟苄基Bzl(p-F)对氟苄基HOBTN-羟基苯并三唑IPE异丙醚Me甲基1Nal3-(1-萘基)丙氨酸2Nal3-(2-萘基)丙氨酸NMMN-甲基吗啉
4N-HCl/DOX4N氯化氢在1，4-二噁烷中的溶液Ph苯基Pir异丙基Pro(40H)4-羟基脯氨酸Pro(40Me)4-氧基脯氨酸TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢呋喃WSC1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺下表中给出了以下“制备”和“实施例”中所用的原料化合物和所得的目的化合物，其中原料化合物的结构式在前，目的化合物的结构式在后。
表
制备1将原料化合物(2.0g)悬浮于水(30ml)和丙酮(30ml)的混合溶剂中形成悬浮混合物，在冰冷却下向其中加入三乙胺(1.94ml)。向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.43g)在丙酮(10ml)中的溶液，并在同样温度下搅拌该溶液2小时，再在室温下搅拌2小时，在此期间加入二碳酸二叔丁酯(0.4g)。除去丙酮后，加入水(50ml)，并将该水溶液用乙酸乙酯洗涤一次。然后加入6N盐酸把水层酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残渣用异丙醚和正己烷的混合溶剂进行结晶，过滤收集并干燥，得到目的化合物(2.46g)。
mp91-93℃IR(液体石蜡)3390，1720，1690，1520，1274，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，3.00(1H，d of ABq，J＝13.7Hz和10.1Hz)，3.20(1H，d，of ABq，J＝13.7Hz和4.7Hz)，4.20(1H，m)，7.16(1H，d，J＝8.5Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.9(1H，m)制备2向原料化合物(1.34g)、N-甲基苄胺(0.49ml)和HOBT(0.51g)在二氯甲烷(30ml)中的冰冷溶液中加入WSC·HCl(0.95g)。将该溶液在同样温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发得到油状目的化合物(1.74g)。
IR(CHCl3)3300，1710，1640，1490，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.22和1.32(9H，s)，2.76和2.87(3H，s)，2.9-3.2(2H，m)，4.6-4.8(3H，m)，6.9-8.0(13H，m)制备3向原料化合物(1.74g)在二氯甲烷(17ml)中的冰冷溶液中加入4N-HCl/DOX(17ml)。将该溶液在同样温度下搅拌5分钟。然后移走冷却浴并将溶液在室温下搅拌半小时，在此期间向溶液中加入4N-HCl/DOX(8.4ml)。蒸发后，残渣用异丙醚研制，过滤收集，用氢氧化钠真空干燥，得到目的化合物(1.54g)。
mp141-145℃IR(液体石蜡)3320，2700，1660，1605，1580，1495，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.65和2.71(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.09，4.59和4.35，4.56(2H，two sets of ABq，J＝16.2Hz和14.9Hz respectively)，4.7-4.8(1H，m)，7.0-7.25(5H，m)，7.35-7.6(3H，m)，7.8-8.0(4H，m)，8.51(3H，s)制备4将原料化合物(1.5g)、Boc-(2S，4R)-Pro(40H)-OH(0.98g)和HOBT(0.57g)于二氯甲烷(40ml)和二甲基甲酰胺(5ml)的混合溶剂中的冰冷的溶液中加入WSC(0.77ml)。将该溶液在同样温度下搅拌一小时，再在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残渣在硅胶柱(75g)上纯化，用氯仿和甲醇(50∶1)混合溶剂洗脱，得到无定形固体状的目的化合物(1.74g)。
IR(CHCl3)3320，3250，1690(sh)，1680，1640，1500，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19和1.39(9H，s)，1.75-2.05(2H，m)，2.5-2.9(3H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.95-7.3(5H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.75-7.95(4H，m)，8.6-8.7(1H，m)
制备5向原料化合物(1.07g)在二氯甲烷(11ml)中的冰冷溶液中加入4N-HCl/DOX(8.2ml)。将该溶液在同样温度下搅拌5分钟，再在室温下搅拌55分钟。蒸发后，残渣用异丙醚研制，过滤收集，干燥后得到目的化合物(0.90g)。
IR(液体石蜡)3330，2700，1670(sh)，1640，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.78和2.85(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.6(4H，m)，5.0-5.2(1H，m)，5.55-5.6(1H，m)，6.9-8.0(13H，m)，9.24(1H，d，J＝7.6Hz)制备6按与制备1类似的方式制得目的化合物。
mp90-91℃IR(液体石蜡)3370，1730，1660，1400，1250，1165cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，3.20(1H，dd，J＝24.4Hz和10.4Hz)，3.59(1H，dd，J＝17.8Hz和3.9Hz)，4.16-4.27(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-8.13(7H，m)，12.75(1H，br s)制备7按与制备2类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3310，2995，1705，1640，1490，1365，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.21和1.34(9H，s)，2.53和2.71(3H，s)，3.3-3.45(2H，m)，4.2-4.55(2H，m)，4.75-4.95(1H，m)，6.95-8.2(13H，m)
(2)mp161-163℃IR(液体石蜡)3360，1650，1660，1530，1305，1245，1185cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.28(9H，s)，2.99(1H，dd，J＝13.1Hz和9.2Hz)，3.14(1H，dd，J＝13.1Hz和5.5Hz)，4.2-4.4(3H，m)，7.05-7.25(6H，m)，7.4-7.55(3H，m)，7.7-7.9(4H，m)，8.45(1H，t，J＝5.8Hz)MASSM+1404(3)IR(CHCl3)3450，3310，1705，1635，1605，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.35(9H，m)，2.55-3.0(4H，m)，2.77和2.84(3H，s)，3.2-3.7(2H，m)，4.5-4.7(1H，m)，7.05-7.95(13H，m)(4)IR(CHCl3)3320，1705，1640，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.4(9H，m)，2.75-3.2(5H，m)，4.3-4.85(3H，m)，6.8-7.65(8H，m)，7.7-7.9(4H，m)(5)IR(CHCl3)3450，3320，1710，1640，1590，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(9H，m)，2.79和2.94(3H，s)，2.8-3.15(2H，m)，4.45-4.85(3H，m)，6.8-7.6(8H，m)，7.65-7.95(4H，m)(6)mp122-123℃IR(液体石蜡)3350，1690，1650，1525，1320，1270cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7.0Hz)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.15-4.3(1H，m)，6.92(1H，d，J＝8.48Hz)，7.15-7.35(5H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.7-7.9(4H，m)，7.95-8.1(1H，m)(7)IR(CHCl3)3470，3330，1710，1645，1610，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15-1.4(9H，m)，2.7-3.2(5H，
制备8将原料化合物溶于二氯甲烷(35ml)中，并向该溶液中加入NMM(0.90ml)。将该溶液冷却至-22℃～-20℃，并在该温度下向其中滴加溶于二氯甲烷(2ml)中的氯甲酸异丁酯(1.04ml)。将该溶液搅拌15分钟，在此期间保持温度为-25℃～-20℃。再把该溶液冷却至-30℃，一次加入溶于二氯甲烷(3ml)中的N-苄基乙醇胺(1.21g)。将该溶液搅拌2小时，在此期间使温度升至20℃。浓缩后，残渣用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、碳酸氢钠溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，粗产物在硅胶柱(50g)上纯化，先用氯仿洗脱，再用氯仿和甲醇(1.5%)的混合溶剂洗脱，得到目的化合物(2.69g)。
IR(CHCl3)3430，3300，1700，1630cm-1质谱(m/e)448制备9在冰冷却下，向原料化合物(2.65g)和吡啶(4.67g)在THF(50ml)中的溶液中加入乙酰氯(0.928g)。加完后，在同样温度下搅拌该混合物1小时。浓缩后，残渣用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水、0.5N盐酸、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩得到油状目的化合物(2.82g)。
IR(CHCl3)3330，1742，1710，1640cm-1
制备10按与制备3类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(液体石蜡)3495，1645，1625，1510，1495，1265cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.2-3.45(1H，m)，3.36(3H，s)，3.87(1H，dd，J＝8.6Hz和4.3Hz)，4.28(2H，s)，4.64(1H，dd，J＝7.4Hz和4.4Hz)，6.75-8.15(12H，m)，8.73(2H，br s)(2)mp183-185℃IR(液体石蜡)3430，1675，1600，1575，1545，1250，1160，cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.26(2H，d，J＝7.1Hz)，4.1-4.25(2H，m)，4.36(1H，dd，J＝15.1Hz和6.4Hz)，6.9-7.2(5H，m)，7.4-7.6(3H，m)，7.7-7.95(4H，m)，8.48(3H，br s)，9.05(1H，t，J＝5.7Hz)(3)IR(CHCl3)3500-3350，1650，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.3-2.8(5H，m)，3.05-3.70(4H，m)，4.55-4.7(1H，m)，7.1-7.6和7.7-8.0(12H，m)，8.42(3H，br s)(4)IR(CHCl3)3420，1785，1655，1640，1620，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.67和2.71(3H，s)，3.15-3.4(2H，m)，4.05-4.85(3H，m)，6.8-8.0(11H，m)，8.51(3H，br s)(5)IR(CHCl3)3500-3350，1785，1655-1645，1600，1585，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.71(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.1-4.9(3H，m)，6.85-8.0(11H，m)，8.52(3H，br s)
(6)IR(CHCl3)3450-3150，1665，1600，1455，1370，1120cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.45-2.7(2H，m)，3.1-3.5(4H，m)，4.07(1H，t，J＝6.7Hz)，7.05-7.6(8H，m)，7.7-7.95(4H，m)，8.38(3H，br s)，8.7-8.8(1H，m)(7)mp145℃(分解)IR(液体石蜡)3450，1650，1605，1510，1285，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.64和2.69(3H，s)，3.1-3.4(2H，m)，4.05-4.85(3H，m)，6.85-7.1和7.35-8.0(11H，m)，8.53(3H，br s)(8)IR(CHCl3)3450-3370，1740，1650，1600，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.89和1.96(3H，s)，3.0-3.8(6H，m)，3.9-4.9(3H，m)，7.0-7.6(8H，m)，7.7-8.0(4H，m)，8.55(2H，br s)制备11按与制备4类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(净油)3300，1690，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(s)和1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，1.9-2.3(1H，m)，2.7-2.9(3H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.7-3.9(1H，m)，4.0-5.2(4H，m)，6.8-7.3(5H，m)，7.3-7.6(3H，m)，7.6-7.9(4H，m)，8.4-8.5(1H，m)(2)IR(CHCl3)3420，3300，1680，1630，1520，1490，1400cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.32和1.41(9H，s)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.44和2.66和2.74(3H，m)，3.2-3.5(4H，m)，4.15-4.60和4.9-5.3(6H，m)，6.70-8.60(13H，m)
(3)mp205℃(分解)IR(液体石蜡)3400，3350，3280，3100，1680，1645，1570，1540，1290，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.08和1.34(9H，s)，1.5-1.8(1H，m)，1.8-2.05(1H，m)，2.95-3.5(4H，m)，4.05-4.4和4.45-4.8和4.9-5.0(6H，m)，7.0-7.25(5H，m)，7.35-7.5(3H，m)，7.7-7.9(4H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)MASSM+1517(4)IR(CHCl3)3420，3300，1690-1670，1630，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.25和1.3-1.5(9H，m)，1.55-1.75(1H，m)，1.75-2.0(1H，m)，2.5-3.1和3.2-3.8(11H，m)，4.0-4.25(2H，m)，4.9-5.05(2H，m)，7.05-7.6和7.6-7.9(12H，m)，8.2-8.4(1H，m)(5)IR(CHCl3)3450-3250，1700-1655，1645，1595cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.4(9H，m)，1.55-1.75(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.7-7.3和7.4-7.6和7.7-7.9(11H，m)，8.4-8.5(1H，m)(6)IR(CHCl3)3450-3300，1690-1630，1640，1370，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.45(9H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.1-4.7和4.9-5.2(6H，m)，6.7-7.9(11H，m)，8.35-8.5(1H，m)(7)mp202-203℃IR(液体石蜡)3360，3270，3070，1665，1635，1535，1420，1285，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.07和1.40(9H，s)，1.5-1.75(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.55-2.7(2H，m)，2.9-3.4(6H，m)，4.0-4.2和4.25-4.65(3H，m)，4.93(1H，dd，J＝9.78Hz和6.43Hz)，7.1-7.55和
(8)IR(CHCl3)3450-3300，1690-1670，1640，1370，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.0-1.5(9H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.1-5.2(6H，m)，6.8-7.05和7.4-7.95(11H，m)，8.35-8.5(1H，m)(9)IR(CHCl3)3450-3430，1740，1695-1680，1365，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.1-1.5(9H，m)，1.5-1.75(1H，m)，1.8-2.0(4H，m)，2.9-3.9(8H，m)，3.9-5.2(6H，m)，6.95-8.0(12H，m)，8.4-8.5(1H，m)制备12按与制备5类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3350-3200，3050，1685，1645-1630，1550，1495，1450cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.90(1H，m)，2.15-2.40(1H，m)，2.39和2.69(3H，m)，3.0-3.6(4H，m)，4.1-4.5和5.1-6.75(6H，m)，6.9-8.35和9.3-9.4(12H，m)，8.71(1H，br s)，10.18(1H，br s)(2)mp250℃(分解)IR(液体石蜡)3300，2700，1665，1650，1560，1295，1255cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.95(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，3.0-3.5(4H，m)，4.15-4.45(4H，m)，4.65-4.8(1H，m)，5.52(1H，br s)，7.0-7.2(5H，m)，7.45-7.55(3H，m)，7.75-7.9(4H，m)，8.56(1H，br s)，8.74(1H，t，J＝5.9Hz)，9.04(1H，d，J＝8.1Hz)，9.83(1H，br s)
(3)IR(CHCl3)3400-3200，1680，1630cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.5-2.75(2H，m)，2.79和2.83(3H，s)，2.95-3.2和3.2-4.7(6H，m)，4.2-4.45和4.9-5.1(4H，m)，7.05-7.55和7.65-8.0(12H，m)，8.6(1H，br s)，9.1-9.25(1H，m)，9.97(1H，br s)(4)IR(CHCl3)3400-3200，1680，1640，1590cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.78和2.88(3H，m)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.75和5.0-5.2和5.5-5.7(6H，m)，6.8-7.95(11H，m)，8.6(1H，br s)，9.26(1H，d，J＝7.6Hz)，9.95(1H，br s)(5)IR(CHCl3)3350-3200，1680，1640，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.8和2.92(3H，s)，3.0-3.5(4H，m)，4.2-4.85和5.0-5.2(6H，m)，6.7-7.95(11H，m)，8.6(1H，br s)，9.26(1H，d，J＝7.72Hz)，10.05(1H，br s)(6)mp259-261℃IR(液体石蜡)3300，2700，1670，1645，1555，1290，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.25-2.4(1H，m)，2.65(2H，t，J＝7.12Hz)，2.9-3.45(6H，m)，4.2-4.7(3H，m)，5.54(1H，d，J＝2.91Hz)，7.1-7.55和7.7-7.9(12H，m)，8.5-8.7(2H，m)，8.97(1H，d，J＝8.24Hz)，9.9(1H，s)(7)IR(CHCl3)3400-3220，1680，1640，1610，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.75-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.75和2.84(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.65和5.1-5.7(6H，m)，6.8-7.1和7.3-7.95(11H，m)，8.62(1H，br s)，9.25(1H，d，J＝7.47Hz)，9.93(1H，br s)
(8)IR(CHCl3)3320-3180，1740，1685，1640，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(4H，m)，2.1-2.4(1H，m)，3.0-3.7和4.0-4.2(8H，m)，4.25-5.7(6H，m)，7.0-8.0(12H，m)，8.6(1H，br s)，9.2-9.35(1H，m)，9.94(1H，br s)制备13在冰冷却下，向原料化合物(10.0g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(50ml)。将该溶液在同样温度下搅拌半小时，并真空蒸发。加入乙醚(50ml)使残渣结晶，过滤，用乙醚洗涤，干燥后得到目的化合物(9.26g)。
mp157°-159℃IR(液体石蜡)3400，3330，3150，1670，1625，1565，1495，1200cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.95(1H，m)，2.2-2.45(1H，m)，2.79和2.87(3H，s)，3.0-3.4(4H，m)，4.2-4.7和5.0-5.15(6H，m)，6.9-8.0和9.15-9.3(12H，m)，8.65(1H，br s)，9.71(1H，br s)实施例1向1-甲基吲哚-3-羧酸(0.33g)、原料化合物(0.88g)和HOBT(0.25g)的冰冷溶液中加入WSC(0.34ml)。将该溶液在同一温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残渣在硅胶柱(50g)上纯化，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合溶剂洗脱。收集含所要化合物的级分并蒸发。然后用乙酸乙酯使残渣结晶，过滤收集，干燥后得到目的化合物(0.66g)。
mp＞115℃(分解)IR(液体石蜡)3430，3300，1656，1640，1600，1574，1535cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.2(2H，m)，2.71和2.80(3H，s)，3.0-3.25(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-4.55(3H，m)，4.65-4.8(1H，m)，5.0-5.2(2H，m)，6.9-7.3(7H，m)，7.4-7.55(4H，m)，7.7-7.9(5H，m)，8.08(1H，d，J＝7.4Hz)，8.5-8.6(1H，m)元素分析计算值C36H36N4O4·H2OC72.27，H6.31，N9.23实验值C72.17，H6.42，N9.04实施例2按与实施例1类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3420-3300，3005，1645，1630，1595，1530，1470，1370cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.9(1H，m)，1.9-2.15(1H，m)，2.42和2.63(3H，s)，3.35-4.0(4H，m)，3.87(3H，s)，4.2-4.4(3H，m)，4.6-5.3(3H，m)，6.7-8.15(17H，m)，8.54(1H，br s)(2)mp213-215℃IR(液体石蜡)3280，1660，1635，1590，1570，1535，1340，1250，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.85(1H，m)，1.85-2.05(1H，m)，3.0-3.4(2H，m)，3.6-4.4(5H，m)，3.86(3H，s)，4.5-4.7(2H，m)，5.04(1H，d，J＝3.3Hz)，7.0-7.3(7H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.7-8.0(5H，m)，8.09(1H，d，J＝7.7Hz)，8.2-8.45(2H，m)
(3)mp130-134℃IR(液体石蜡)3400，3270，3070，1650，1630，1600，1565，1535，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.72和2.78(3H，s)，2.9-3.7(6H，m)，3.84(3H，m)，4.15-4.3(1H，m)，4.6-4.8(1H，m)，4.95-5.05(2H，m)，7.0-7.55(11H，m)，7.75-7.9(5H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(4)mp129℃(分解)IR(液体石蜡)3420，3290，3060，1655，1625，1600，1560，1535，1320cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.71和2.82(3H，s)，3.0-3.4(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.8-8.1(16H，m)，8.5-8.6(1H，m)(5)mp134-136℃IR(液体石蜡)3380，3060，1685，1655，1590，1545，1335，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.72和2.87(3H，s)，3.1-3.45(2H，m)，3.6-3.75(1H，m)，3.8-4.0(1H，m)，3.85(3H，s)，4.2-5.2(6H，m)，6.8-8.2(16H，m)，8.53(1H，br s)(6)mp195-197℃IR(液体石蜡)3350，3270，3100，1660，1630，1590，1570，1535，1310，1245cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-1.85(1H，m)，1.85-2.0(1H，m)，2.45-2.6(2H，m)，3.0-3.35(4H，m)，3.65-4.1(2H，m)，3.88(3H，s)，4.25-4.6(3H，m)，5.05(1H，d，J＝3.13Hz)，7.0-7.6(11H，m)，7.45-8.05(6H，m)，8.15-8.25(2H，m)
(7)IR(CHCl3)3450-3320，1745，1650-1635，1375cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(4H，m)，1.9-2.1(1H，m)，3.0-4.1(11H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.9-7.95(16H，m)，8.0-8.15(1H，m)，8.5-8.65(1H，m)(8)mp105℃(分解)IR(液体石蜡)3450，3270，1665，1640，1605，1575，1535，1510，1245cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.68和2.80(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.6-4.0(2H，m)，3.86(3H，s)，4.2-5.15(6H，m)，6.65-8.15(16H，m)，8.4-8.6(1H，m)实施例3在室温下，向1-甲基吲哚-2-羧酸(225mg)和HOBT(173mg)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮混合物中加入WSC·HCl(246mg)。将该溶液在同样温度下搅拌1小时。
在另一个反应器中，将原料化合物(700mg)溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰冷却下向该溶液中加入TEA(0.20ml)。将该溶液在室温下搅拌15分钟后，向其中加入前面的溶液。将该溶液搅拌6小时，向其中加入TEA(0.05ml)，并搅拌过夜。浓缩后，残余物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。浓缩后，加入丙酮使残余物结晶，过滤，用丙酮洗涤，于40℃下真空干燥，得到目的化合物(0.47g)。
mp183.0-184.0℃IR(液体石蜡)3350，3275，3110，1670，1640，1577，1530，1495，1465，1355，1340，1318，813，735，693cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-2.20(2H，m)，2.730，2.822(3H，s)，3.00-3.40(2H，m)，3.50-3.95(2H，m)，3.756，3.827(3H，s)，4.05-5.20(6H，m)，6.05-7.90(17H，m)，8.50-8.65(1H，m)元素分析计算值C36H36N4O4C73.45，H6.16，N9.52实验值C73.44，H6.17，N9.50实施例4按与实施例3类似的方式制得目的化合物。
(1)IR(CHCl3)3300，3000，1630，1560，1450，1420cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.6-2.8(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.36(1H，m)，3.67(1H，m)，3.8-5.2(6H，m)，6.8-7.9(17H，m)，8.65-8.85(1H，m)(2)mp111-114℃IR(液体石蜡)3420，3280，1655，1630，1600，1530，1225cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.51(6H，br s)，1.7-2.1(2H，m)，2.7-2.9(3H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.6-3.75(1H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.2-4.55(3H，m)，4.7-5.2(4H，m)，6.9-7.3(7H，m)，7.4-7.95(9H，m)，8.07(1H，m)，8.55(1H，m)元素分析计算值C38H40N4O4C74.00，H6.54，N9.08实验值C73.53，H6.48，N8.95
(3)mp219-222℃IR(液体石蜡)3460，3250，3100，1678，1640，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.8-2.1(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.7-4.2(2H，m)，4.2-4.8(3H，m)，5.0-5.4(3H，m)，6.7-7.9(15H，m)，8.2(1H，m)，8.65(1H，m)，13.6(1H，br s)实施例5依次按与制备5和实施例1类似的方式制得目的化合物。
IR(液体石蜡)3300，1635，1610，1535cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.7-2.0(1H，m)，2.0-2.3(1H，m)，2.71(s)和2.81(s)(3H)，2.9-3.3(2H，m)，3.13(s)和3.15(s)(3H)，3.7-4.0(6H，m)，4.3-4.7(3H，m)，4.9-5.2(1H，m)，6.8-7.3(7H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.6-8.0(5H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.4-8.7(1H，m)实施例6向原料化合物(0.5g)在二氯甲烷(15ml)中的冰冷溶液中，依次加入BSA(0.68ml)和吲哚-3-碳酰氯(0.20g)。将该溶液在同一温度下搅拌1小时，在此期间向该溶液中分三份(0.20g、0.08g和0.20g)加入吲哚-3-碳酰氯，还加入BSA(0.3ml)。浓缩后，将残余物溶于THF(10ml)中，并在冰冷却下加入1N盐酸(1ml)。将该溶液在同一温度下搅拌15分钟，浓缩后，残余物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物在硅胶上进行柱层析纯化，先用乙酸乙酯洗脱，再用氯仿、甲醇和乙酸乙酯(4∶1∶1)的混合溶液洗脱，得到无定形固体状的目的化合物(0.28g)。
IR(液体石蜡)3275，1630，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.65-2.00(2H，m)，2.708，2809(3H，s)，3.00-3.25(2H，m)，3.60-4.00(2H，m)，4.20-5.20(6H，m)，6.80-8.10(17H，m)，8.40-8.60(1H，br s)，11.60(1H，s)实施例7在冰冷却下，向原料化合物(1.0g)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮混合物中加入TEA(0.51ml)和肉桂酰氯(0.31g)。将该溶液在同一温度下搅拌3小时，再在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残余物在硅胶柱(50g)上纯化，用氯仿和甲醇(40∶1)的混合溶剂洗脱。收集含所要化合物的级分并蒸发。然后用异丙醚使残余物结晶，过滤收集，干燥后得到目的化合物(0.66g)。
IR(CHCl3)3400，3300，3000，1640，1600，1545，1495，1450，1420cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-2.3(2H，m)，2.6-2.9(3H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.5-3.9(2H，m)，4.2-5.2(6H，m)，6.65-7.9(19H，m)，8.45-8.6 and 8.9-9.05(1H，m)实施例8按与实施例7类似的方式制得目的化合物。
IR(CHCl3)3400，1635，1510，1490，1450，1340，1145cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.77和2.86(3H，s)，3.0-3.35(3H，m)，3.45-3.65(1H，m)，4.1-4.7和4.95-5.2(6H，m)，6.95-7.9(19H，m)，8.4-8.55(1H，m)实施例9向原料化合物(0.72g)在甲醇(15ml)中的冰冷溶液中加入1N氢氧化钠溶液(1.1ml)。将该溶液于室温下搅拌3小时。浓缩后，产物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用水和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，固体残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤并干燥，得到目的化合物(0.60g)。
mp115℃(分解)IR(液体石蜡)3470，3290，1665，1620，1605，1575，1535，1250cm-权利要求
1.下式的化合物及其可药用的盐
其中R1为芳基或下式的基团
其中X为CH或N，Z为O或N-R5，其中R5为氢或低级烷基；R2为羟基或低级烷氧基；R3为氢或可带有合适取代基的低级烷基；R4为可带有合适取代基的芳(低级)烷基；A为羰基或磺酰基；Y为化学键或低级亚烯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基或1-低级烷基吲哚基;R3为氢、低级烷基、羟基(低级)烷基或酰氧基(低级)烷基;R4为苯基(低级)烷基或卤代苯基(低级)烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R1为苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基或1-低级烷基吲哚基;A为羰基;Y为化学键。
4.权利要求3的化合物，其中R1为苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、1-甲基吲哚基或1-异丙基吲哚基;R2为羟基或甲氧基;R3为氢、甲基、羟乙基或乙酰氧乙基;R4为苄基、苯乙基、邻氟苄基、间氟苄基或对氟苄基。
5.权利要求4的化合物，它选自
6.权利要求2的化合物，其中R1为苯基;A为羰基或磺酰基;Y为低级亚烯基。
7.权利要求6的化合物，其中R2为羟基;R3为甲基;R4为苄基;Y为亚乙烯基。
8.权利要求7的化合物，它选自
9.一种制备下式化合物或其可药用盐的方法
其中R1为芳基或下式的基团
其中X为CH或N，Z为O或N-R5，其中R5为氢或低级烷基;R2为羟基或低级烷氧基;R3为氢或可带有合适取代基的低级烷基;R4为可带有合适取代基的芳(低级)烷基;A为羰基或磺酰基;Y为化学键或低级亚烯基;该方法包括(1)使下式化合物或其亚氨基活性衍生物或其盐与式R1-Y-A-OH化合物(其中R1、A和Y分别如上所限定)或其羧基或磺基活性衍生物或其盐反应，
其中R2、R3和R4分别如上所限定;或者(2)使下式化合物或其盐进行R3a中羟基保护基的脱除反应，
其中R1、R2、R4、A和Y分别如上所限定;R3a为被护的羟基(低级)烷基;得到下式化合物或其盐，
其中R1、R2、R4、A和Y分别如上所限定;R3b为羟基(低级)烷基。
10.一种药物组合物，它包含一种权利要求1的化合物和一种可药用的载体或赋形剂。
11.一种制备药物组合物的方法，包括使一种权利要求1的化合物与一种可药用的载体或赋形剂混合。
12.权利要求1的化合物作为药物的应用。
13.权利要求1的化合物作为速激肽拮抗剂的应用。
14.权利要求1的化合物作为P物质拮抗剂的应用。
15.权利要求1的化合物在制备一种药物中的应用，该药物用于治疗速激肽介导的疾病。
16.一种治疗速激肽介导的疾病的方法，包括给人或动物服用权利要求1的化合物。
全文摘要
下式的新的肽类化合物、其可药用的盐、该化合物的制备方法、含该化合物的药物组合物、以及它们作为药物的应用。该化合物具有药理活性，例如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等。式中，R
文档编号A61P27/02GK1064080SQ90106038
公开日1992年9月2日 申请日期1990年12月21日 优先权日1989年12月22日
发明者松尾昌昭, 萩原大二郎, 三宅宏 申请人:藤泽药品工业株式会社