专利名称：用于增强抗肿瘤剂活性的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2，4-二氨基喹唑啉，以及它们作为针对抗癌药的肿瘤细胞致敏剂的用途。
在癌症的化疗中，抗癌药的效力经常受到肿瘤细胞耐药性的限制。某些肿瘤，例如结肠、胰脏、肾脏和肝脏的肿瘤，一般具有原发性耐药性，而其他应答性肿瘤在经常化疗期间产生耐药性。多药耐药(MDR)现象的特征是肿瘤细胞对结构彼此无关的药物具有交叉耐药性。属于耐药性目标物的药物包括阿霉素、柔红霉素、长春碱、长春新碱、放线菌素D和鬼臼乙叉甙。耐药细胞通常与mdrl基因的过度表达有关。这一基因产物是由140-220kd跨膜磷酸糖蛋白(p-糖蛋白)组成的一个家族，它起到ATP依赖性溢出泵的作用。因此，人的猜测，该溢出机制使抗癌药物在细胞内保持低水平，使肿瘤细胞能够存活。
近年来，在体外实验系统中采用了各种物质(如异搏定、心痛定和硫氮
酮)使MDR现象逆转。已将其中的某些药物作为MDR逆转剂进行了临床实验。用异搏定或三氟拉嗪没有观察到什么效果。因此，需要一种有效的MDR逆转剂。
利用2，4-二氯喹唑啉，通过已知方法可制得2，4-二氨基喹唑啉[Postovskii and Goncharova，Zh.Obshch.Khim.，32，3323(1962)]。Curd等人(J.Chem.Soc.，1947，775)报导了由相应的2，4(1H，3H)喹唑啉二酮合成2，4-二氯喹唑啉。美国惠尔康基金会公开了作为抗菌剂的结构为通式D的2，4-二氨基喹唑啉[英国专利GB806772(1958)]。Hess[美国专利U.S.3，511，836(1970)]获得了作为抗高血压药的结构为E、F、和G的化合物的专利权。Wijbe[英国专利GB1，390，014(1975)]取得了结构为H的化合物的制备方法的专利，并且要求保护作为抗菌剂的这些化合物。Lacefield[美国专利U.S.3，956，495(1976)]描述了作为抗血栓形成药的通式Ⅰ化合物。Crenshaw[美国专利U.S.4，098，788(1978)]取得了有关式J化合物之生产方法的专利权。Hess[欧洲专利0，028，473(1981)]描述了式K所示的氯和烷氧基取代的2，4-二氨基喹唑啉。Ife等人描述了作为胃酸分泌抑制剂的通式L化合物[WO89/0527(1989)]。结构式M和N化合物已作为磷酸二酯酶抑制剂公开[Miller，J.Med.Chem.，28，12(1985)]。Richter等人公开了作为二氢叶酸还原酶抑制的结构式D的化合物[J.Med.Chem.，17，943(1974)]。Miki等人在寻找具有除草活性的化合物的研究中报导了2，4-二烷氨基喹唑啉(p)的合成(Chem.pharm.Bull.30，2313(1982)]。Safa等人证明了芳基叠氮基哌唑嗪(Q)能与p-糖蛋白结合[Biochem.Biophys.Res.Comm.166，259(1990)]。
本发明化合物是下式Ⅰ化合物或其可药用酸加成盐
式中，X和X1各自为氢、1-4个碳原子的烷基、碘、溴、硝基、氯、氟、甲硫基、氨基、1-3个碳原子的烷氨基、甲亚磺酰基、氨基甲基、(CH3)2S+、3至7个碳原子的二烷基氨基甲基、羟甲基、吗啉代、硫代吗啉代、苯甲酰氨基、取代的苯甲酰氨基(其中，所说取代基是叠氮基、甲氧基、甲基、氟、氯或三氟甲基)、含有2至4个碳原子的烷酰氨基、4-甲基哌嗪子基、哌嗪子基、哌啶子基、吡咯烷基、2至6个碳原子的二烷基氨基或1至4个碳原子的烷氧基;X2是氢、1至4个碳原子的烷基或1至4个碳原子的烷氧基;X和X1一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基R1是含有1至4个碳原子的烷基、3至7个碳原子的环烷基、烷氧基烷基(所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说烷基含有2至3个碳原子)，或者R1是苯并二噁烷-2-基甲基;R2是氢、1至8个碳原子的烷基或苄基R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成(a)下式残基
式中，Q是氢、1至3个碳原子的烷氧基、羟基、含有2至4个碳原子的烷酰基氨基、1至3个碳原子的烷基、溴、碘、氟、氯、硝基、吗啉代、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基或2至6个碳原子的二烷基氨基，Q1是氢、氟、氯、溴、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷氧基Q2是氢或1至3个碳原子的烷氧基，Q1和Q2一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，R是氢、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷氧基，m是0-2的整数，p是1至2的整数，R5是氢或二烷氧基苄基(所说烷氧基含有1至3个碳原子)，R和R5一起为含有1至3个碳原子的亚烷基，(b)1，2，3，4-四氢-β-苯酚-2-基，或(c)下式哌啶子基
式中，R6是吡啶甲氧基、烷氧基亚烷氧基(所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说亚烷基含有2至3个碳原子)，或者R6是苯并噁唑-2-基甲基，(d)八氢异吲哚-2-基或(e)十氢异喹啉-2-基;
R3是(a)含有3至7个碳原子的环烷基;
(b)苯并二噁烷-2-基甲基，(c)下式芳烷基
式中，n是1或0;W是O、S或化学键，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Y是氢、含有1至3个碳原子的烷基、氟、氯、溴、羟基、含有1至3个碳原子的烷氧基、苄氧基、硝基、二甲基氨基或氨基，Y1是氢、含有1至3个碳原子的烷氧基、氯、氟、羟基或苄氧基，Y2是氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Y和Y1一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(d)下式芳烷基
式中，R7是羟基、含有1至3个碳原子的烷氧基或C6H5(CH2)tO，n是1，t是0或1，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(e)吡啶烷基，所说烷基含有1至4个碳原子，(f)烷氧基烷基，所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说烷基含有2至3个碳原子的烷基，(g)下式吲哚基烷基
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(h)下式四氢化萘
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(i)下式芳烷醇
式中，W是O、S或化学键，Q3是氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，
(j)2，3-二氢-2-羟基茚-1-基，(k)下式芳环烷基
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(l)下式茚
式中，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(m)萘基或(n)1-甲基吡咯-2-基;
R4是氢或含有1至8个碳原子的烷基，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成(a)下式四氢异喹啉
式中，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(b)下式哌啶子基
式中，R8是苄基、烷氧基亚烷氧基，所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说亚烷基含有2至3个碳原子，或者R8是下式磺酰氨基
式中，R9是含有1至4个碳原子的烷基，(c)3-甲基-3-苯基哌啶子基或(d)下式哌嗪子基
式中，R10是氢、含有2-6个碳原子的烷氧羰基、含有1至6个碳原子的酰基、含有3至6个碳原子的羟基烷氧基羰基、呋喃甲酰基、苯并噁唑-2-基、嘧啶-2-基或苯并二噁烷-2-羰基。
一组优选的化合物是式中各基团如下的化合物X和X1各自为含有1至4个碳原子的烷氧基，X2是氢，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成下式残基
其中，Q1是含有1至3个碳原子的烷氧基，R和R5各自为氢，p是1，m是0，R3是下式芳烷基，
其中，Y1和Y2各自为甲氧基，n是0，W是化学键，A是亚乙基，R4是氢。在这一组化合物中，特别优选者的式中，X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是5-羟基，Q1是6-甲氧基，Q2是氢、Y是氢、Y1是2-甲氧基，Y3是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Q2是氢，Y是氢，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氢，Y是氢，Y1是2-甲氧基，Y2是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q2各自为氢，Q1是6-甲氧基，Y是氢，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是5-甲氧基，Q1是6-甲氧基，Q2是氢，Y是氢，Y1是-3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Q2是氢，Y是2-溴，Y1是4-甲氧基，Y2是5-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氢，Y是氢，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-甲氧基，Q1是8-甲氧基，Q2是氢，Y是氢，Y1是3-甲氧基，Y2是4-甲氧基。
第二组优选化合物的式中，X1和X2各自为氢，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成下式残基
其中，Q和Q1各自为含有1至3个碳原子的烷氧基，Q2是氢，R1和R5各自为氢，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Y2是氢，n是0，W是化学键，A是亚乙基，R4是氢。在这一组化合物中，特别优选者是下述化合物，式中，X是5-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是2-氯，Y1是氢;X是5-氯，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是2-氯，Y1是氢;X是5-甲基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基;X是6-二甲基氨基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基。
第三组优选的化合物是下述化合物，式中，X和X1各自为含有1至4个碳原子的烷氧基，X2是氢，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成下式残基
其中Q2是氢，R5是氢，p是1-2，R3是下式芳烷基
其中，Y和Y1各自为含有1至3个碳原子的烷氧基，Y2是氢，n是0，W是化学键，A是亚乙基，R4是氢、在这一组化合物中，特别优选的化合物是，式中，X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q1各自为氢，p是1，R是甲氧基，m是O，Y是2-甲氧基，Y1是3-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q和Q1各自为氢，p是2，R是氢，m是1，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基;X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是7-氨基，Q1是氢，R是氢，m是0，p是1，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基。
第四组优选化合物是下述化合物，式中，X和X1各自为含有1至4个碳原子的烷氧基，R1和R2与它们所连接的氧原子一起形成下式残基
其中，Q和Q1各自为含有1至3个碳原子的烷氧基，Q2是氢，R和R5各自为氢，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Q3和Q4各自为含有1至3个碳原子的烷氧基，R7是甲氧基，n是1，A是亚甲基，R4是氢。在这组化合物中特别优选的化合物是式中X是6-甲氧基，X1是7-甲氧基，Q是6-氟，R是甲氧基，Q3是2-甲氧基，Q4是3-甲氧基的化合物。
第五组优选化合物是下述化合物，式中，X1是含有1至4个碳原子的烷氧基，X2是氢，R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成下式残基
其中，Q和Q1各自为含有1至3个碳原子的烷氧基，Q2是氢，p是1，m是0，R3是下式芳烷基
其中，Y2是氢，n是0，W是化学键，A是亚乙基，R4是氢。在这组化合物中，特别优选的化合物是式中X是6-氯，X1是7-甲氧基，Q是6-甲氧基，Q1是7-甲氧基，R和R5各自为氢，Y是3-甲氧基，Y1是4-甲氧基的化合物。
本发明还包括在有必要抑制p-糖蛋白的哺乳动物体内抑制p-糖蛋白的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用抑制p-糖蛋白量的式Ⅰ化合物。优选的方法是该哺乳动物是患有癌症的人，并且，在给该患者服用抗癌有效量的化疗药之前、同时或之后服用所述化合物。
本发明还包括供哺乳动物服用的药用组合物，该组合物包括抑制p-糖蛋白量的式Ⅰ化合物、药物上可以接受的载体和一种任选的抗癌有效量的化疗药。
如上所述，式Ⅰ化合物可形成可药用酸加成盐。所述可药用酸加成盐包括(但不限于)与下述酸形成的盐HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、p-CH3C6H4SO3H、CH3CO2H、葡糖酸、酒石酸、马来酸和琥珀酸。如果式(Ⅰ)化合物中还含有另外的碱性氮，那么，它当然可以形成二酸加成盐(如二盐酸盐)以及通常的单酸加成盐。
正如本领域普通技术人员所认识到的，式Ⅰ化合物有可能含有不对称碳原子。所有这些可能出现的异构体均被认为属于本发明的范畴。
术语“烷基”和“亚烷基”包括直链或支链的“烷基”和“亚烷基”本发明化合物的制备方法是由2，4-二氯喹唑啉与等当量的适宜胺R1R2NH反应，然后使其产物2-氯-4-氨基喹唑啉衍生物与第二个等当量的适宜胺R3R4NH反应。
该方法可更具体地描述为在诸如二甲基乙酰胺、二噁烷或N-甲基-2-吡咯烷酮之类的无水溶剂中，将1摩尔任意取代的2，4-二氯喹唑啉和1摩尔叔胺类酸清除剂(如三乙胺、N-甲基吗啉或二乙基异丙胺)以及1摩尔胺R1R2NH混合，在0℃至约25℃保温反应1至48小时。
可以将该反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩至干，或者加入水使该反应混合物骤冷，将中间体产物过滤或者用与水不混溶的溶剂(如二氯甲烷或乙酸乙酯)提取该中间体产物。除去提取溶剂，得到所期产物。常可用有机溶剂研制残留物使其结晶，并进一步通过重结晶或柱层析纯化。
制取本发明产物反应顺序中的第二步是在反应惰性溶剂(如乙氧基乙氧基乙醇、丁醇、戊醇或环己醇)中，将1摩尔适宜的2-氯-4-氨基喹唑啉与2摩尔胺R3R4NH混合，或者是与1摩尔所述胺和1摩尔叔胺类酸清除剂混合，在100-200℃下反应5分钟至几小时。
可以将该反应混合物冷却至室温，用1N的适宜酸的溶液(如盐酸溶液)处理，得到盐酸盐形式的所期产物的沉淀。其他酸则将得到相应的酸加成盐。如果酸加成盐不沉淀，则可采用硅胶层析法处理粗产物，用洗脱剂洗脱，进而分离游离碱产物，然后将其转化为酸加成盐产物。所述洗脱剂的例子有氯仿、乙酸乙酯、乙醚、甲醇、二氯甲烷、乙醇或它们的混合物。减压下除去洗脱溶剂，分离出产物。可采用重结晶法纯化该产物。
采用下述方法可以很容易地由酸加成盐制取游离碱用至少1当量的有机或无机碱处理所述盐的水溶液或悬浮液，然后，用与水不混溶的溶剂(如乙酸乙酯或二氯甲烷)提取该游离碱产物。除去溶剂，得到所期望的碱。
式Ⅰ化合物是p-糖蛋白，特别是人类mdrl蛋白或p-糖蛋白相关蛋白以及膜蛋白(如pmfdr)的功能抑制剂，所述蛋白参与异生物或蛋白的跨膜转运，如真核和原核细胞的跨膜转运，但这些举例既不具有排他性也不仅限于此。
通式Ⅰ所包括的化合物可用于癌症、疟疾、病毒感染(如爱滋病)的组合化疗，用于治疗败血病休克综合症或炎症，还可用于提高某些药物的组织穿透能力，这些药物由于p-糖蛋白或与p糖蛋白有关的功能蛋白存在而使它们作为异生物的穿透能力受到限制。式Ⅰ化合物能增加下述药物的活性/效力阿霉素、柔红霉素、鬼臼乙叉甙、表鬼臼毒素同族药物、放线菌素D、依米丁、长春新碱、长春碱、氯喹、antracyclin抗生素、以及结构和功能与上述例子相关的药物，在已经证实是由于p-糖蛋白(如人mdr 1蛋白)或与p-糖蛋白有关的蛋白的存在及其作用而限制了这些药物的活性时，式Ⅰ化合物尤为有效。
采用细胞药物滞留测定法(Cellular Drug Retention Assay)，评价本发明化合物作为化疗药增效剂的活性。设计这一方法是为了研究化合物对放射标记药物细胞滞留的影响。在这一实验中，测定了14C-阿霉素在多药耐药性人类癌细胞KBV1中的滞留作用。
KBV1细胞是在下述组织培养基中以单细胞层正常生长的KBV1，所述培养基含有1ug/ml长春碱、10%热失活胎牛血清的DMEM高糖培养基，并补充有谷氨酰胺，Pen-Strep和庆大霉素。
测试方案(如下所述)只要略作修改即可适用于多种组织培养细胞系。
测试方案(1) 在不加长春碱的情况下，用1.2×106个细胞接种若干平行的6孔组织培养皿，每孔2毫升;
(2) 在加湿培养箱(5%CO2)中于37℃保温24小时;
(3) 抽吸掉用过的培养基，在单细胞层上铺2ml/孔新鲜培养基，该培养基中含有2μM阿毒素(2μM未标记的阿霉素+20000cpm14C-阿霉素)和受试药物(其浓度变化范围是0至100μM);
(4) 在加湿培养箱中于37℃保温3小时后，除去培养基，用2ml冰冷却的缓冲盐水洗涤单细胞层两次;
(5) 用0.5ml胰蛋白酶/EDTA剥离单细胞层，收集剥离的细胞，移至闪烁瓶中。用0.5ml缓冲盐水将各孔冲洗一次，加到盛有细胞的同一小瓶中;
(6) 在小瓶中加入5ml Beckman Ready-safe闪烁液，涡旋，然后用闪烁计数器测定每个样品的放射性(每个样品10分钟);
(7) 空白对照将单细胞层在4℃预保温15分钟，然后除去培养基，加入冰冷却的含有阿霉素的新鲜培养基(见第三步)，在4℃保温3小时后除去培养基，用2ml冰冷却的缓冲盐水将单细胞层洗涤2次，然后按第5步进行;
(8) 结果以下文所定义的T/C和ED3x值表示
T/C＝用受试药物处理后每106个细胞的阿霉素皮摩尔数/每106个未处理细胞的阿霉素皮摩尔数ED3x＝放射标记阿霉素的细胞积累量增加3倍(即，T/C＝3)是所需受试药物的浓度。
计算方法特异cpm＝[样品cpm-空白cpm]比活性＝[cpm/阿霉素总浓度]阿霉素皮摩尔数＝[特异cpm/比活性]阿霉素皮摩尔数/106个细胞＝[(每孔中的阿霉素皮摩尔数/每孔中的细胞数)×106个细胞]如前所述，本发明化合物及其盐可用来增强化疗药的抗癌效果。这类抗癌药可以包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素A、放线菌素C、放线菌素D、光辉菌素、富山霉素、长春碱、美登素、雅胆丁、高三尖杉酯碱、蛇形菌素、新制癌霉素、丝裂霉素C和氨茴霉素。
在服用化疗药物前24小时或服用化疗药物最多72小时后，可以服用本发明化合物。在服用所述药物时，既可以分别给药，也可以在同一制剂中同时给药。
无论是分别给药还是与抗癌药配伍给药。一般总是以药物用组合物的形式服用本发明化合物，该组合物包括至少一种式Ⅰ化合物和一种任选的化疗药，以及可药用赋形剂或稀释剂。一般按常规方法，采用固体或液体赋形剂或稀释剂将所述组合物配制成适于所需给药方式的制剂，例如，用于口服的片剂、硬或软明胶胶囊、悬浮液、颗粒剂、粉剂等，以及用于非胃肠道给药的注射液或悬浮液等等。
用于在哺乳动物(包括人)体内强化抗癌药的效力时，式Ⅰ化合物的给药量为约0.5-100mg/kg/天，单一或分剂量给药。尽管在具体病例中，经治医生所要求的剂量可能在上述剂量范围之外，但更为优选的剂量范围是2-50mg/kg/天。优选的给药途径一般是口服，但在特殊病例中，例如，由于疾病而不便口服吸收或者患者不能吞咽时，非胃肠道给药(如肌肉注射、静脉或经皮给药)是优选的。
下述实施例解释本发明，但并不限制其细节或范围。
实施例12-(N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐(Ⅰ∶X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N＝6，7-(CH3O)2-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基;R3＝3，4(CH3O)苯乙基;R4＝CH3)A.2-氯-4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉将在300ml无水二甲基乙酰胺中的23.1g1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉加到在250ml温热的二甲基乙酰胺中的26.59g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和20.39g三乙胺中，将该反应混合物在室温下搅拌16小时，在此期间避免潮气。滤出沉淀，减压下将滤液浓缩至干。残留产物经甲醇重结晶，得量40.6g，m.p.183-186℃。
B.2-(N-甲基-3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐将840mg实施例1A产物和1.28gN-甲基-3，4-二甲氧基苯乙胺在1ml乙氧基乙氧基乙醇中的混合物，于150℃下在惰性气氛中搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，在2.5个大气压氮气下使其通过装有30g硅胶和500ml氯仿的层析柱。用含2%(v/v)甲醇的氯仿洗脱产物。将含有产物的级份(Rf0.47，硅胶，展开剂为含10%甲醇的氯仿)在减压下浓缩，粗制残留物经1N的盐酸/甲醇-水(1∶1，V∶V)结晶，得到271mg产物，m.p.190-192℃。M+＝575.40。
实施例2-71除特别指出外，采用实施例1的方法，由适宜的原料试剂开始，制得了下述化合物的盐酸盐
实施例 2X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O and Y2＝H;m.p.194-195℃，M+560.20.
实施例 3X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.185-186℃，M+500.30.
实施例 4X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.121-122℃，M+588.30.
实施例 5X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1and Y2＝H;m.p.219-226℃，M+500.20.
实施例 6X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1and Y2＝H;m.p.199-201℃，M+440.20.
实施例 7X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.140-142℃，M+471.00.
实施例 8X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.232.5-234℃，M+531.00.
实施例 9X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2CH(CH3)-;W＝0;n＝1;Y，Y1and Y2＝H;m.p.105-107℃，M+545.00.
实施例 10X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝2-I;Y1＝4-I;and Y2＝6-I;m.p.175-180℃，M+894.90.
实施例 11X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.113-115.5℃，M+531.00.
实施例 12X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.204-205℃，M+471.00.
实施例 13X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.130-132.5℃，M+535.00.
实施例 14X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝5-CH3O;m.p.217-218℃，M+591.10.
实施例 15X，X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.108-109.5℃(free base)，M+501.3.
实施例 16X，X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.123.5-124.5℃(free base)，M+441.20.
实施例 17X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝S;n＝1;Y，Y1and Y2＝H;m.p.112-114℃，M+533.2.
实施例 18X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-NO2;Y1and Y2＝H;m.p.210-213℃，M+546.3.
实施例 19X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.108-111℃，M+561.00.
实施例 20X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝5-CH3O;and Y2＝H;m.p.234-235℃，M+561.40.
实施例 21X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-Cl;and Y1and Y2＝H;m.p.111-113℃，M+535.30.
实施例 22X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝5-CH3O;and Y2＝H;m.p.201-203℃，M+561.40.
实施例 23X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3;and Y1and Y2＝H;m.p.230-323℃，M+515.4.
实施例 24X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;x＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.180-182℃，M+591.10.
实施例 25X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O;Y1and Y2＝H;m.p.105-210℃，M+545.00.
实施例 26X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.109-111℃，M+531.00.
实施例 27X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Br;Y1＝4-CH3O;and Y2＝5-CH3O;m.p.176-179℃，M+641.10.
实施例 28X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R4，R5＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.208-209℃，M+501.10.
实施例 29X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-Cl;Y1＝4-Cl;and Y2＝H;m.p.135-138℃，M+569.30.
实施例 30X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4＝H;R5＝3，4-(CH3O)C6H3CH2-;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.156-159℃，M+711.40.
实施例 31X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.126.5-128℃，M+535.00.
实施例 32X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.218-219℃，M+535.00.
实施例 33X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.120-122℃，M+551.30.
实施例 34X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y+Y1＝3，4-CH2OCH2-;and Y2＝H;m.p.231.5-233℃，M+545.30.
实施例 35X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝0;n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.115-119℃，M+547.30.
实施例 36X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝4-CH3O;m.p.176.5-178.5℃，M+577.40.
实施例 37X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1＝3-C2H5O;and Y2＝H;138-142℃，M+561.30.
实施例 38X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.232-235℃，M+547.30.
实施例 39X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.125.5-141.4℃，M+471.20.
实施例 40X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;Y＝3-C6H5CH2O;Y1＝4-C6H5CH2O;and Y2＝H;m.p.204-206℃，M+713.60.
实施例 41X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.189.5-191.5℃，M+501.30.
实施例 42X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.195-196℃，M+561.30.
实施例 43X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.189-191℃，M+515.30.
实施例 44X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.212-215℃，M+531.00.
实施例 45X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(-CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.221-223℃，M+505.20.
实施例 46X＝6-CH3O;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2-H;m.p.206-208℃，M+531.20.
实施例 47X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH(CH3)CH2CH2-;W＝(-);n＝0;Y，Y1，Y2＝H;m.p.198-200℃，M+529.00.
实施例 48X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-CH3O;Y1and Y2＝H;m.p.155-156℃，M+实施例 49X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0，Y，Y1，R1＝H;m.p.169-171℃;M+487.00.
实施例 50X＝6-F;X1＝7-F;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.112-114℃，M+537.3.
实施例 51X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-F;Y1and Y2＝H;m.p.225-227℃，M+519.30.
实施例 52X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;R4＝C2H5;Q＝6-CH3;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O;Y1and Y2＝H;m.p.201-203℃，M+545.40.
实施例 53X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;R4＝C2H5;Q，Q1，Q2＝H;A＝-CH2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-C2H5O-;Y1and Y2＝H;m.p.167-168℃，M+485.30.
实施例 54X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝4-OH;Y1and Y2＝H;m.p.151-153℃，M+517.30.
实施例 55X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-NO2;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.212-214℃，M+546.30.
实施例 56X，X1＝H;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.90-92℃(free base)，M+531.30.
实施例 57X＝6-CH3;X1，X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.212-214℃，M+489.00实施例 58X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.160-162℃，M+531.00.
实施例 59X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.197-198.5℃，M+531.00.
实施例 60X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝8-CH3O，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.146-149℃，M+561.30.
实施例 61X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝7-Cl;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.190-193℃，M+535.00.
实施例 62X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-CH3O;Y1＝3-CH3O;and Y2＝H;m.p.199-200℃，M+531.00.
实施例 63X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝2-Cl;Y1and Y2＝H;m.p.210-211℃，M+505.30.
实施例 64X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O;R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.138-140℃，M+635.00.
实施例 65X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.178-180℃，M+591.50.
实施例 66X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O-;R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.86-88℃，M+575.40.
实施例 67X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝C2H5O-;R4，R5＝H;Q＝7-CH3O;Q1＝8-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.168-169℃，M+605.40.
实施例 68X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.138-140℃，M+561.40.
实施例 69X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.157-158℃，M+591.30.
实施例 70X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;R，R4，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-CH3O;and Y2＝H;m.p.147.5-151℃，M+561.40.
实施例 71X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R4，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;A＝-(CH2)2-;W＝(-);n＝0;Y＝3-CH3O;Y1＝4-OH;and Y2＝H;m.p.169-171.5℃，M+487.20.
实施例72-106除特别指明外，采用实施例1的方法，由所需要的试剂开始，制得了下述化合物的盐酸盐
实施例 72X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.181-182℃M+452.20实施例 73X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.224-225℃M+531.20实施例 74X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.226-229℃M+531.20
实施例 75X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.181-183℃M+572.30实施例 76X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.154-156℃M+512.10实施例 77X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.145.5-148℃M+527.00实施例 78X＝6-CH3O;X1＝7-CH3CH2CH2O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.170-171℃M+573.20
实施例 79X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.196-200℃M+573.20实施例 80X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.233-235℃M+540.00实施例 81X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.133-135.5℃M+555.00实施例 82X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.225-227℃M+570.20
实施例 83X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.200-221℃(dec)M+571.00实施例 84X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.186.5-188℃(free base)M+502.20实施例 85X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.202.5-204.5℃M+513.20
实施例 86X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.158-159℃(free base)M+484.53实施例 87X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.214-217℃M+574.3实施例 88X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.148-150℃(free base)M+512.2实施例 89X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.163-167℃M+587.30
实施例 90X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.134-136.5℃M+577.40实施例 91X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.211-213℃M+591.20实施例 92X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.214-216℃M+591.30实施例 93X＝6-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.192-194℃M+499.20
实施例 94X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.155-156℃M+478.00实施例 95X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.225-235℃M+500.00实施例 96X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
R3NR4＝C2H5O(CH2)2NH m.p.185-186℃M+实施例 97X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.240-242℃M+560.00
实施例 98X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.238.5-240℃M+545.00实施例 99X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.232-233℃M+561.00实施例 100X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.229-230℃M+572.00实施例 101X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.165-168dec℃M+628.00
实施例 102X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;
m.p.206-210℃M+469.30实施例 103X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;
m.p.200-202℃M+591.00实施例 104X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
M+548.30实施例 105X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
m.p.168-170℃M+582.30
实施例 106X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;
R3NR4＝(CH3OCH2CH2)2)N- m.p.℃M+513.00实施例1072-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸(IX＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;R1R2N-2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂
-2-基R3＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2-;R4＝H)A.2-氯-4-(2，3，4，5-四氢苯并氮杂
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉将1.0g2，3，4，5-四氢-2-苯并氮杂
、1.76g2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和1.0g三乙胺在25ml二氯甲烷中的混合物，在室温下在氮气氛中搅拌3小时。补加290mg苯并氮杂
，连续搅拌48小时。用100ml二氯甲烷稀释反应混合物，依次用1N盐酸(3×75ml)、水(2×75ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×75ml)、水(2×75ml)和盐水(1×75ml)洗涤上述有机溶液。分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2.15g泡沫状物质。在回流下用甲醇处理残留物，在冰箱中冷却。过滤所得固体，枯燥，得到1.84g产物。取少量样品用甲醇重结晶，m.p.164-165℃。
B.2-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基)-4-(2，3，4，5-四氢苯并氮杂
-2-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉盐酸盐在氮气氛中，将1.109g实施例107A产物、543mg3，4-甲氧基苯乙胺和387mg二异丙基乙胺在1.1g乙氧基乙氧基乙醇中的混合物在170℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，用5ml二氯甲烷稀释。将该溶液于常压下在60g硅胶上进行层析，用二氯甲烷洗脱，取15个级份。将级份3-6合并，用2%甲醇-二氯甲烷在加压下继续洗脱，取14个级份。合并级份8-12，浓缩，得到一油状物，将后者溶于6ml 1N氯化氢甲醇溶液中。滤出生成的固体，干燥，得量679mg，m.p.226-228℃。按同样的方法处理级份3-6，得到170mg盐酸盐。
元素分析计算值C30H34N4O4·HClC，65.4;H，10.2;N，6.4..
实测值C，65.3;H，10.1;N，6.5.
实施例108-138采用实施例107的方法，以适宜的试剂为原料，制得了下述化合物
实施例 108X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H，m＝0;p＝1;
m.p.205-206℃M+531.2.
实施例 109X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1＝H;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.187-188℃M+531.0.
实施例 110X＝6-CH3;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.156-157℃M+489.0.
实施例 111X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.175-177℃M+561.1.
实施例 112X＝6-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.241-242℃M+509.03.
实施例 113X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.166-167℃M+509.0.
实施例 114X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.209℃M+561.27.
实施例 115X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.106-107℃M+535.3.
实施例 116X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.200-202℃M+535.20.
实施例 117X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.194.5-195.5℃M+561.0.
实施例 118X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.197-198℃M+531.4.
实施例 119X＝6-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.214-215℃M+535.40.
实施例 120X＝5-Cl;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.178-179℃M+531.4.
实施例 121X＝5-Cl;X1，X2＝H;R;R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.178-179℃M+505.3.
实施例 122X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-I-4，5-(CH3O)2C6H2(CH2)2NHm.p.216-217℃(游离碱)M+687.0.
实施例 123X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.197-198℃M+547.1.
实施例 124X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.215-217℃M+548.6.
实施例 125X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1＝H;Q2＝7-CH3;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.182-183℃M+515.3.
实施例 126X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.222-223℃M+515.3.
实施例 127X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.218-219℃M+489.2.
实施例 128X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4，5-(CH3O)3C6H2(CH2)2NHm.p.142-150℃M+591.4.
实施例 129X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-ClC6H4(CH2)2NHm.p.234-235℃M+671.2.
实施例 130X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.144-145℃M+697.3.
实施例 131X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.120-123℃M+531.2.
实施例 132X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.206-208℃M+531.6.
实施例 133X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q1，Q2＝H;m＝1;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.217-219℃M+515.5.
实施例 134X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q，Q2＝H;Q1＝7-NH2;m＝1;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.213-217℃(游离碱)M+530.2.
实施例 135X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.208-209℃M+711.4.
实施例 136X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R＝CH3O;R5＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3CH(CH3O)(CH2)2NHm.p.159-161℃(游离碱)M+621.4.
实施例 137X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝5-OH;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2，3-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.190-200℃M+547.0.
实施例 138X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝2-Br-4，5-(CH3O)2C6H2(CH2)2NHm.p.176-179℃M+641.0.
实施例 139X＝5-CH3;X1，X2＝H;R，R5＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;m＝0;p＝1;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NHm.p.141-142℃M+515.0.
实施例140-147采用实施例107的方法，以所需的试剂为原料，制得了下述化合物
实施例 140X-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;〈
m.p.204-207℃M+545.2.
实施例 141X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
;R3R4＝2，4-(CH3O)2C6H3CH2NH;
m.p.117-119°(游离碱)M+527.0.
实施例 142X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;R3R4N＝2，4-(CH3O)2C6H3CH2NH;
m.p.146-147℃(游离碱)M+621.4.
实施例 143X，X1，X2＝H;R1R2N＝C6H11NH-;R3R4N＝C6H11NH;
m.p.162-165℃(游离碱)M+325.0.
实施例 144X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.215-217℃(游离碱)M+591.0.
实施例 145X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.220℃;
M+507.0.
实施例 146X＝6-N(CH3)2;X1X2＝H;R1R2N=
;R3R4N＝3，4-(CH3O)2C6H3(CH2)2NH;
m.p.193.5-194.5℃M+544.3.
实施例 147X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;
m.p.156-158℃M+579.3.
制备A采用实施例1A的方法，用适宜的试剂为原料，制得了下述中间体
化合物 1X＝6-CH3O;X1＝7-C3H7O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.120-121℃.
化合物 2X＝6-C2H5O;X1＝7-C2H5O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.161-162℃.
化合物 3X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.169-171℃.
化合物 4X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.183-186℃.
化合物 5X，X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;;m.p.126-126.5℃.
化合物 6X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.130-131℃.
化合物 7X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R5＝3，4-(CH3O)2C6H3CH2;R＝H;m.p.154-156.5℃.
化合物 8X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.162-163℃.
化合物 9X＝6-CH3O;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.132-134℃.
化合物 10X＝6-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.133-135℃.
化合物 11X，X1，X2＝H，Q，Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.130-131℃.
化合物 12X＝6-F;X1＝7-F;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.219-220℃.
化合物 13X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q2＝H;Q1＝7-NO2;R，R5＝H;m.p.210-212℃.
化合物 14X，X1＝H;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.147-149℃.
化合物 15X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.181-184℃.
化合物 16X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝7-CH3O;R，R5＝H;m.p.152-153℃.
化合物 17X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.144.5-146℃.
化合物 18X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-NH2;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.123-126℃.
化合物 19X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-Cl;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.187-189℃.
化合物 20X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.150-153℃.
化合物 21X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝CH3O;R5＝H;m.p.138-140℃.
化合物 22X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1，Q2＝H;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.140-142℃.
化合物 23X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝C2H5O;R5＝H;m.p.161-164℃.
化合物 24X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝H;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.159-161℃.
化合物 25X＝H;X1＝7-CH3O;X2＝8-CH3O;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.143-143.5℃.
化合物 26X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.152-153℃.
化合物 27X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝7-CH3;Q1，Q2＝H;R，R5＝H;m.p.169-170℃.
化合物 28X＝5-Cl;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.161-162℃.
化合物 29X＝6-Cl;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.144-145℃.
化合物 30X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-CH3O;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.138.5-139℃.
化合物 31X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝5-OH;Q1＝6-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.221-223℃.
化合物 32X＝5-CH3;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;m.p.174-175℃.
化合物 33X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝H;Q1＝7-CH3O;Q2＝8-CH3O;R＝CH3O;R5＝H;m.p.138-140℃.
化合物 34X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1＝H;Q2＝8-CH3O;R，R5＝H;m.p.204-205℃.
化合物 35X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q，Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.162-165℃.
化合物 36X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.155-157℃.
化合物 37X＝6-N(CH3)2;X1，X2＝H;Q＝6-CH3O;Q1＝7-CH3O;Q2＝H;R，R5＝H;无定形化合物 38X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;Q＝6-F;Q1，Q2＝H;R＝CH3O;R5＝H;m.p.195-197℃.
制备B以所需的原料开始，重复实施例1A的方法，制得了下述中间体
化合物 39X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
;m.p.241-243℃.
化合物 40X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.91-94℃.
化合物 41X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;R1R2N=
m.p.149-150℃
化合物 42X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
化合物 43X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.174-176℃.
化合物 44X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
; m.p.300℃.
化合物 45X＝6-CH3O;X1＝7-CH3O;X2＝H;
;m.p.115-119℃.
化合物 46X，X1，X2＝H，R1R2N＝C6H11NH;m.p.85-89℃.
权利要求
1.制备下式化合物及其可药用酸加成盐的方法，
式中X和X1各自为氢、具有1至4个碳原子的烷基、含有1至4个碳原子的烷氧基、溴、硝基、碘、甲基亚磺酰基、(CH3)2S+、氨基、含有1至3个碳原子的烷氨基、甲硫基、氨基甲基、含有3至7个碳原子的二烷基氨基甲基、羟甲基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪子基、苯甲酰氨基、取代的苯甲酰氨基(其中所说取代基是叠氮基、甲氧基、甲基、氟、氯或三氟甲基)、含有2至4个碳原子的烷酰基氨基、4-甲基哌嗪子基、哌啶子基、吡咯烷基、含有2至6个碳原子的二烷基氨基、氟或氯X2是氢、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至4个碳原子的烷氧基；X和X1一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基；R1是含有3至7个碳原子的环烷基、烷氧基烷基(所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说烷基含有2至3个碳原子)、含有1至4个碳原子的烷基或苯并二噁烷-2-基甲基R2是氢、含有1至8个碳原子的烷基或苄基R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成(a)下式残基
式中，Q是氢、1至3个碳原子的烷氧基、羟基、含有2至4个碳原子的烷酰基氨基、1至3个碳原子的烷基、溴、磺、氟、氯、硝基、吗啉代、氨基、1至3个碳原子的烷基氨基或含有2至6个碳原子的二烷基氨基，Q1是氢、氟、氯、溴、含有1至3个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷氧基；Q2是氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q1和Q2一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，R是氢、含有1至4个碳原子的烷基或含有1至3个碳原子的烷氧基，m是0-2的整数，P是1至2的整数，R5是氢或二烷氧基苄基(所说烷氧基含有1至3个碳原子)，R和R5一起为含有1至3个碳原子的亚烷基，(b)1，2，3，4-四氢-β-苯酚-2-基，(c)下式哌啶子基
式中，R6是吡啶甲氧基、烷氧基亚烷氧基(所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说亚烷基含有2至3个碳原子)，或者R6是苯并噁唑-2-基甲基，(d)八氢异吲哚-2-基或(e)十氢异喹啉-2-基；R3是(a)含有3至7个碳原子的环烷基；(b)苯并二噁烷-2-基甲基，(c)下式芳烷基
式中，n是1或0；W是O、S或化学键，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Y是氢、含有1至3个碳原子的烷基、含有1至3个碳原子的烷氧基、氟、氯、溴、羟基、苄氧基、硝基、二甲基氨基或氨基，Y1是氢、含有1至3个碳原子的烷氧基、氯、氟、羟基或苄氧基，Y2是氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Y和Y1一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(d)下式芳烷基
式中，R7是羟基、含有1至3个碳原子的烷氧基或C5H5(CH2)t-n是1，t是0或1，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(e)吡啶烷基，所说烷基含有1至4个碳原子，(f)烷氧基烷基，所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说烷基含有2至3个碳原子，(g)下式吲哚基烷基
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(h)下式四氢化萘
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(ⅰ)下式芳烷醇
式中，W是O、S或化学键，Q3是氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，(j)2，3-二氢-2-羟基茚-1-基，(k)下式芳环烷基
式中，A是含有1至4个碳原子的亚烷基，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(l)下式茚
式中，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(m)萘基或(n)1-甲基吡咯-2-基；R4是氢或含有1至8个碳原子的烷基，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成(a)
式中，Q3和Q4各自为氢或含有1至3个碳原子的烷氧基，Q3和Q4一起为亚乙基二氧基或亚甲基二氧基，(b)下式哌啶子基
式中，R8是苄基、烷氧基亚烷氧基，所说烷氧基含有1至3个碳原子，所说亚烷基含有2至3个碳原子，或者中R8是下式磺酰氨基
式中，R9是含有1至4个碳原子的烷基，(c)3-甲基-3-苯基哌啶子基或(d)下式哌嗪子基
式中，R10是氢、含有2-6个碳原子的烷氧羰基、含有1至6个碳原子的酰基、含有3至6个碳原子的羟基烷氧基羰基、呋喃甲酰基、苯并噁唑-2-基、嘧啶-2-基或苯并二噁烷-2-羰基，该方法包括在含有1当量胺类酸清除剂的反应惰性溶剂中，在100-200℃的反应温度下，由下式化合物与式R3R4NH化合物反应，直到反应基本完成为止，
式中，R1、R2、X、X1、X2、R3和R4如前文所限定。
全文摘要
2，4-二氨基喹唑啉衍生物作化疗药增效剂用于治疗癌症。
文档编号A61K31/505GK1061411SQ91108479
公开日1992年5月27日 申请日期1991年11月5日 优先权日1990年11月6日
发明者J·W·科, A·F·弗里利, 金子卓史, E·R·拉森 申请人:美国辉瑞有限公司