专利名称：治疗消化性溃疡药物的胃内滞留缓释制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于一类药物制剂工艺。
目前治疗消化性溃疡的药物可大致分成壁细胞受体拮抗剂、胃粘膜屏障增强剂、制酸剂和解痉剂等四种。从作用机制上看。无论是组胺H2受体阻断药、抗胆碱药、质子泵抑制剂、胃泌素受体阻断剂等壁细胞受体拮抗剂，还是胃粘膜屏障增强剂、前列腺素类多功能调节剂及制酸剂。其治疗病灶是胃及十二指肠，受体分布在胃及十二指肠、胃酸中和场所在胃及十二指肠，所要建立的粘膜屏障也在胃及十二指肠。然而从剂型上看，消化性溃疡药物的剂型大多数是片剂、胶囊剂、颗粒剂。由于剂型因素致使药物在胃中滞留时间极短。大部分药物必须经过小肠吸收入血后，再重新分布到胃及十二指肠上发挥治疗作用。由于人们的个体差异对药物的吸收、代谢、分布的影响各有不同以及刺激胃酸、胃蛋白酶分泌增加的因素又可分为内源性和外源性，胃壁细胞上的受体在细胞的内外两面均有分布。因此只靠药物吸收入血后再分布到胃及十二指肠的方式来治疗胃及十二指肠溃疡势必大大影响药物的疗程、疗效及愈后。
本发明的任务是在不排出全身给药的前提下，向社会推出一类可直接作用于病灶的疗程短、治愈率高、愈后复发率低的在胃内可较长时间滞留、缓释的抗消化性溃疡药物的制剂的制备方法。
本发明的胃内滞留、缓释制剂，主要包括O/W型滞留、缓释乳剂和胃内泡沫漂浮缓释剂两种。
其中O/W型滞留缓释乳剂的制备方法为将药物(可选用西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌仑西平、奥美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖铝、胶态枸橼酸铋钾、生胃酮等)油相(可选用食用脂肪、植物油、液体石蜡、脂肪族碳氢化合物及其衍生物、芳香族化合物或其衍生物、挥发油或上述物质的混合物)、乳化剂(可选用HLB值在8～40的非离子表面活性剂，或阴离子型表面活性剂)，胃内滞留剂(可选用天然、合成聚合物、纤维素衍生物、碳数在十二以上的脂肪酸(钠)、蔗糖脂肪酸酯、多糖类)、胃粘膜保护剂(可选用氨基酸类卵磷脂类及多糖酸(醛酸、酯)的钙盐)等原辅料予处理后。将药物溶于油相(或溶于部分水相中)中，将乳化剂、滞留剂、胃粘膜保护剂(也可包括校味剂、抗氧剂、防腐剂)等溶于水相中(将含药物的水相与含乳化剂、滞留剂、保护剂的水相混合均匀)。将油相加入水相中，加水至全量，充分乳化、常法灭菌、分装即可。
其中胃内泡沫漂浮缓释剂的制备方法为将药物(可选用胃必治、胃得乐(复方药物)、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌仑西平、奥美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖铝、胶态枸橼酸铋钾、生胃酮等)，助悬剂(胃内滞留剂)(可选用天然合成聚合物、纤维素衍生物、碳数在十二以上脂肪酸(钠)、蔗糖脂肪酸酯、多糖类等)、胃粘膜保护剂(可选用氨基酸、卵磷脂类、多糖酸(醛酸、酯)的钙盐)、产气剂(可选用碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铋)、发泡剂(可选用肥皂类、高级醇硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、HLB值在8～18的非离子表面活性剂等)分别予处理后，将水不溶性产生气剂、水不溶性药物分别粉碎至0.1～40um，将水溶性药物溶于部分水相中得(Ⅰ)，将水溶性产气剂、滞留剂、保护剂、发泡剂(也可加些防腐剂、校味剂)等溶于另一部分水相中得(Ⅱ)，将水不溶性产气剂与(Ⅱ)逐步配研，混悬均匀后得(Ⅲ)，将水不溶性药物与(Ⅲ)逐步配研、混悬均匀得(Ⅳ)，将(Ⅰ)与(Ⅳ)混合，加水调至全量，用胶体磨研磨均匀、灭菌、分装即可。
本发明的优点在于与传统给药剂型相比在具有全身给药功能的前提下，此两种剂型均具有①胃内滞留时间长、药物可以不通过吸收、代谢、重新分布等过程，即可直接作用于病灶上或靶向受体上，具有显效快、作用强度大、疗效高等特点。②胃粘膜屏障增强作用，药物或赋形剂可在病灶上形成一层保护膜屏障，以促进溃疡面粘膜上皮细胞的正常化再生和溃疡愈合，从而可降低愈后复发率。
本发明的处方、工艺示例为例1米索前列醇O/W型滞留、缓释乳的制备方法处方米索前列醇2mg，精制豆油15g、蛋黄磷脂1.8g、棕榈酸钠1.2g、甲基纤维素0.9g，加水至150g(也可加适当的防腐剂和抗氧化剂、校味剂)制备工艺将米索前列醇溶于精制豆油中构成油相，将蛋黄磷脂、棕榈酸钠、溶于80g水中构成水相(Ⅰ)，将甲基纤维素溶于50g水中构成水相(Ⅱ)，将油相加入水相(Ⅰ)中，匀化器匀化，得O/W型乳剂(Ⅲ)，将(Ⅲ)与(Ⅱ)混合，并加水至全量后、匀化、混合均匀灭菌分装成十袋即得。
例2雷尼替丁泡沫漂浮缓释剂处方雷尼替丁1.5g、甲基纤维素0.75g、吐温-80、1.5g、十六醇硫酸钠2.25g、海藻酸钠0.75g、碳酸钙2.0g碳酸铋2.0g，加水至150g(也可适当加些防腐剂、校味剂)制备工艺将碳酸钙、碳酸铋粉碎为0.1～40um粉末，将甲基纤维素、海藻酸钠吐温-80、十六醇硫酸钠溶于100g水中，构成水相(Ⅰ)，将雷尼替丁溶于40g水中得水相(Ⅱ)，取少量水相(Ⅰ)与碳酸钙、碳酸铋配研均匀，再用倍量稀释法加入剩余的(Ⅰ)配研均匀得(Ⅲ)，将(Ⅱ)在搅拌的状态下逐步加入(Ⅲ)中混合均匀，并加水至全量150g，用胶体磨研磨均匀、灭菌、分装成十袋即可。
权利要求
1.治疗消化性溃疡药物的胃内滞留、缓释制剂的制备方法，其特征在于选用那些在胃及十二指肠中即可直接发挥作用的药物(如胃必治、胃得乐、西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、哌仑西平、奥美拉唑、丙谷胺、米索前列醇、恩前列素、硫糖铝、胶态枸橼酸铋钾、生胃酮等)与特定辅料结合，加工成O/W型胃内滞留缓释乳剂、胃内泡沫漂浮缓释剂等。
2.如权利要求1所述的O/W型胃内滞留缓释乳剂，其特征在于其制备是通过将药物溶于油相(或溶于部分水相中)中，将乳化剂、胃内滞留剂、胃粘膜保护剂(也可包括校味剂、抗氧剂、防腐剂等)溶于水中，(将含药物的水溶液与含乳化剂、滞留剂、保护剂的水溶液混合均匀)构成水相，将油相加入水相，混合均匀，加水至全量，充分乳化、灭菌分装等工序完成。
3.如权利要求1所述的胃内泡沫漂浮缓释剂，其特征在于其制备是通过将水不溶性药及水不溶性产气剂分别粉碎至0.1-40um粉末，将水溶性药物溶于部分水相中得(Ⅰ)，将水溶性产气剂、滞留剂、保护剂、发泡剂(也可加些校味剂、防腐剂)等溶于另一部分水相中得(Ⅱ)，将水不溶性产气剂粉末与(Ⅱ)逐步配研，混悬均匀得(Ⅲ)，将水不溶性药物粉末与(Ⅲ)逐步配研、混悬均匀得(Ⅳ)。将(Ⅰ)与(Ⅳ)混合均匀加水至全量，用胶体磨研磨均匀、灭菌、分装等工序完成。
4.如权利要求2所述的乳剂，其特征在于油相可以选用食用脂肪、植物油、液体石蜡、脂肪族碳氢化合物及其衍生物、芳香族化合物或其衍生物，挥发油，或上述物质的混合物。其用量应占乳剂总量的5～60%。
5.如权利要求2所述的乳剂，其特征在于乳化剂可选用HLB值，在8～40的非离子表面活性剂、或阴离子型表面活性剂，其用量应占乳剂总量的0.01～10%。
6.如权利要求2、3所述的乳剂、漂浮剂，其特征在于这两种剂型所用的胃内滞留剂可选用天然、合成聚合物、纤维素衍生物、碳数在十二以上的脂肪酸(钠)、蔗糖脂肪酸酯、多糖类等，其用量占乳剂、漂浮剂全量的0.1～20%。
7.如权利要求2、3所述的乳剂、漂浮剂，其特征在于这两种剂型所用的胃粘膜保护剂可选用氨基酸类、卵磷脂类及多糖酸(醛酸、酯)的钙盐，其用量占乳剂、漂浮剂全量的0.1～15%。
8.如权利要求3所述的胃内泡沫漂浮滞留缓释剂，其特征在于其产气剂可选用碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、碳酸铋等碳酸盐，其用量为漂浮剂全量的0.1～5%。
9.如权利要求3所述的胃内泡沫漂浮滞留缓释剂，其特征在于其发泡剂可选用肥皂类、高级醇硫酸酯盐、烷基苯磺酸盐、HLB值在8～18非离子表面活性剂类等，其用量为漂浮剂全量的0.01～6%。
全文摘要
本发明为治疗消化性溃疡药物的胃内滞留缓释制剂的制备方法，本发明的优点在于与传统给药剂型相比，在具有全身给药功能的前提下，此两种剂型(O/W型胃内滞留、缓释乳剂、胃内泡沫漂浮缓释剂)均具备以下两个特点①胃内滞留时间长，药物可以不通过吸收、代谢、重新分布等过程，即可直接作用于病灶上或靶向受体上，②胃粘膜屏障增强作用，药物或赋形剂可在病灶上形成一层保护膜屏障，以促进溃疡面粘膜上皮细胞的正常化再生和愈合，从而可降低愈后复发率。
文档编号A61K9/22GK1080168SQ9210492
公开日1994年1月5日 申请日期1992年6月19日 优先权日1992年6月19日
发明者丛繁滋 申请人:丛繁滋