专利名称：O-芳基吗啡喃的醚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用(特别地其中对中枢神经元的损伤是与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的)或治疗惊厥用的药物的用途， 其中R2是芳基、杂芳基或式R20基团 并且R1是氢、烷基、式-C(Y，Y1)CH2OH或-CH2W基团，其中Y和Y1中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，W是环烷基、芳基、烷基或烯丙基。
另一方面，本发明涉及式IA化合物 其中R2′是取代的或未取代的吡啶基、噻唑基、噻吩基、苯基，或式R20基团，并且R1′是氢、烷基或式-C(Y，Y1)CH2OH基团，其中Y1和Y中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，条件是当R2′是吡啶基或苯基时，R1′不是烷基。
如上所述的式Ⅰ化合物能减低神经中毒损伤的不利作用，因此适用于治疗惊厥和神经变性疾病，如中风、局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭延顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、大脑性麻痹、肺外科或心动停止、产期窒息、橄榄体脑桥小脑萎缩、缺氧(例如因淹溺、脊髓损伤和外源N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)毒物引起的中毒如一些形式的山黧豆中毒所造成的缺氧。式Ⅰ化合物是非竞争性NMDA受体拮抗剂。因此，式Ⅰ化合物特别适于用作惊厥、神经变性疾病状态包括神经疾病如癫痫、中风或大脑局部缺血的治疗剂。
本发明化合物是具有如式Ⅰ所示的9S，14S，13S绝对立体化学的环系的非类鸦片型右旋吗啡喃类化合物。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指含1-5个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等。单独或组合使用的术语“芳基”是指从芳香烃衍生的基团如苯基或萘基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自下列基团的取代基取代，这些取代基是烷基、烷氧基、氨基、硝基、卤素和羟基，优选烷基或卤素。术语“杂芳基”是指如上所定定义的在环结构中有5或6个环原子、其中一个或多个环碳原子被选自N、S和O的杂原子置换的芳基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自烷基、硝基、氨基、卤素、烷氧基和羟基的取代基取代。合适的杂芳基的例子包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吡咯基和喹啉基等。术语“卤素”包括氯、氟、碘和溴。单独或组合使用的术语“烷氧基”是指通过一个氧原子连接的如前面所定义的烷基，烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等。
本发明还涉及含有式IA化合物或其可药用盐的药物组合物，以及含有式Ⅰ化合物或其可药用盐的用于减低神经中毒损伤的不利作用的药物组合物。
在式Ⅰ化合物中，R2优选为杂芳基，特别优选为吡啶基或噻唑基，R1优选为烷基或氢、特别优选为甲基。
优选用于本发明方法中的式Ⅰ化合物包括(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃;
(+)-3-噻唑基氧基吗啡喃;
(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;
(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;
(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇;
(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)-17-甲基吗啡喃;
(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;
(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺;和(+)-3-(2-嘧啶基氧基)-17-甲基吗啡喃;
及其可药用盐，特别是选自下列一组化合物(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;
(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;
(+)-3-苯氧基吗啡喃;
(+)17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;
(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;
(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;
及其可药用盐，尤其是其中式Ⅰ化合物为(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃。
特别优选的用于本发明方法的化合物是(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;
(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;
(+)-3-苯氧基吗啡喃，(+)-17-甲基-3-［(6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;
(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;
(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;尤其是(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃;及其可药用盐。
优选的一组式IA化合物是其中R2′为取代的或未取代的吡啶基、噻唑基或苯基(特别优选的是吡啶基)并且R1′是氢或烷基(特别优选的是烷基)的那些式IA化合物。式IA化合物的例子是(9β，13β，14β)-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;
(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇;
(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;
(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基-3-吡啶胺］;
(+)-17-甲基-3-(3-硝基-2-吡啶基氧基)吗啡喃;
(+)-17-甲基-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;及其可药用盐。优选的式IA化合物是(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;
(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;
(+)-17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;
(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;
(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;
(+)-3-(3-硝基-2-吡啶基氧基)吗啡喃;
(+)-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;
(+)-3-苯氧基吗啡喃;及其可药用盐。
式Ⅰ化合物可以如下文反应流程1-4所述制备。
反应流程1 其中R2如上所述，R1是氢、烷基或式-CH2W基团，其中W如上所述，X是卤素，n是1或2，条件是当R2是式R20基团时n是2，而且进一步的条件是当R1是氢时R2不是3-硝基-2-吡啶基。
将已知的或可以通过已知方法制备的式Ⅱ和Ⅲ化合物使用铜催化剂进行Ullmann反应(Ann.350，1906，83)产生式Ⅰ化合物。该反应在有机溶剂中在无机碱金属碱存在下进行。可以使用任何常规的有机溶剂，优选硝基苯、可力丁、diglime或叔胺。叔胺包括环叔胺如吡啶和三低级烷基胺如三甲胺和三乙胺等。该反应还可以在无机碱如碱金属碱存在下进行。优选的碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钾和氢氧化钠，以及碱金属碳酸盐和碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。优选的无机碱是弱碱如碳酸钾。温度和压力不是关键的该反应可以在室温和大气压下进行。然而，可以使用升高的温度。通常优选采用100°-250℃的温度。铜催化剂的例子是氯化铜、溴化铜、硫酸铜、碘化铜、铜-青铜混合物和金属铜，优选的是铜粒。
其中R2是吡啶基、嘧啶基或喹啉基并且R1是甲基的式Ⅰ化合物可以如德国专利2030981中所述制备，其中R2是苯基并且R1是甲基的式Ⅰ化合物可以如J.Med.CHem.27，1984，1219中所述制备。
反应流程2 其中Z是苯基或甲基按照反应流程2，用氯甲酸苄酯或氯甲酸乙酯将式IIA化合物转化为式Ⅴ化合物。在进行该反应过程中可以使用任何惰性有机溶剂，优选芳族烃溶剂例如苯、甲苯、二氯甲烷和氯仿等。通常该反应在碱、优选碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)存在下进行。该反应优选在冰浴温度进行。采用前述的Ullmann反应，用2-氯-3-硝基吡啶将式Ⅴ化合物转化为式Ⅵ化合物。用无机酸如盐酸和硫酸等处理，将化合物Ⅵ水解成化合物IB。优选的溶剂是苯和甲苯。该反应可以在30-100℃和大气压下、优选在室温进行。
在30°-100℃和大气压下，在有机溶剂如乙醇或甲醇中，在无机酸如盐酸存在下，使用铁作为还原剂，可以将如反应流程1所述制备的式IC化合物还原成式ID化合物。
反应流程3 其中Hal是卤素，Y1是烷基，R2如上所述。
如反应流程3所示，通过使已知的式Ⅶ化合物与已知的或者可以通过已知方法制备的式Ⅷ化合物反应，被转化成式XV化合物。在进行该反应过程中，可以使用惰性有机溶剂作为溶剂。通常该反应在DMF中在弱碱例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下进行。通常优选在约100℃进行该反应。通过用氢化碱金属铝例如氢化锂铝或氢化二(低级烷基)铝如氢化二异丁基铝处理，可以将化合物XV还原成化合物IX。化合物IX通过醚裂解，例如通过用吡啶盐酸化物或溴化氢水溶液处理化合物IX，可以转化成化合物X。化合物X可以通过上述Ullmann反应转化成化合物IE。
反应流程4 其中R2是芳基或杂芳基，R1是式-C(CH3)2CH2OH基团。其中R1是式-C(Y1，Y)CH2OH基团，而Y和Y1是非甲基的烷基或者Y是H并且Y1是烷基的式IF化合物可以按相似的方法制备。
如反应流程4所示，用2-溴丙酸乙酯将式Ⅶ化合物转化成式XI化合物。在进行该反应过程中，可以使用任何惰性有机溶剂作为溶剂。通常该反应在DMF中在弱碱(优选碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下进行。通常该反应优选在约100℃进行。用碘甲烷将化合物XI烷基化，生成化合物XII。可以使用任何惰性有机溶剂作为溶剂进行该反应，优选THF、乙醚或二噁烷，并且该反应在碱(优选二异丙基氨基化锂、N-环己基-N-异丙基氨基化锂或二乙基氨基化锂)存在下进行。通常该反应优选在-70℃至-40℃进行。通过用氢化碱金属铝如氢化锂铝或氢化二(低级烷基)铝如氢化二异丁基铝处理，将化合物XII还原成化合物XIII。通过醚裂解，优选用吡啶盐酸化物或溴化氢水溶液处理，使化合物XIII转化成化合物XIV。通过上述Ullmann反应将式XIV化合物转化成式IF化合物。
如上所述，式Ⅰ化合物具有非竞争性NMDA受体拮抗剂活性，因此适于用作神经保护剂，例如用于治疗与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的中枢神经元损伤。下列实验证实这种活性1、NMDA引起的小鼠惊厥对45-54天龄、体重18-30g的雄性小鼠停止进食24小时，然后针对各种治疗症状将其分为10只一组。通常采用Lehmann等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.240，1987，737-746中所述的方法。给小鼠腹膜内注射试验化合物，并在30分钟后注射NMDA(175mg/kg，i.p.)。如果口服某种试验化合物，则在60分钟后注射NMDA。使NMDA溶于0.9%生理盐水中。试验化合物也溶解在0.9%生理盐水中，当必要时，悬浮于5%阿拉伯胶中。所有注射均以0.2ml/20g体重的体积进行。注射NMDA30分钟后观察小鼠并记下四个终点值1)至第一次阵挛性惊厥的时间;2)表现了阵挛性惊厥的小鼠总数;3)表现了强直性惊厥的小鼠总数;4)死亡小鼠的总数。结果以每剂量水平的试验化合物所保护的小鼠数目表示;这样就说明了每一剂量的保护程度，并且说明了是否存在完全保护的剂量水平。因为所使用剂量水平的NMDA在对照组中引起不足100%的小鼠惊厥，因此使用一个公式来校正对照组中“被保护”的小鼠数目。所使用的公式为保护百分数＝100(E-C)/(10-C)，其中E是在试验化合物剂量下被保护小鼠的数目，C是在赋形剂对照组中未发生惊厥的小鼠数目，10是每组小鼠的数目。如果该保护百分数等于或大于50%，则认为所给剂量水平的化合物有活性。结果列于表1中。
表1 NMDA引起的抗惊厥试验
2、急性谷氨酸神经中毒性通过用dispase(2.4U/ml)消化并随后用火焰抛光的巴斯德吸移管研制，从胚胎大白鼠皮层制备单细胞悬浮液。然后将细胞接种在涂有聚-D-赖氨酸的微滴板(96孔/板，105细胞/孔)上，放置在补充有10%马血清和青霉素/链霉素的总体积为100μl基础培养基中。5天后，通过暴露于10-5阿糖胞苷和50%更换的培养基中，使非神经元细胞分裂停止。该培养物从8-12天用于体外神经中毒性分析。如J.Koh等人在Neurosci.8，1988，185-196中所述，在100ml对照盐溶液［CSS120mM NaCl、5.4mM KCl、0.8mM MgCl2、25mM Tris-HCl(pH7.4，在 25℃)和15mM葡萄糖］中，于室温，在加或不加试验化合物的条件下，用500mM谷氨酸完成5-30分钟急性谷氨酸中毒。洗涤后，将培养物于37℃在100μlCSS中保留过液。为了对神经元变性进行定量，按照J.G.Klingman等人在Neurosci.Meth.31，1990，47-51中所述方法以测量细胞培养上清液中的乳酸脱氢酶。以未保护和最大保护的培养物之差(有参照的NMDA受体拮抗剂)作为100%，计算神经元变性的百分数。从剂量应答曲线计算IC50值。结果列于表2中。
式Ⅰ化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及与有机酸如酒石酸、草酸、柠檬酸、樟脑磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、抗坏血酸、马来酸、琥珀酸、甲酸和乙酸等形成可药用酸加成盐。
本文所述的式Ⅰ化合物及其盐可以配制成标准的药物剂型，例如，与常用的药物辅剂物质例如有机或无机惰性载体物质(如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、胶和聚二醇等)制成口服或非肠道给药的剂型。该药物制剂可以以固体形式(如片剂、栓剂、胶囊剂)或液体形式(如溶液剂、悬浊剂或乳剂)使用。可以加入药物辅剂物质，包括防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，以及盐以改变渗透压或用作缓冲剂。该药物制剂还可以含有其他治疗活性物质。
所给药的式Ⅰ化合物的日剂量随着所使用的具体化合物、所选择的给药途径和接受治疗受者而变化。典型的式Ⅰ化合物的给药方法是通过口服给药途径。口服时，优选以0.01-0.15微克/天/公斤的剂量服用式Ⅰ化合物的口服制剂。
下列实施例将进一步说明本发明。
实施例1在氮气氛下，将5.1g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃在120ml吡啶中的溶液与6.2ml溴苯、6.9g碳酸钾和6.5g铜一起回流4天。过滤混合物，减压浓缩滤液。将残余物在乙醚和2N氢氧化钠之间分配。乙醚溶液用水洗涤，然后干燥并除去溶剂，得到4.3g(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃。样品从己烷中重结晶，熔点89-91℃，［α］250+60.39°(c0.92，甲醇)。
向上述碱(4.19g，在丙酮中)加入1.0g草酸在丙酮中的溶液。粗品草酸盐从异丙醇-丙酮中重结晶，得到2.5g(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃草酸盐，溶点179-180°，［α］250+37.7°(c1.00，甲醇)。
在水中由(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃和富马酸制备富马酸盐。经过滤分离产品并冻干，得到非晶形富马酸盐半水合物，熔点75-77°，［α］250+33.53°(c1.02，甲醇)。
实施例2将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。然后将反应物冷却，加入20ml吡啶、1.66g 2-溴吡啶、2.0g碳酸钾和0.26g铜。将该混合物加热回流17小时。冷却至室温，过滤并减压浓缩滤液。残余物在乙醚和10%氢氧化钠之间分配。乙醚溶液用水洗涤，干燥并除去溶剂得到产物，将其从石油醚中结晶得到2.4g(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基-吗啡喃，熔点114-116°，［α］250+53.58°(c1.10，甲醇)。
向上述2.4g碱在丙酮中的溶液中加入1.4g草酸在丙酮中的溶液。从异丙醇-丙酮中将粗品草酸盐重结晶，得到2.9g(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃草酸盐，熔点188-190°，［α］250+21.2°(c1.00，甲醇)。
制备富马酸盐并从丙酮中重结晶，熔点84-86°，［α］250+16.67°(c0.696，甲醇)。
将在10ml甲乙酮和2.8ml异丙醇混合物中的该碱(6.0g)用浓盐酸酸化，然后用15ml甲乙酮稀释，并使其结晶48小时。过滤分离出盐，得到1.5g(+)-3-(2-吡啶基氧基)-17-甲基吗啡喃盐酸盐半水合物，熔点116-120°，［α］250+23.11(c1.09，甲醇)。
实施例3将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。将反应物冷却，加入10ml吡啶、2.0g碳酸钾、1.1g 2-氯-6-甲基吡啶和0.26g铜。该混合物加热回流48小时。冷却至室温，过滤并减压浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯和2N氢氧化钾之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥并减压除去溶剂。将产品溶于氯仿中，在硅胶上进行色谱用氯仿-甲醇(95∶5)洗脱。合并级份10-14，除去溶剂，得到0.6g(+)-17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃，沸点170-175°(0.05mm)，［α］250+66.34°(c1.00，甲醇)。
用0.8g富马酸在丙酮中的溶液处理在丙酮中的1.6g该碱。将富马酸盐从丙酮中重结晶，得到1.0g(+)-17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐水合物，熔点128-130°，［α］250+38.08°(c1.00，甲醇)。
实施例4将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。向该溶液中加入2.0g碳酸钾、1.8g 2-氯-3-硝基吡啶和0.3g铜。将该混合物加热回流30小时，然后冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用2N氢氧化钠、然后用盐水洗涤乙酸乙酯溶液，并干燥。除去溶剂后从乙酸乙酯中结晶，得到2.0g(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃，熔点188-189°，［α］250+51.38°(c1.01，甲醇)。
向在丙酮中的1.7g该碱中加入0.553g富马酸，经过滤分离结晶，得到1.8g(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐，熔点107-108°，［α］250+24.33°(c1.01，甲醇)。
实施例5将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。向该溶液中加入1.66g 3-溴-吡啶、2.07g无水碳酸钾和0.257g铜。将该混合物加热回流24小时，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥。除去溶剂，从丙酮中结晶后得到1.4g(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)-吗啡喃，熔点125-126°，［α］250+64.40°(c0.504，甲醇)。
将0.668g该碱与在50ml水中的0.348g富马酸混合并加热直至形成溶液。过滤收集结晶并冻干，得到1.0g(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)-吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐(4∶3)摩尔水合物，熔点68-70°，［α］250+27.12°(c1.006，甲醇)。
实施例6将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃、2.07g碳酸钾、1.2g 2-氯嘧啶、0.25g铜在60ml吡啶中的混合物加热回流8天，然后冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将残余物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用1N氢氧化钠洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。除去溶剂，得到2.0g(+)-3-(2-嘧啶基氧基)-17-甲基吗啡喃。样品从乙酸乙酯中重结晶，熔点169-171°，［α］250+55.12°(c0.923，甲醇)。
将在丙酮中的1.0g该碱与富马酸(0.4g)混合，过滤分离结晶，得到0.9g(+)-3-(2-嘧啶基氧基)-17-甲基吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐，熔点115-117°，［α］250+20.56°(c1.14，甲醇)。
实施例7将6.7g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃、3.6g 2-氯-5-硝基吡啶、0.6g铜、4.0g无水碳酸钾(粉末)在120ml无水吡啶中的混合物搅拌回流30小时。将其冷却至室温，然后过滤并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥。减压除去溶剂，并用乙醚萃取残余物。除去溶剂，得到4.7g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-［(5-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃，熔点144-145°，［α］250+56.22°(c1.03，甲醇)。
将在丙酮中的1.0g该碱与0.45g富马酸混合，过滤分离结晶，得到1.2g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-［(5-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐，熔点144-145°，［α］250+22.01°(c1.00，甲醇)。
实施例8将2.6g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃、2.0g粉末碳酸钾、0.3g铜、2.3g 2-溴-噻唑在60ml吡啶中的混合物加热回流24小时，然后冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，减压除去溶剂。用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶15∶10∶6，v/v)的混合物洗脱，将2.2g残余物在硅胶上进行色谱。收集级份6-18，除去溶剂，得到1.4g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)-吗啡喃，从乙醚-石油醚中将样品重结晶，熔点116-117°，［α］250+67.38°(c1.01，甲醇)。
向在乙醇中的1.3g该碱中加入0.45g富马酸，过滤分离结晶。该盐从丙酮中重结晶，得到0.7g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)-吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐，熔点127-128°，［α］250+35.85°(c1.03，甲醇)。
实施例9将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中重结晶的)在50ml无水吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。冷却后，向该溶液中加入2.0g粉末碳酸钾、0.8g 2-溴噻吩和0.26g铜，并加热回流20小时。冷却后过滤该混合物，并减压浓缩滤液。用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶15∶10∶6，v/v)的混合物洗脱，将产品在硅胶上进行色谱。将级份5-9除去溶剂后，得到0.7g(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)-17-甲基吗啡喃，沸点205-210°(0.25mm)［α］250+58.06°(c0.261，甲醇)。
将在丙酮中的0.8g该碱用0.24g富马酸处理，分离结晶，得到0.6g(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)-17-甲基吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐，熔点155-156°，［α］250+41.58°(c1.02，甲醇)。
实施例10将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml无水吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。向冷却的溶液中加入2.0g碳酸钾、1.8g 2-氯喹啉和0.3g铜，并加热回流30小时。将其冷却、过滤并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用水洗涤，并减压浓缩。用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶15∶10∶6，v/v)的混合物洗脱，将残余物在硅胶上进行色谱。将级份9-18除去溶剂后从丙酮中重结晶，得到0.9g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-喹啉基氧基)吗啡喃，熔点142-143°，［α］250+78.48°(c0.81，甲醇)。
将在丙酮中的0.8g该碱用0.5g富马酸处理，分离结晶，得到1.0g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-喹啉基氧基)吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐，熔点161-162°，［α］250+32.97°(c0.98，甲醇)。
实施例11将3.35g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在60ml无水吡啶中的溶液加热回流直至温度达到113°。向冷却的溶液中加入2.0g碳酸钾、0.3g铜和2.8g 2，6-二溴吡啶。将该混合物加热回流17小时，然后冷却并过滤。减压浓缩滤液，将残余物用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤，并减压除去溶剂。用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶15∶10∶6，v/v)的混合物洗脱，将残余物在硅胶上进行色谱。将级份8-19除去溶剂后将残余物重结晶，得到1.2g(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃，熔点123-124°，［α］250+74.76°(c1.03，甲醇)。
将在丙酮中的0.8g该碱用0.5g富马酸处理，分离结晶，得到1.1g(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃(E)-2-丁烯二酸(2∶3)盐，熔点152-153°，［α］250+46.12°(c1.02，甲醇)。
实施例12将2.6g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃、2.0g 2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶、2.0g粉末碳酸钾、0.3g铜和60ml吡啶的混合物加热回流48小时。冷却后将混合物过滤。并减压浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥。除去溶剂。从乙醚中将粗品产品重结晶，得到2.0g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-［(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基］-吗啡喃，熔点145-146°，［α］250+61.21°(c1.04，甲醇)。
将在丙酮中的1.4g该碱用0.5g富马酸处理，得到1.7g(9β，13β，14β)-17-甲基-3-［(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基］-吗啡喃(E)-丁烯二酸盐，熔点198-200°，［α］250+21.90°(c1.08，甲醇)。
实施例13将6.7g(+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃苯加合物(从苯中结晶的)在120ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到113°。在氮气氛下，向冷却的溶液中加入4.0g粉末碳酸钾、0.6g铜和5.6g 2，6-二溴吡啶，并加热回流20小时。将其冷却、过滤，并减压浓缩滤液。将残余物用乙酸乙酯萃取，有机溶液用2N氢氧化钾洗涤。除去溶剂，用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶30∶10∶6，v/v)的混合物洗脱，将残余物在硅胶上进行色谱。除去级份34-40的溶剂后，得到1.0g(9β，13β，14β)-2，6-吡啶基二(氧基)-2，3′-二(17-甲基-吗啡喃)，沸点280-285°(0.25mm)，［α］250+83.50°(c0.94，甲醇)。
将在丙酮中的1.0g该碱用氯化氢处理，从乙醇-丙酮中重结晶后，得到0.7g(9β，13β，14β)-2，6-吡啶基二(氧基)-3，3′-二(17-甲基吗啡喃)二盐酸盐3/2水合物，溶点257-258°，［α］250+72.68°(c0.8，甲醇) 。
实施例14将12.9g(+)-3-甲氧基吗啡喃、10.0g 2-溴丙酸乙酯、8.4g无水碳酸氢钠和100ml DMF的混合物在100°加热15小时。将反应混合物浓缩至约40ml，并在水和乙醚之间分配。水溶液用乙醚萃取，将合并的溶液用水洗涤，并干燥。减压除去溶剂，得到17.1g(+)-3-甲氧基-N-(2-乙氧羰基-2-乙基)吗啡喃。将样品蒸馏，沸点180°(0.07mm)［α］250+70.78°(c0.97，甲醇)。
实施例15在-40°和氮气氛下，向1.75g二异丙胺在25ml THF中的溶液中加入含10.9ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液。将所得溶液在此温度搅拌15分钟，然后冷却至-70°。将5.6g(+)-3-甲氧基-N-(2-乙氧羰基-2-乙基)吗啡喃在20ml无水THF中的溶液滴加至上述二异丙基氨基化锂中。将所得溶液温热至-40°，并滴加2.5g碘甲烷在10ml THF中的溶液。在室温将反应混合物搅拌16。将混合物在水和乙醚之间分配。乙醚溶液用水洗涤，并干燥。减压除去溶剂，得到5.7g(+)-3-甲氧基-N-(2-乙氧羰基-2-丙基)吗啡喃。将样品蒸馏，沸点180-185°(0.08mm)，［α］250+82.5°(c1.00，甲醇)。
实施例16向1.2g LAH4100ml THF中的悬浮液中滴加5.7g(+)-3-甲氧基-N-(2-乙氧羰基-2-丙基)吗啡喃在50ml THF中的溶液。在氮气氛下将混合物回流12小时后，将其冷却至室温，并滴加20ml乙酸乙酯，然后滴加10ml水。将所得悬浮液过滤，并干燥滤液。减压除去溶剂，得到4.8g(+)-3-甲氧基-N-(2-羟甲基-2-丙基)吗啡喃，熔点83-84°，将样品蒸馏，沸点190°(0.08mm)，［α］250+74.5°(c1.00，甲醇)。
实施例17在氮气氛下，将1.2g(+)-3-甲氧基-N-(2-羟甲基-2-丙基)-吗啡喃和11ml 62%氢溴酸的混合物在60°加热5小时。减压除去过量的试剂，将残余物从甲醇-乙醇中重结晶，得到1.4g(+)-3-羟基-N-(2-羟甲基-2-丙基)吗啡喃氢溴酸盐，熔点165-167°，［α］250+38.29°(c1.01，甲醇)。
将上述从氢溴酸制备的2.0g该碱用在丙酮中的盐酸处理。从丙酮中重结晶后，得到1.9g(+)-3-羟基-β，β-二甲基吗啡喃-17-乙醇盐酸盐，溶点254-255°，［α］250+41.75°(c0.512，甲醇)。
实施例18将2.9g(+)-3-羟基-N-(2-羟甲基-2-丙基)吗啡喃在60ml无水吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。向冷却的溶液中加入1.66g 2-溴吡啶、0.3g铜和1.4g粉末碳酸钾，然后将混合物加热回流20小时。将其冷却至室温、过滤，并减压浓缩滤液。将残余物在乙醚和2N氢氧化钾之间分配。乙醚溶液用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，并减压除去溶剂。用二氯甲烷洗脱，将残余物在硅胶上进行色谱。除去级份11-15的溶剂后，得到2.3g非晶形物质(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇，［α］250+61.09°(c0.772，甲醇)。
将在丙酮中的2.3g该碱用氯化氢处理，得到1.5g(54%)(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)-吗啡喃-17-乙醇二盐酸盐水合物，熔点105-107°，［α］250+27.33°(c1.19，甲醇)。
实施例19将1.9g(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃、10ml乙醇、3ml 6N盐酸和3.0g铁的混合物在蒸汽浴上加热30分钟，然后加入3ml 6N盐酸。将混合物冷却至室温、过滤，然后浓缩滤液，并用浓氢氧化铵制成碱性。该水悬浮液用乙酸乙酯萃取，有机溶液用盐水洗涤并干燥。除去溶剂，用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸(90∶30∶10∶6;v/v)的混合物洗脱，将产品在硅胶上进行色谱。除去级份3-14的溶剂后，得到1.3g(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺，沸点225-230°(0.25mm)，［α］250+41.35°(c0.906，甲醇)。
将在丙酮中的1.3g该碱用氯化氢处理，得到0.9g(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺二盐酸盐，熔点260-261°，［α］250+19.83°(c0.98，甲醇)。
实施例20将2.4g(+)-3-羟基吗啡喃在60ml吡啶中的溶液加热回流直至温度达到114°。向冷却的溶液中加入20ml吡啶、1.66g 2-溴吡啶、2.0g粉末碳酸钾和0.26g铜。将该混合物加热回流20小时。将其冷却至室温、过滤，并减压浓缩滤液。将残余物在乙醚和2N氢氧化钾之间分配。乙醚溶液用盐水洗涤，干燥并减压除去溶剂，得到3.1g(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃。样品从乙醚-石油醚中结晶，熔点87-88°，［α］250+36.17°(c0.976，甲醇)。
将在丙酮中的3.4g该碱用马来酸处理。从丙酮中将马来酸盐重结晶，得到3.0g(+)-3-(2-吡啶基氧基)-吗啡喃(Z)-丁烯二酸盐，熔点164-165°，［α］250+15.00°(c0.833，甲醇)。
实施例21在氮气氛下，将2.4g(+)-3-羟基吗啡喃、1.7g溴苯、600mg铜和1.5g粉末碳酸钾在60ml吡啶中的混合物加热回流5天。将其冷却至室温、过滤，并减压浓缩滤液。将残余物在乙醚和2N氢氧化钾之间分配。乙醚溶液用苯洗涤，干燥，并减压除去溶剂。该产品在乙醇-乙酸乙酯中用氯化氢处理，得到2.4g(+)-3-苯氧基-吗啡喃盐酸盐。将样品从甲醇中重结晶，熔点320-321°，［α］250+15.00°(c0.72，甲醇)。
用稀氢氧化铵作碱将该盐酸盐样品转化成碱，并用乙酸乙酯萃取。将样品从乙醚中结晶，熔点65-66°，［α］250+42.83°(c0.68，甲醇)。
实施例22将2.4g(+)-3-羟基吗啡喃、1.4g 2-氯-6-甲基吡啶、1.5g粉末碳酸钾和300mg铜在60ml吡啶中的混合物加热回流3天。将其冷却至室温、过滤并减压浓缩滤液。将残余物在乙醚和2N氢氧化钾之间分配。将乙醚溶液用盐水洗涤，干燥并减压除去溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(90∶30，v/v)洗脱，将产品在硅胶上进行色谱。合并级份30-59，除去溶剂，得到0.6g(+)-3-［6-甲基-(2-吡啶基)氧基］吗啡喃，沸点195-197°(0.05mm)，［α］250+48.54°(c1.13，甲醇)。
在乙醇中将0.6g该碱用600mg富马酸处理，得到0.6g(+)-3-［6-甲基-(2-吡啶基)氧基］吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐。将样品从乙醇中重结晶，熔点240-242°，［α］250+36.43。°(c1.06，甲醇)。
实施例23在氮气氛下，将2.4g(+)-3-羟基吗啡喃、1.6g 2-溴噻唑、1.4g粉末碳酸钾和0.6g铜在60ml吡啶中的混合物搅拌回流24小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用2N氢氧化钾洗涤，然后用盐水洗涤，并干燥。除去溶剂，用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸乙酯(90∶15∶10∶6，v/v)洗脱，将所得产品在硅胶上进行色谱。除去级份4-10的溶剂，得到0.6g非晶形化合物(+)-3-噻唑基氧基吗啡喃化合物，［α］250+51.82°(c0.55，甲醇)。
在丙酮中用0.2g马来酸处理0.6g该碱。从丙酮中重结晶，得到0.50g(+)-3-噻唑基氧基吗啡喃马来酸盐，熔点179-180°，［α］250+32.51°(c0.99，甲醇)。
实施例24在冰浴温度下用5分钟时间，向2.4g(+)-3-羟基吗啡喃、10ml二氯甲烷和10ml水的混合物中同时加入在5ml二氯甲烷中的2.0g氯甲酸苄酯和4.4ml 10%氢氧化钠。该混合物在室温搅拌1.5小时，并分离有机溶液。水层用二氯甲烷萃取，然后用盐水洗涤合并的有机溶液，并干燥，除去溶剂，得到3.8g非晶形物质3-羟基-吗啡喃-N-甲苄酯，［α］250+138.6°(c0.43，甲醇)。
实施例25将10.80g(+)-3-羟基吗啡喃-N-甲酸苄酯、4.6g 2-氯-3-硝基吡啶、4.0g粉末碳酸钾和0.8g铜在100ml吡啶中的混合物加热回流20小时。将混合物过滤并减压浓缩滤液。残余物用庚烷洗涤，并在乙酸乙酯和2N氢氧化钾之间分配。有机溶液用盐水洗涤、干燥并过滤。滤液用苏长岩处理、过滤并减压除去溶剂。用二氯甲烷洗脱，将产品在硅胶上进行色谱。除去级份5-32的溶剂后得到4.5g非晶形化合物(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃-N-甲酸苄酯，［α］250+123.9°(c1.0，甲醇)。
将0.5g(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃-N-甲酸苄酯、8ml浓盐酸在8ml苯中的混合物在室温搅拌6小时，然后倒入冰水中。水悬浮液用乙醚萃取，然后冷却，用浓氢氧化铵使其成为碱性。水悬浮液用乙酸乙酯萃取。干燥合并的乙酸乙酯溶液并除去溶剂，得到0.3g(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃。从乙酸乙酯-乙醚中将样品重结晶，熔点161-162°，［α］250+60.62°(c1.04，甲醇)。
用氯化氢0.3g该碱。从1N盐酸中重结晶，得到0.3g(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃盐酸盐水合物，熔点149-150°，［α］250+28.80°(c1.15，甲醇)。
按本身已知的方法制备下列盖仑制剂组合物。
实施例A片剂(湿法制粒)成分 mg/片(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃盐酸盐(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐或(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基-吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐 12.5 25 100 500无水乳糖 117.5 105 30 150预胶凝的淀粉 6.0 6 6 30微晶纤维素 30.0 30 30 150硬脂酸镁 1.0 1 1 5总计 167.0 167 167 835实施例B胶囊剂成分 mg/料(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃盐酸盐、(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐或(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基-吗啡喃(E)-2-丁烯二酸盐 12.5 25 100 500玉米淀粉 95.5 83 8 40
改性淀粉 4.0 4 4 20滑石 4.0 4 4 20硬脂酸镁 1.0 1 1 5总计 117.0 117 117 58权利要求
1.式Ⅰ化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用或治疗惊厥的药物的用途，特别地其中对中枢神经元的损伤是与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的， 其中R2是芳基、杂芳基或式R20基团 并且R1是氢、烷基、式-C(Y，Y1)CH2OH或-CH2W基团，其中Y和Y1中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，W是环烷基、芳基或烯丙基。
2.权利要求1的用途，其中在式Ⅰ化合物中，R2是苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、喹啉基或嘧啶基，R1是氢或烷基。
3.权利要求2的用途，其中式Ⅰ化合物选自下列一组化合物(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃;(+)-3-噻唑基氧基吗啡喃;(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇;(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)-17-甲基吗啡喃;(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺;和(+)-3-(2-嘧啶基氧基)-17-甲基吗啡喃;及其可药用盐，特别是选自下列一组化合物(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(+)-3-苯氧基吗啡喃;(+)17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;及其可药用盐，尤其地其中式Ⅰ化合物为(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃。
4.式IA化合物及其可药用盐 其中R2′是取代的或未取代的吡啶基、噻唑基、噻吩基、苯基，或如权利要求1中的式20基团，并且R1′是氢、烷基或式-C(Y，Y1)CH2OH基团，其中Y和Y1中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，条件是当R2′是吡啶基或苯基时，R1′不是烷基，特别是其中R2′是吡啶基或苯基、R1′是氢的式IA化合物及其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，选自下列一组化合物(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)吗啡喃;(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基-17-甲基吗啡喃］;(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺;(+)17-甲基-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;(+)-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;(+)-3-苯氧基吗啡喃;及其可药用盐，特别是(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇。
6.权利要求4或5的化合物，用于减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用，特别地其中对中枢神经元的损伤是与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的，或用于治疗惊厥。
7.权利要求1中式Ⅰ醚的制备方法，该方法包括a)将相应的醇与式R2(X)n反应，其中R2如权利要求1中所述、X是卤素、n是1或2，条件是当式R2是如权利要求1中定义的式20时n是2，进一步的条件是，当R1是H时R2不是3-硝基-2-吡啶基，或者b)使式Ⅴ化合物反应 其中Z是苯基或甲基，生成式Ⅵ化合物 其中Z是苯基或甲基，使式Ⅵ化合物反应生成式IB化合物
8.特别适用于减低神经中毒损伤的不利作用的药物组合物，含有如权利要求4或5的化合物。
9.用于减低神经中毒损伤的不利作用的药物组合物，含有如权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用或治疗惊厥用的药物的方法其中R
文档编号A61K31/485GK1097006SQ9410018
公开日1995年1月4日 申请日期1994年1月5日 优先权日1993年1月6日
发明者E·莫哈西, J·P·奥布赖恩 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司