杂环化合物及其制备和应用的制作方法

专利名称：杂环化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有优良的速激肽受体拮抗作用的杂环酰氨基化合物及其制备方法和含有它们的药物组合物。
速激肽是一组神经肽的通称。在哺乳动物体中，已知有P物质、神经激肽A和神经激肽B。还知道，通过与存在于活体中的它们各自的受体结合(神经激肽-1、神经激肽-2、神经激肽-3)，这些肽显示出各种各样的生物活性。
在这些肽中，P物质是发现时间最早的肽之一并被进行过详细的研究。它的存在在1931年得到了从马的肠管中提取到的该物质的进一步证实，是一种由11个氨基酶构成的肽，1971年确定了其结构。已知P物质在外周和中枢神经系统作为传递质都具有重要的作用。该物质据认为也与各种病态(如疼痛、炎症、过敏、尿频、呼吸道疾病、精神疾病等)有关。
作为具有P物质拮抗活性的化合物，已知有下列化合物(1)在JPAH1(1989)-287095中，下式化合物或其盐，R1-A-D-Trp(R2)-Phe-R3式中R1表示H或氨基保护基;R2表示H、氨基保护基、氨甲酰基(低级)烷基、羧基(低级)烷基或被护的羧基(低级)烷基;R3表示芳(低级)烷基、基团 (式中R4和R5分别表示H、芳基或任意取代的低级烷基，或R4和R5连起来形成苯稠合的低级亚烷基)或基团-OR6(式中R6表示H、芳基或任意取代的低级烷基);A表示单键或一或两个氨基酸残基，前提是，当A表示-D-Trp-的一个氨基酸残基时，R4不是氢;
(2)在EP-A-436，334中，尤其是下式化合物 (3)在EP-A-429，366中，尤其是下式化合物 (4)在Journal of Medicinal Chemistry，34，p1751(1991)中，尤其是下式化合物 (5)在WO91/09844中，尤其是下式化合物
(6)在EP-A-522，808中，尤其是下式化合物 (7)在WO93/01169中，尤其是下式化合物 (8)在EP-A-522，456中，尤其是下式化合物
然而，没有公开具有速激肽受体拮抗活性的含有直接与稠合的杂环相连的 的稠合的杂环酰氨基化合物。
并且，用作治疗上述各种疾病的药物，从给药后的强有效的速激肽受体拮抗活性，尤其是P物质受体拮抗活性，以及其它有利的性质诸如安全和足够长的作用持续时间的观点来看，迄今为止没有发现任何这样的化合物是令人满意的。鉴于上述情况，所以需要发展具有优良的速激肽受体拮抗活性和作为所述疾病的治疗剂是十分令人满意的具有与已知化合物不同的化学结构的化合物。
考虑到上述情况，本发明人进行了许多艰苦的研究工作，结果首次成功地合成了具有作为化学特征的直接与稠合的杂环相连的 的并具有下式部分结构的杂环酰氨基化合物 式中所有符号具有下文中定义的同样的意义，本申请人发现，所述化合物具有意想不到的和令人惊奇的优良的速激肽受体拮抗活性，尤其是P物质受体拮抗活性，并且发现，基于该活性作为有用的药物，所述化合物是完全令人满意的，由此完成了本发明。
具体地讲，本发明涉及(1)下式表示的化合物或其盐， 式中环A和环B分别表示任意取代的同素环或杂环，并且至少其中之一表示任意取代的杂环;
环C表示任意取代的苯环;
R表示氢原子或任意取代的烃基;
X和Y任一个表示-NR1-(R1表示氢或任意取代的烃基)或-O-，而另一个表示-CO-或-CS-;或者X和Y任一个表示-N＝，而另一个表示＝CR2-(R2表示氢、卤原子、任意取代的烃基、任意取代的氨基或任意取代的羟基);
n表示1或2;
(2)上述(1)中所述的化合物，其中环A和环B中任一个表示任意取代的芳环，而另一个表示任意取代的芳族杂环;
(3)上述(2)中所述的化合物，其中任意取代的芳环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基;
(4)上述(2)中所述的化合物，其中所述芳族杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环;
(5)上述(2)所述的化合物，其中任意取代的芳族杂环的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基;
(6)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中环C可以带有1-3个取代基，各取代基选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基;
(7)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中-X-Y-为-NR1a-CO-、-CO-NR1a-、-O-CO-、-CO-O-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基);
(8)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中R为C1-6烷基;
(9)上述(1)-(5)中所述的化合物，其中n为1;
(10)上述(1)中所述的化合物，其中任意取代的同素环或杂环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氧代;
(11)上述(1)中所述的化合物，其中杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环;
(12)上述(1)中所述的化合物，其中同素环是5-或6-员环烃;
(13)上述(1)中所述的化合物，其中-X-Y-是-NR1a-CO-、-CO-NR1a-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基);
(14)上述(1)中所述的化合物，其中环A或B所表示的杂环是含有1或2个选自氮和硫的杂原子的5-或6-员杂环，环A或B表示的同素环是5-或6-员环状烃基，并且环A或B表示的杂环和同素环分别可以被1或2个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R是氢或C1-4烷基;-X-Y-是-CO-NR1a-、-NR1a-CO-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-4烷基);以及n为1;
(15)上述(1)中所述的化合物，其中环A是吡啶环;环B是一个苯环，它可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R为氢或C1-6烷基;X为-CO-;Y为-NR1a-(R1a表示氢或C1-6烷基);以及n为1;
(16)N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺;
(17)N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺;
(18)N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺;
(19)N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺;
(20)制备(1)中所述化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物或其盐或活性衍生物与式(Ⅲ)化合物或其盐反应， 式中所有符号具有上述(1)中定义的同样的意义， 式中所有符号具有上述(1)中定义的同样的意义，在上述结构式中，环A和环B分别是任意取代的同素环或杂环，并且至少其中之一是任意取代的杂环。
“同素环或杂环”一词是(ⅰ)芳族杂环或非芳族杂环，它们是，例如，含有一或两种选自氮、硫和氧的杂原子，优选的是除了碳原子外含有它们中的一或两个，或(ⅱ)由碳原子构成的环烃。
“芳族杂环”是指例如除碳原子外含有一或二种选自氮、氧和硫的杂原子的5-或6-员芳族杂环(如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑环等等)，优选地例如为吡啶、吡嗪和噻吩环等，此外，例如噻唑环也是优选的。尤其是，通常使用除了碳原子外还含有一或两个氮原子的6-员杂环例如吡啶和吡嗪环等或除了碳原子外还含有一个硫原子的5-员芳族杂环如噻吩等。
“非芳族杂环”是除了碳原子之外还含有一或两种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-或6-员非芳族杂环。例如，对于环A，例子有四氢吡啶、二氢吡啶、四氢吡嗪、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、二氢吡咯、二氢咪唑、二氢吡唑、二氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢噁唑和二氢异噁唑环;对于环B，除了上述的环之外，还有哌啶、哌嗪、六氢嘧啶、六氢哒嗪、四氢吡喃、吗啉、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、四氢噻吩和四氢呋喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑环等。优选地，对于环A，常用的是例如除了碳原子外含有一或两个氮原子的6-员非芳族杂环，其实例有四氢吡啶、四氢嘧啶和四氢哒嗪环等。尤其是，常用例如四氢吡啶环。
关于环B，使用例如除碳原子之外含有一或两个氮原子的6-员非芳族杂环，尤其常用的是哌嗪环等。
作为“环烃”，使用例如5-或6-员环烃。例如，作为环A，使用苯、C5-6环烯烃(如环戊烯、环己烯等)，而作为环B，除了上述环之外，还使用C5-6环烷烃(如环己烷、环戊烷等)，作为环A，优选的是例如6-员同素环如苯环、环己烯等，尤其常用的是苯环。作为环B，优选的是6-员同素环如苯环、环己烷等，尤其常用的是苯环。
优选的是环A和B任一个是任意取代的芳环，而另一个是任意取代的芳族杂环。
作为“芳环”，使用的是例如(ⅰ)除碳原子之外含有一或两种选自氮、硫和氧原子的杂原子、优选其中一或两个的5-或6-员芳族杂环(如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑环等)，或(ⅱ)苯环。
“芳环”任意带有的取代基包括相似于下文所述的环A和环B任意带有的取代基的那些取代基。
作为“任意取代的芳族杂环”中的“芳族杂环”，使用的是与上述的“5-或6-员芳族杂环”相似的那些芳族杂环。
作为“任意取代的芳族杂环”的取代基，使用的是与下述的环A和环B任意带有的那些取代基相似的取代基。
优选地，环A和环B是，其中之一是苯环，而另一个是5-或6-员芳族杂环。
作为“芳族杂环”，使用的是例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑和异噁唑环;优选地，常用的是吡啶、吡嗪和噻吩环等。并且，例如吡咯、噻唑环等也是优选的。尤其常用的是除碳之外还含有一或两个氮原子的6-员含氮杂环如吡啶、吡嗪环等，或除碳原子之外还含有一个硫原子的5-员芳族杂环如噻吩环。
作为环A和环B所表示的“同素环或杂环”、“芳族杂环”、“非芳族杂环”、“环烃”、“芳环”和“苯环”可以带有的取代基，使用的是例如卤原子、任意取代的烷基、任意卤代的烷氧基、任意卤代的烷硫基、C1-7酰氨基(如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、苯甲酰氨基等)、C1-3酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)、羟基、硝基、氰基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、环状氨基(如除氮原子外任意含有1-3个杂原子如氧、硫等的5-9员环状氨基，更具体地讲，例如吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代等)、C1-4烷基羰基氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、C1-4烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、羧基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基等)、氨甲酰基、一或二(C1-4烷基)氨甲酰基(甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)，等等，此外，还有例如氧代基。
所述取代基的数目为1-3个。
作为环A和环B可以带有的“卤原子”，使用的是例如氟、氯、溴、碘等，优选的包括氟、氯。
作为环A和环B可以带有的“任意取代的烷基”，通常使用的是可以带有1-4个取代基的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，所述取代基选自例如羟基、氨基、羧基、硝基、一或二(C1-6烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、C1-6烷基羰氧基(如乙酰氧基、乙基羰氧基等)和卤原子(如氟、氯、溴等)。尤其是，优选任意卤代的烷基，上述的C1-6烷基或被1-5个上述的卤素原子取代的那些C1-6烷基具体实例有甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、4-三氟甲基丁基、己基、6，6，6-三氟己基、5-三氟甲基戊基等，优选C1-4烷基或被1-3个上述的卤原子取代的那些C1-4烷基，具体例子有甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为环A和环B可以带有的“任意卤代的烷氧基”，常用的有C1-6烷氧基或被1-5个上述卤原子取代的那些烷氧基，具体实例有甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选的是C1-4烷氧基或被1-3个上述那些卤原子取代的那些C1-4烷氧基，具体实例有甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
作为环A和环B可以带有的“任意卤代的烷硫基”，常用的是C1-6烷硫基或被1-5个上述那样的卤原子取代的那些C1-6烷硫基，具体实例有甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等，优选C1-4烷硫基或被1-3个上述卤原子取代的那些C1-4烷硫基，具体实例有甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等。
下文中，用在本说明书中的“任意卤代的”一词中的卤原子数目为1-5，优选1-3。
优选的环A和环B可以带有的取代基的实例包括卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等)、任意卤代的C1-4烷硫基(如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基等)、C1-3酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)、羟基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、羧基和C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，以及氧代基。
作为更优选的环A和环B可带有的取代基，常用的有卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等)、羟基、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、C1-3酰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)、氧代基等。其中，尤其常用的是卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)和任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等)，等等。
环A和环B上的取代基可以位于所述环的任何适当的位置上，并且当存在两个或多个取代基时，它们可彼此相同或不同，并且取代基数目范围可为1-4，取代基数目优选为1-3个。
当环A和/或环B具有氮原子时，它们可任意地形成季铵盐，例如，它们可任意地与阴离子例如卤离子(如Cl、Br、I等)、硫酸根离子、羟离子等形成盐。
当环A是由碳构成的同素环(下文用 表示单键或双键)时，作为优选的同素环，使用尤其是下式表示的基团， 式中A1表示卤原子如溴、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等或任意卤代的C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等，或下式的基团 式中A2和A3独立地表示卤原子如氟、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、乙基、异丙基、三氟甲基等或任意卤代的C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等。
作为更优选的实例，尤其使用的是下式表示的苯环 式中A4和A5独立地表示卤原子如氟、氯等或任意卤代的C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等。
此外，常用例如如下的任意取代的苯环 尤其是
式中各符号具有上述同样的意义。
在上述各式所表示的基团中，特别优选的是(1)A1是卤原子(如氟、氯等)或任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)，(2)A2和A3独立地为任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)或任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(3)A4和A5独立地为C1-4烷基(如甲基、乙基、异丙基等)，(4)A1为卤原子(如氟、氯等)，(5)A2和A3独立地为C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基等)。
优选的环A表示的芳族或非芳族杂环的实例包括5-或6-员芳族或非芳族杂环如吡啶、吡嗪、噻吩、四氢吡啶、吡咯和噻唑环。作为具体的实例，常用下列基团 等等。此外，其中下列基团也是优选的
等等。
作为优选的任意取代的芳族或非芳族杂环，可提及的是吡啶、吡嗪、噻吩、四氢吡啶、吡咯和噻唑环等，这些环任意地带有一个或两个选自氧代基、任意取代的烷基(具有对环A和环B可以带有的取代基定义的同样意义)、C6-10芳基(如苯基等)和卤原子(如氟、氯、溴等)的取代基。更具体地，优选下列各式所示基团
式中D表示氢、卤原子(如氟、氯、溴等);E表示C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等);具有(ⅱ)所示的部分结构的化合物与卤离子(如Cl、Br、I等)、硫酸根离子或羟离子等一起形成季铵盐;G优选表示氢或C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等);J表示氢、C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)或C6-10芳基(如苯基等)。更优选地环A为吡啶环。
当环B由碳原子组成时(下文中 表示单键或双键)，作为优选的同素环，使用的是如下式所表示的基团 式中B1表示卤原子如氟、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等或任意卤代的C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等，下式基团 式中B2和B3独立地表示卤原子如氟、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等或任意卤代的C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等，或下式基团 式中B4、B5和B6独立地表示卤原子如氟、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等或任意卤代的C1-4烷氧基如三氟甲氧基、乙氧基等。
更优选地，使用下式所示基团 式中B7、B8和B9独立地表示卤原子如氟、氯等、任意卤代的C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等或C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等，等等。
尤其是，常用下式的基团 式中B10表示卤原子如氟、氯等、C1-4烷基如甲基、三氟甲基、乙基等或C1-4烷氧基如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等。
当环B是任意取代的苯环时，下列各式基团也是优选的 更优选的是下列各式所示基团 尤其优选的是下列各式所示基团 式中所有符号具有上述定义的意义。
在上述各式的取代基中，尤其优选的包括(1)B1、B2、B3、B4、B5和B6独立地表示卤原子(如氟、氯等)或任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)，(2)B1、B2、B3、B4、B5和B6独立地表示任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)，(3)B7、B8和B9表示卤原子(如氟、氯等)，(4)B10表示氟原子，及(5)B10表示C1-4烷基(如甲基等)。
更优选的包括
等等。
作为优选的环B所表示的任意取代的芳族或非芳族杂环，可提及的是，例如，5-或6-员芳族或非芳族杂环。这些环可以带有作为上述环A可带有的优选的取代基所具体列举的取代基。
特别优选地，常用例如下列各式所示的取代基 当环A和/或环B是杂环时，未取代的杂环也是优选的。
在上述各式中，环C表示任意取代的苯环。所述苯环可以带有1-5个、优选1-3个相同或不同的取代基。这些环可以在任意的位置带有取代基。这种取代基的实例包括任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基、丁基等)。被氨基取代的C1-4烷基(如氨甲基、2-氨基乙基等)、被一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基(如甲氨基甲基、二甲氨基甲基、2-甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基等)、被羧基取代的C1-4烷基(如羧甲基、羧乙基等)、被C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基(如甲氧羰基乙基、乙氧羰基乙基等)、被羟基取代的C1-4烷基(如羟甲基、羟乙基等)、被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基(如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等)、C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环已基等)、卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)、任意卤代的C1-4烷硫基(如甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基等)、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、环状氨基(除氮原子外任意含有1-3个诸如氧和硫原子的杂原子的5-9员环状氨基，具体讲，例如，吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代等)、C1-4烷基羰基氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、氨基羰氧基、一或二(C1-4烷基)氨基羰氧基(甲氨基羰氧基、乙氨基羰氧基、二甲氨基羰氧基、二乙氨基羰氧基等)、C1-4烷基磺酰氨基(如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基等)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丁氧基羰基等)、苄氧羰基、羧基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、C3-6环烷基羰基(如环己基羰基等)、氨甲酰基、一或二(C1-4烷基)氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、丙基氨甲酰基、丁基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)。
此外，还有一种情况，即环C被尤其是5-或6-员芳族单杂环基取代(所述单杂环基为例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基，1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)。所述的5-或6-员芳族单杂环基可以被例如一至三个任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)取代。
作为优选的环C上的取代基，可提及的有任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、异丙基、3，3，3-三氟丙基等)、卤原子(如氟、氯、溴等)、硝基、羟基、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基等)、氨基、被一或二(C1-4烷基)氨基取代的C1-4烷基(如甲氨基甲基、二甲氨基甲基等)、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、羧基和氨甲酰基等，尤其常用的是任意卤代的C1-4烷基(如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、丙基、异丙基等)、卤原子(如氟、氯、溴等)和任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等)。这些取代基的数目优选为1-3个。
作为更优选的环C，使用的是任意地被1-3个取代基取代的苯环，所述取代基选自例如卤原子(如氯、氟、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基等)、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基等)、二(C1-4烷基)氨基(如二甲氨基等)、C1-3酰氧基(如乙酰氧基等)和羟基。更具体地，使用由例如下式表示的任意取代的苯环 式中C1、C2和C3独立地表示氢、卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、C1-3酰氧基(如乙酰氧基等)或羟基，或下式表示的任意取代的苯环，
式中C4和C5独立地表示氢、卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)或任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等)。更优选地，使用各苯环，例如，上述式(C-1)、(C-2)中的那些苯环，(1)C1、C2和C3独立地表示卤原子、任意卤代的C1-4烷基或任意卤代的C1-4烷氧基，(2)C1、C2和C3独立地表示卤原子或任意卤代的C1-4烷基，(3)C1、C2和C3独立地表示卤原子，(4)C1、C2和C3独立地表示任意卤代的C1-4烷基，(5)C1、C2和C3独立地表示任意卤代的C1-4烷氧基，(6)C4和C5独立地表示卤原子，(7)C4和C5独立地表示任意卤代的C1-4烷基，(8)C4和C5独立地表示任意卤代的C1-4烷氧基，在(1)-(8)中，“任意卤代的C1-4烷基”的具体实例有甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等;“任意卤代的C1-4烷氧基”的具体实例有甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基等;而“卤原子”的具体实例有氟、氯、溴等。
作为更优选的环C，使用苯环，例如，在上述式(C-1)和(C-2)中的苯环，(a)C1、C2和C3同时表示氟、甲基、异丙基或甲氧基，(b)C4和C5任一个表示氢，而另一个表示甲氧基，
(c)C1、C2和C3同时表示氟，(d)C4和C5同时表示异丙基，或(e)C4和C5表示三氟甲基。
作为优选的环A和环B的实例，可提及的是，其中环A和环B任一个是除了碳原子之外含有一或两个选自氮和硫原子的杂原子的5-和6-员杂环(如吡啶、吡嗪、噻吩、四氢吡啶、哌啶、哌嗪等)，它可以被C1-4烷基(如甲基、乙基、异丙基等)取代，而另一个是被1-3个选自卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)和任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)的取代基任意地取代的苯环。
作为更优选的环A和环B的实例，可提及的是，其中环A和环B任一个是除碳原子之外含有1或2个选自氮和硫原子的杂原子的5-或6-员芳族杂环，而另一个是被一至三个选自卤原子(如氟、氯、溴等)、任意卤代的C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)和任意卤代的C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)的取代基任意取代的苯环。
在上述各式中，X和Y任一个是-NR1-(R1表示氢或任意取代的烃基)或-O-，而另一个为-CO-或-CS-;或者，其中任一个是-N＝，而另一个是＝CR2-(R2表示氢、卤原子、任意取代的烃基、任意取代的氨基或任意取代的羟基)。优选地，作为-X-Y-，可提及的是-NR1a-CO-、-CO-NR1a-(R1a表示氢或C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、-O-CO-、-CO-O-或-N＝C(R2a)-(R2a表示氢或C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)，更优选的是-CO-NR1a-、-NR1a-CO-(R1a具有上述意义)、-N＝C(R2a)-(R2a具有上述同样意义)，尤其是，优选-CO-NR1a-(R1a具有上述定义的意义)。
作为上述“卤原子”的实例，使用的是例如氟、氯、溴、碘等，优选地，常用例如氟、氯等。
作为上述“烃基”的实例，使用的是从烃的碳上除去氢产生的基团。
所述“烃基”包括烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和芳基等，优选地，常用烷基、环烷基和芳基，尤其常用烷基。
作为“烷基”，使用直链或支链的C1-6烷基，优选直链或支链的C1-4烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为“链烯基”，使用C2-6链烯基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基等，优选C2-4链烯基如乙烯基、丙烯基、异丙烯基等。
作为“炔基”，使用C2-6炔基如乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基等，优选C2-4炔基如乙炔基、丙炔基、异丙炔基等。
作为“环烷基”，使用C3-8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等，优选C3-6环烷基如环丙基、环丁基等。
作为“环烷基烷基”，使用C3-6环烷基C1-4烷基如环丙基甲基、环丙基乙基等。
作为“芳基”，使用C6-14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等，优选C6-10芳基如苯基、1-萘基、2-萘基等，尤其常用的是苯基。
作为“烃基”可带有的取代基，使用1-5、优选1个或多个(优选1-3个)选自下列的取代基，所述取代基是例如卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基等)、C1-4烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基等)、氨基、一、二或三(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、三乙氨基等)、环状氨基(如除氮之外任意含有1-3个杂原子诸如氧原子、硫原子等的5-9员环状氨基，具体讲，例如吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代等)、C1-4烷基羰基氨基(如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等)、C1-4烷基磺酰氨基(如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、羧基、C1-6烷基羰基(如甲基羰基、丙基羰基等)、氨甲酰基、一或二(C1-4烷基)氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、C1-6烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等)、可被C1-3烷氧基取代的苯基(如苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基等)等。
优选的上述“烃基”可带有的取代基的实例包括羟基、C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、二乙氨基等)、C1-4烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)、羧基、氨甲酰基和苯基，尤其常用的是羧基、氨甲酰基等。
作为上述“任意取代的羟基”，可提及的有例如羟基，C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等)、C6-10芳氧基(如苯氧基、萘氧基等)、C1-4烷基羰氧基(如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基等)和C6-10芳基羰氧基(如苄氧基、萘氧基等)，优选地常用C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)。
作为这些基团可带有的取代基，使用的是基本上与上述“任意取代的烃基”中的取代基相同的那些取代基，尤其常用的是卤原子(如氯、氯、溴等)。
作为上述的“任意取代的氨基”，可提及的是可以被1-3个取代基取代的氨基，其中的取代基选自(ⅰ)C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)，(ⅱ)C1-4烷基羰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，(ⅲ)C1-4烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等)，(ⅳ)苯基，(ⅴ)C1-4烷基苯基(如4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基等)，(ⅵ)卤代苯基(如4-氯苯基，3-氯苯基、2-氯苯基等)，和(ⅶ)C1-4烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基等);尤其常用的是氨基、一或二(C1-4烷基)氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)。
作为R1，优选的是C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等)，尤其优选的是甲基。
作为R2，优选氢原子。
在上述各式中，R表示氢或任意取代的烃基。
作为R表示的“任意取代的烃基”，使用的是相似于对R1和R2所述的那些。作为R，优选氢或C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等，尤其是甲基等)，尤其优选的是氢。
在上述各式中，n表示1或2，最优选n是1的情况。
作为本发明的化合物(Ⅰ)，优选的是其中各符号定义如下的化合物或其可药用盐环A和环B任一个是除了碳之外含有选自氮和硫的杂原子的5-或6-员杂环，而另一个为苯环，这些环可以有一个或两个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基;
环C是一个可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代的苯环;
R表示氢或C1-6烷基;
-X-Y-表示-CO-NR1a-、-NR1a-CO-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基);及n表示1。
作为“5-或6-员杂环”，可提及的是例如吡啶、吡嗪、吡咯、噻吩、噻唑、四氢吡嗪、哌啶等。
作为环A，可提及的是，具体讲，下列各式所示基团 等等。
作为环B，可提及的是下列各式所示基团 等等。
作为“卤原子”，可提及的是例如氟、氯、溴等。作为“任意卤代的C1-4烷基”，可提及的是例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、2-三氟甲基乙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为“任意卤代的C1-4烷氧基”，可提及的是例如甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。作为“C1-6烷基”，可提及的是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
优选化合物的实例也包括这样一些化合物，其中环A是例如由下列各式表示的除了碳原子之外含有一个氮原子或一个硫原子的5-或6-员杂环 等等;
环B是任意带有1-3个选自卤原子(如氟、氯等)和C1-4烷基(如甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基等)的取代基的苯环;
环C是任意地带有1-3个选自卤原子(具有上述同样意义)、任意卤代的C1-4烷基(具有上述同样意义)和C1-4烷氧基(如甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等)的取代基的苯环;
R是氢或C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基等);
-X-Y-是-CO-NR1a-(R1a表示氢或C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基等);以及n为1。
本发明的化合物(Ⅰ)理论上讲具有基于侧链酰氨基“-CONR-(CH2)n-”的立体构型的异构体和/或环B的内旋异构体。虽然根据情况可以分离这些异构体，但它们都包括在本发明内。
当化合物(Ⅰ)形成盐并用作药物产品时，盐最好是可药用的盐。
所述可药用的盐的实例包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，以及与有机酸形成的盐如乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐，但并不限于这些盐。
本发明的化合物(Ⅰ)或其盐可通过例如使化合物(Ⅱ)所表示的羧酸或其盐或其活性衍生物与化合物(Ⅲ)或其盐反应(酰氨键形成反应)的方法来制备。例如，在使化合物(Ⅲ)或其盐(如与无机酸如盐酸、硫酸等形成的盐或与有机酸如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸等形成的盐)与化合物(Ⅱ)或其盐(如与碱金属或碱土金属如钠、钾、镁等形成的盐)反应的情况下，通常优选使用适当的缩合剂，或者在一将化合物(Ⅱ)或其盐转化成其活性衍生物之后，就使之与化合物(Ⅲ)或其盐反应。作为缩合剂，使用例如二环已基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮等。在使用这些缩合剂的情况下，通常优选在溶剂中进行反应，所述溶剂是例如醚类、酯类、卤代烃类、烃类、酰胺类、亚砜类等例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。该反应可以在用来促进反应的碱存在下在大约-10℃-100℃、优选大约0℃-60℃的温度下进行。反应时间通常为1-96小时，优选1-72小时。相对于1摩尔化合物(Ⅱ)或其盐，化合物(Ⅲ)或其盐的量和缩合剂的量分别为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。作为碱，使用例如烷基胺类如三乙胺等、环状胺类如N-甲基吗啉、吡啶等等，碱的用量相对于1摩尔化合物(Ⅱ)或其盐为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。
作为化合物(Ⅱ)的活性衍生物，使用例如酰卤(如酰氯、酰溴等)、酸酐、混合酸酐(例如与碳酸甲酯形成的酸酐、与碳酸乙酯形成的酸酐、与碳酸异丁酯形成的酸酐)、活泼酯类(如与羟基琥珀酰亚胺形成的酯、与1-羟基苯并三唑形成的酯、与N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺形成的酯、与对硝基苯酚形成的酯、与8-氧代喹啉形成的酯，等等)。化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)或其活性衍生物之间的反应通常在溶剂中进行，所述溶剂是例如卤代烃类、醚类、酯类、烃类、酰胺类等等，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等等。在碱存在下进行，可以加速该反应。反应时间通常为1-48小时，优选1-24小时。化合物(Ⅲ)或其盐的量相对于1摩尔化合物(Ⅱ)的活性衍生物为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。作为碱，使用例如烷基胺类如三乙胺等、环状胺类如N-甲基吗啉、吡啶等、芳族胺类如N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等、碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等、碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，所述碱的用量相对于1摩尔化合物(Ⅱ)或其活性衍生物而言为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。并且在该反应中，当使用水不混溶的溶剂时，可以通过向反应体系中加入水即在两相溶剂体系中进行该反应。
化合物(Ⅰ)或其盐也可以通过下式反应来制备 式中L为离去基团，Z和W表示R或下式基团
式中各符号具有上述定义的意义，条件是，至少Z和W之一表示式(Ⅵ)所示的基团。
作为化合物(Ⅴ)的离去基团L，使用卤原子(如氯、溴、碘等)或取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)。
虽然可使用化合物(Ⅳ)的游离形式，但它也可以以盐的形式进行反应，例如，以其碱金属盐如锂盐、钠盐、钾盐等形式反应。相对于1摩尔化合物(Ⅳ)或其盐，化合物W-L以1-10摩尔、优选1-5摩尔的量进行反应。通常，反应在溶剂中进行。作为溶剂，优选使用例如卤代烃类如二氯甲烷、氯仿等、腈类如乙腈等、醚类如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等。加入碱来促进反应进行。优选的碱的实例包括碳酸氢钠。碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。在该反应中，代替使用碱，将化合物(Ⅳ)转化成例如上述的碱金属盐、碱土金属盐等，然后可以使之与化合物W-L反应。虽然碱的用量随化合物(Ⅳ)、W-L和溶剂的种类和其它反应条件而变，但其范围相对于1摩尔化合物(Ⅳ)而言通常为1-10摩尔，优选1-5摩尔。反应温度为-50℃-200℃，优选-20℃-150℃。虽然反应时间随化合物(Ⅳ)的种类、化合物W-L或其盐的种类或反应温度而变，但其范围通常为1-72小时，优选1-24小时。
本发明的化合物(Ⅰ)中，其中环A是四氢吡啶环的化合物可通过其中环A是吡啶的化合物的还原制备。虽然该反应可以通过各种方法进行，但优选的方法包括在供催化还原的金属催化剂存在下进行还原。用于该催化还原反应的催化剂的实例包括铂催化剂如铂黑、氧化铂、铂炭等、钯催化剂如钯黑、氧化钯、硫酸钡钯、钯炭等、镍催化剂如还原镍、阮内镍等。优选的溶剂实例包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等、醚类如四氢呋喃、二噁烷等、酯类如乙酸乙酯等。反应温度为0℃-200℃，优选20℃-110℃，反应时间通常为0.5-48小时，优选1-16小时。虽然反应通常在常压下进行，但是必要时，它可以在提高的压力(3-10大气压)下进行。虽然催化剂的用量随其种类而异，但相对于化合物(Ⅰ)，其用量为0.1-10%(W/W)。使用基本上与上述相同的方法，可将任何其它芳族杂环转化成非芳族杂环。
此外，其中环A为四氢吡啶环的化合物也可以使其中环A为吡啶环的化合物与式Q-L′的烷化剂反应给出季铵盐，然后还原该季铵盐来制备，其中式Q-L′中，Q表示任意取代的烷基，L′为离去基团(作为L′，可使用相似于作为L的基团)。作为用于转化成季铵盐的烷化剂Q-L′，使用烷烃的卤代物(如氯代物、溴代物、碘代物等)、硫酸酯或磺酸酯(如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等)，尤其是优选烷基卤。烷化剂的用量范围相对于1摩尔底物而言为1-100当量，优选1-30当量。该反应通常在溶剂中进行。作为溶剂，使用醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等，醚类如四氢呋喃、二噁烷等、酯类如乙酸乙酯等、卤代烃类如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等，并且根据情况，可用烷化剂本身作为溶剂。反应温度为10℃-200℃，优选20℃-110℃。反应时间通常为0.5-24小时，优选1-16小时。
对如此得到的季铵盐“四氢吡啶环”的还原反应可以在惰性溶剂中用金属氢化物如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、氢化铝锂等进行。优选地使用硼氢化钠。作为反应溶剂，使用低级醇类如甲醇、乙醇等、醚类如二噁烷、四氢呋喃等或烃类如苯、甲苯等，可单独或混合使用。反应温度为-100℃-40℃，优选大约-80℃-25℃。反应时间通常为5分钟至10小时，优选10分钟至5小时。还原剂的量相对于季铵盐通常为1-10当量，优选1-2当量。
虽然在该委铵盐的还原反应中根据情况可以制备本发明的目的化合物之一即二氢吡啶，但是也可以例如通过上述催化还原完成进一步还原的四氢吡啶的转化。在上述环A为四氢吡啶环并且其氮原子上有氢的情况下，通过用式Q-L′(其中各符号如前定义)表示的烷化剂将Q基团引入到氮原子上形成一种化合物。该烷基化反应可以通过基本上与上述由化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)之间的反应制备化合物(Ⅰ)的方法相同的方法进行。
通过氧化其中环A为吡啶环的季铵盐的化合物也可以制备环A是吡啶酮的化合物。该氧化反应可通过已知方法(E.A.Prill等人，Organic Syntheses，Combined Book Vol.2，p.419(1957))或与之类似的方法进行。
当环B是杂环时，通过使之进行相似的还原反应，可完成向非芳族杂环的转化。
在本发明的化合物(Ⅰ)中，其中X和Y中任一个为-CS-的化合物可以通过其相应部分为-CO-的化合物与合适的硫化物反应来制备。作为用于该反应的硫化物，使用例如五硫化磷、Lowesson试剂等。该反应通常在无水条件下在溶剂如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、四氢呋喃、苯、甲苯等中进行。硫化剂的用量是等摩尔或更多，优选2-5摩尔，反应温度为10℃-120℃。虽然反应时间随起始化合物或硫化剂的种类、反应温度等而变，但反应时间通常为1-8小时。
在由上述方法制备的化合物(Ⅰ)或其盐在环A、B和C的苯环上含有低级C1-6烷氧基的情况下，必要时通过所述烷氧基与例如三溴化硼反应可以将该烷氧基转化成羟基。该反应通常在溶剂(如卤代烃类、烃类等例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯等)中在-20℃-80℃、优选大约0℃-30℃的温度下进行。三溴化硼的量相对于1个低级烷氧基而言为大约1-10摩尔当量、优选大约1-5摩尔当量。反应时间通常为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。而在由上述方法制备的化合物(Ⅰ)或其盐在由环A、B和C所示基团中的苯环上含有羟基的情况下，根据需要可通过烷化或酰化反应将其分别转化成烷氧基或酰氧基。烷化反应通过在溶剂中在碱存在下与烷化剂反应来进行。其中烷化剂是例如任意取代的烷烃的卤代物(如氯代物、溴代物、磺代物等)、硫酸酯类或磺酸酯类(如甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等);其中的溶剂是例如醇类如甲醇、乙醇、丙醇等、醚类如二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃等、酮类如丙酮等、酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺等;其中的碱是例如有机碱如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺等或无机碱如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。反应温度通常为-10℃-100℃，优选大约0℃-80℃。该烷化剂的量相对于1摩尔起始酚衍生物而言为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。反应时间通常为15分钟至24小时，优选30分钟至12小时。
酰化反应可以通过使所希望的羧酸或其活性衍生物反应来进行。虽然随酰化剂和起始酚衍生物而变，但反应通常在溶剂(如烃类、醚类、酯类、卤代烃类、酰胺类、芳胺类等例如苯、甲苯、乙醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、二噁烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等)中进行，并且，为了加速反应，可以向反应体系中加入适当的碱(如碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸氢钾等、碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾等、乙酸盐如乙酸钠、叔胺如三乙胺等以及芳胺如吡啶等)，作为羧酸的活性衍生物，使用例如酸酐、混合酸酐、酰卤(如酰氯、酰溴)等等。这些酰化剂的用量相对于1摩尔起始酚衍生物而言为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。反应温度通常为0℃-150℃，优选大约10℃-100℃。反应时间通常为15分钟至12小时，优选30分钟至6小时。
当这样得到的化合物(Ⅰ)是游离化合物时，按照常规方法，可用下列酸或碱将其转化成盐，其中所述酸或碱是无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸等)、有机酸(如甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸、酒石酸等)、无机碱(如碱金属如钠、钾等、碱土金属如钙、镁等、铝或铵等)或有机碱(如三乙胺、三甲胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺或N，N-二苄基乙二胺等)，而当化合物(Ⅰ)以盐形式获得时，可按照常规方法将它转化成游离化合物或任何其它盐。
上述得到的化合物(Ⅰ)或其盐可通过本身已知的分离和纯化手段(如浓缩、溶剂提取、柱层析、重结晶等)纯化和回收。
下面描述用于制备本发明的化合物(Ⅰ)或其盐的起始化合物(Ⅱ)或其盐的制备方法。例如，其中环A是噻吩的化合物可以通过欧洲公开专利申请472116(1992年2月26日公开)中所述方法或与之类似的方法制备。通常，合成式(Ⅱ-1)化合物的方法可用于合成其中环A或环B含杂环的化合物(Ⅱ)，其中式(Ⅱ-1)中，环A和环B都是苯环， 式中环A′和环B′表示任意取代的苯环(与环A和环B表示的“任意取代的苯环”具有同样的意义)。作为合成上述化合物(Ⅱ-1)的方法，可提及的有例如EP公开421456(1991年4月11日公开)、EP公开354994(1990年2月21日公开)、EP公开481383(1992年4月22日公开)和PCT国际公开No WO9112249(1991年8月22日公开)。
在一些情况下，化合物(Ⅱ)可以形成盐。作为这些盐，使用的是例如与无机酸(如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)形成的盐或与有机酸(如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐。此外，如果这些化合物具有酸性基团如羧基，它们可以与无机碱(如碱金属或碱土金属如钠、钾、钙、镁等、氨，等等)或有机碱(如三(C1-3烷基)胺如三乙胺)形成盐。
在上述各反应中，如果起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基，可以将它们先用在例如肽化学中常用的适当保护基保护起来再使用，并且如果必要，在反应后可以除去保护基，这样便可得到目的化合物。
用于保护这类氨基的保护基的实例包括任意取代的C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基(如苯甲酰氧羰基等)、7-10C芳烷基羰基(如苄氧羰基等)、三苯甲游基、邻苯二甲酰基等。作为这些的取代基，使用的是卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基羰基(如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)，取代基的数目为1-3个。
羧酸保护基的实例包括任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲游基、甲硅烷基等。作为这些的取代基，使用例如卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等等，这些取代基的数目为1-大约3个。
作为羟基保护基，使用例如任意取代的C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(如苄基等)、C1-6烷基羰基(如甲酰基、甲基羰基、乙基羰基等)、苯氧羰基(如苯甲酰氧羰基)、C7-10芳烷基羰基(例如苄氧羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基等等。作为这些的取代基，使用卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基、苯基、C7-10芳烷基、硝基等，取代基的数目为1-大约4个。
作为除去这些保护基的方法，使用本身已知的方法或与之相似的方法。例如，用酸或碱处理，还原、用紫外光照射以及用肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁铵、乙酸钯等处理。由上述方法产生的化合物(Ⅰ)可通过常规手段如重结晶、蒸馏、层析等分离和纯化。当这样得到的化合物(Ⅰ)是游离形式时，可通过本身已知的方法或与之类似的方法(如中和等)将它转化成盐形式。反过来，当产物是一种盐时，可将其转化成游离形式或任何其它盐形式。
按照本发明制备的化合物(Ⅰ)或其盐具有优良的速激肽受体拮抗活性，尤其是具有强的对P物质的拮抗活性(下文在一些情况下简称为SP)，并且毒性很低，因此是医学上有用的和安全的物质。
化合物(Ⅰ)或其盐对气管血浆外渗例如由辣椒素诱导的气管血浆外渗具有抑制作用。已知辣椒素是辣椒辣味的主要成分物质，它选择性地刺激含第一感觉神经中的SP、神经激肽A(NKN)、与降钙素基因有关的肽(CGRP)的C-纤维，并且已知它是一种释放它们的内源性神经肽的物质。化合物(Ⅰ)或其盐对血管外渗的抑制作用被认为是基于速激肽受体拮抗活性。
SP广泛地分布在中枢和外周神经系统中，并且除了作为第一感觉神经传递质之外，它还具有各种各样的生理活性如心管舒张活性、血管外渗、平滑肌收缩活性、神经元兴奋活性、催涎活性、利尿活性、免疫活性等。已经知道，尤其是，由脊髓后角末梢的疼痛冲动释放的SP传递疼痛情报至次级神经元，并且自外周神经末梢释放的SP诱导伤害性方面的炎性响应。此外，怀疑SP与阿耳茨海默氏痴呆有关(Physiological Reviews，73，p.229-308(1993);Journal of Autonomic Pharmacology，13，p.23-93(1993))。因此，具有强的SP受体拮抗活性的本发明的化合物(Ⅰ)或其盐预期可用作哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子、人等)的安全的预防/治疗药物用于防治炎症或过敏性疾病(如特应性、皮炎、疱疹、牛皮癣、哮喘、支气管炎、吐口水、鼻炎、风湿性关节炎、关节炎畸形、骨质疏松、多发性硬化、韧带炎、膀胱炎等)、疼痛、偏头痛、神经痛、痒病、咳嗽以及还有中枢神经系统疾病(如精神分裂症、帕金森氏病、身心疾病、痴呆(如阿耳茨海默氏病))、消化疾病(如应激性肠综合征、溃疡性结肠炎、Cvohm病等)、呕吐、排尿失调(如频尿、尿失禁等)、循环紊乱(如心绞痛、高血压、心机能不全、血栓形成等)以及免疫疾病等。
如果将本发明的化合物(Ⅰ)或其盐用作上述药物产品，那么可将它们用下列物质配制合适的可药用的载体、赋形剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、碳酸钙、磷酸钙等)、粘结剂(如淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等)、崩解剂(如羧甲基纤维素钙、滑石等)、稀释剂(如生理盐水等)等等，它们可通过常规方法口服或以其它方式给药，剂型可为如粉末、细颗粒、颗粒、片剂、胶囊、注射剂等。虽然剂量取决于化合物(Ⅰ)或其可药用盐的种类、给药途径、疾病症状、病人年龄和其它背景情况，但例如对于排尿困难的成年病人的口服给药来说，日剂量可为大约0.005-50mg化合物(Ⅰ)或其盐/千克体重/天，优选大约0.05-10mg，更优选为大约0.2-4mg，分1-3次服用。
下面是说明本发明化合物(Ⅰ)或其盐的药理效果的实验数据。
放射配位体受体结合抑制活性用来自人的淋巴母细胞(IM-9)的受体的结合抑制活性使用改进后的A.Margaret“Molecular Pharmacology 42，p.458(1992)”方法。从人的淋巴母细胞(IM-9)制备受体。将IM-9细胞(2×105个细胞/ml)接种并培养3天(1升)，然后在500xg下离心5分钟，得到细胞沉降物。将沉降物用磷酸盐缓冲液(Flow Laboratories，CAT.No.28-103-05)洗涤一次，然后用Polytron 匀浆器(Kinematika，Germany)在30ml 50mM Tris-HCl缓冲液(pH7)中破碎细胞，所述缓冲液中含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2μg/ml抑凝乳蛋白酶素、40μg/ml杆菌肽、5μg/mlphosphoramidon、0.5mM苯甲基磺酰氟和1mM乙二胺四乙酸。然后在40，000xg下离心20分钟。残留物用30ml上述缓冲液洗两次，然后作为受体样品冷冻保存(-80℃)。
将所述样品悬浮在反应缓冲液(50mM Tri-HCl缓冲液(pH7.4)、0.02%牛血清白蛋白、1mM苯甲基磺酰氟、2μg抑凝乳蛋白酶素、40μg/ml杆菌肽、3mM氯化锰)中，将100μ1份的悬浮液用于反应中，加入所述样品和125I-BHSP(0.46KBq)后，使反应在0.2ml反应缓冲液中于25℃进行30分钟。通过加入终浓度为2×10-6M的P物质测定非特异结合的量。反应后，用细胞收集器(290PHD，Cambridge Technology，Inc，USA)，通过玻璃滤器(GF/B，Whatman，USA)快速过滤以停止反应，用250μ150mM含0.02%牛血清白蛋白的Tris-HCl缓冲液洗涤三次后，用γ计数器测定保留在滤器上的放射性。使用前，将滤器浸泡在0.1%聚亚乙基亚胺中24小时并空气干燥。各试验药物的拮抗活性(按在上述条件下引起50%抑制所必需的浓度(IC50)计)在下表1中用nM表示。(放射配位体是指用125I标记的P物质)。该实验次数为一次。
表1试验化合物 IC50(nM)(实施例号)10.0821.131442.561.170.280.1791.210 3311 0.212 2.813 0.0817 0.3118 0.3619 0.9421 2.524 0.226 0.0527 0.1828 529 0.630 0.131 0.3332 0.04833 16
34 2.135 0.3536 0.3437 0.6239 0.2840 1.841 1.143 1.044 0.2446 2647 0.249 1.350 0.451 2.153 0.1554 0.455 0.756 0.3457 3.858 0.7259 0.12从表1中明显看出，本发明的化合物(Ⅰ)或其盐具有优良的P物质受体拮抗活性。
“对辣椒素在豚鼠气管中诱发的血浆外渗的抑制作用”将豚鼠(Hartley型白色雄豚鼠)(n＝6)用35mg/kg的戊巴比妥通过腹腔内(i.p.)注射进行麻醉，然后通过静脉(i.v.)给予试验化合物。5分钟后，静脉给予辣椒素(150μg/kg)和伊凡斯兰染料(20mg/kg)的混合溶液以引发反应。10分钟后，割断主动脉处死试验动物，然后通过肺动脉灌注50ml生理盐水。取出气管，称湿重。将气管在1ml丙酮-0.3%硫酸钠(7∶3)中于室温下保温过夜，从气管中提取伊凡斯兰染料。将提取液在2800rpm下离心5分钟。通过测定620nm的吸光度对上清液中的伊凡斯兰染料进行定量。
血浆外渗按相对于气管重量(g)的伊凡斯兰染料的量(μg)表示。通过按下式计算百分抑制来评估药效%抑制＝(1- (A-B)/(C-B) )×100A各试验动物中伊凡斯兰染料的量(μg/g)。
B用辣椒素未处理组中的伊凡斯兰染料的平均量(μg/g)。
C对照组的伊凡斯兰染料的平均量(μg/g)。
表2试验化合物剂量(i.v.)抑制(实施例号)mg/kg(%)1 0.03 76.1**7 0.1 71.9***8 0.1 64.9**13 0.1 76.1***17 0.1 51.5**26 0.03 46.2*27 0.1 74.0***36 0.03 54.3**39 0.1 67.9***41 0.1 46.9*49 0.1 66.7**50 0.1 52.2**53 0.1 59.9***54 0.1 48.3***56 0.03 58.1**57 0.1 51.4**58 0.1 35.2*59 0.03 55.0**Dunnett氏试验＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，＊＊＊P＜0.001。
从表2可明显看出，本发明的化合物(Ⅰ)或其盐对辣椒辣素诱发的血浆外渗具有优良的抑制作用。
实施例本发明将通过下列参考实施例和实施例进一步详细地进行解释，但它们仅仅是实施例，而决不是对本发明的限制，并且它们可在不偏离本发明范围的范围内进行改变。
在参考实施例和实施例中的柱层析的洗脱在用TLC(薄层层析)观测下进行。在TLC观测中，用Merck制造的60F254作为层析板，柱层析中所用的溶剂为展开剂，使用UV检测器检测。柱层析使用的硅胶是Merck制造的硅胶60(70-230目)。“室温”通常指大约10℃-35℃的温度。
使用硫酸钠或硫酸镁干燥提取液。
在实施例和参考实施例中，各缩写符号意义如下NMR核磁共振谱EI-MS电子轰击质谱SI-MS二级电子离子质谱DMF二甲基甲酰胺，THF四氢呋喃、DMSO二甲亚砜，Hz赫兹，J偶合常数，m多重，q四重，t三重，d双重，s单，b宽，like近似。
实施例1N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺向5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸(参考实施例1)(1.50g)在苯(70ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(3.0ml)和DMF(一滴)。将混合物加热回流2小时。蒸掉溶剂，残留物用己烷洗涤，然后悬浮在THF(40ml)中。将该悬浮液加到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺(1.80g)和三乙胺(1.40ml)在THF(40ml)中的溶液中。加热回流下将混合物搅拌5小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物，干燥，然后蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(0.80g)，m.p.211-212℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(3H，s)，3.67(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.4Hz)，6.99(2H，t-like，J＝8Hz)，7.13(1H，m)，7.37(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.55(2H，s)，7.85(1H，s)，8.94(1H，dd，J＝2.0，4.0Hz)C26H18N3O2F7元素分析计算值C，58.11;H，3.38;N，7.82实测值C，58.03;H，3.34;N，7.72使用具有各自相应的取代基的5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸和胺，按基本上与实施例1相同的方式进行反应和对反应混合物处理，制备实施例2和3的化合物。
实施例2N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.210-212℃(用甲醇-二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.21(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.2Hz)，6.98(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.25-7.45(4H，m)，7.76(2H，s)，7.84(1H，s)，8.52(1H，t-like，J＝5.8，Hz)，8.63(1H，dd，J＝2.0，4.0Hz)
实施例35-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.254-256℃(用甲醇-二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.54(3H，s)，3.77(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，6.80(2H，t-like，J＝7.6Hz)，6.86-7.00(4H，m)，7.20-7.32(3H，m)，7.37(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.6，8.4Hz)，8.77(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz)C24H20N3O3F·1/4H2O元素分析计算值C，68.32;H，4.90;N，9.96实测值C，68.31;H，4.84;N，10.18实施例45-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺将实施例3中得到的化合物(1.20g)、氢化钠(60%油)(150mg)和DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌30分钟，向其中加入甲基碘(5.0ml)，然后在室温下搅拌4小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯。用水洗涤混合物，干燥，蒸掉溶剂，留下无色晶状的上述标题化合物(1.10g)，m.p.159-160℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74(3H，s)，3.67(3H，s)，3.77(3H，s)，4.38(1H，d，J＝14.8Hz)，4.68(1H，d，J＝14.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝1.6，7.4Hz)，6.78(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jc＝7.4Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.04-7.30(4H，m)，7.42-7.56(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz)
C25H22N3O3F元素分析计算值C，65.59;H，5.14;N，9.74实测值C，69.23;H，5.12;N，9.75实施例5N，N-二[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺在DMF中在氢化钠存在下使5-(4-(氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(参考实施例1-方法2步骤3)与3，5-二(三氟甲基)苄基溴反应并处理后，得到了无色晶状的上述标题化合物，m.p.252-254℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.67(3H，s)，4.32(1H，d，J＝14.6Hz)，4.37(1H，d，J＝15.4Hz)，4.67(1H，d，J＝15.4Hz)，4.75(1H，d，J＝14.6Hz)，7.03-7.28(5H，m)，7.34(2H，s)，7.41-7.67(3H，m)，7.75(2H，s)，7.91(1H，dd，J＝1.8，4.2Hz)C34H20N3O2F13元素分析计算值C，54.48;H，2.69;N，5.61实测值C，54.67;H，2.59;N，5.78实施例6N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-3-氯-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺将收集实施例1化合物后的母液与洗涤液合并，然后通过硅胶柱层析[己烷-乙酸乙酯(1∶2)→乙酸乙酯→乙酸乙酯-甲醇(95∶5)]分离并纯化。从第一洗脱组分中，得到了无色晶状的上述标题化合物(0.16g)，m.p.114-115℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.83(3H，s)，3.65(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.4Hz)，4.84(1H，d，J＝14.4Hz)，7.01(2H，t-like，J＝8.4Hz)，7.12(1H，m)，7.34(1H，m)，7.47(1H，d，J＝2.2Hz)，7.55(2H，s)，7.85(1H，s)，8.82(1H，d，J＝2.2Hz)C26H17N3O2ClF7·1/4i-Pr2O元素分析计算值C，55.29;H，3.46;N，7.03实测值C，55.47;H，3.67;N，7.05EI-MS，m/z571，573(M+)。
从接着的洗脱组分中，得到了无色晶状的N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(0.30g)。该化合物的物化常数与实施例1中所得化合物的相同。
实施例7N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-N，6-二甲基-5-氧代-7-吡啶并[3，4-b]吡嗪甲酰胺将8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[3，4-b]吡嗪羧酸(参考实施例2)(200mg)、THF(10ml)、草酰氯(0.20ml)和DMF(催化量)的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸掉溶剂，残留物溶于THF(10ml)中。将该溶液加到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺(200mg)和三乙胺(0.50ml)在THF(10ml)中的溶液中，在室温下搅拌1小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯。将混合物依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，蒸掉溶剂。将残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到无色晶状的上述标题化合物(120mg)，m.p.220-222℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.81(3H，s)，3.68(3H，s)，4.38(1H，d，J＝7.3Hz)，4.75(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.25-7.40(2H，m)，7.59(2H，s)，7.86(1H，s)，8.84(1H，d，J＝2.0Hz)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz)C25H17N4O2F7元素分析计算值C，55.77;H，3.18;N，10.41实测值C，55.81;H，3.22;N，10.33实施例8N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺使用4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸(参考实施例3)和N-(3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，并按与实施例1中所述基本上相同的方式进行反应和处理反应混合物，得到了无色晶状的上述标题化合物，m.p.179-181℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.82(3H，s)，3.60(3H，s)，4.27(1H，d，J＝14.6Hz)，4.80(1H，d，J＝14.6Hz)，6.95-7.35(5H，m)，7.55(2H，s)，7.85(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.8Hz)，9.68(1H，s)C26H18N3O2F7元素分析计算值C，58.11;H，3.38;N，7.82实测值C，57.96;H，3.44;N，7.61实施例9N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶甲酰胺使用4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶羧酸(参考实施例4)和N-[3，5-二(二氟甲基)苄基]甲胺，按照与实施例1中所述的基本上相同的方式反应和处理混合物，得到了无色晶状的上述标题化合物，m.p.136-138℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.82(3H，s)，3.61(3H，s)，4.31(1H，d，J＝14.6Hz)，4.77(1H，d，J＝14.6Hz)，6.95-7.37(4H，m)，7.56(2H，s)，7.85(1H，s)，8.25(1H，d，J＝5.4Hz)，8.61(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.4Hz)C26H18N3O2F7元素分析计算值C，58.11;H，3.38;N，7.82实测值C，58.23;H，3.53;N，7.76实施例10N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6-二氢-N，6-二甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺使用5，6-二氢-6-甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶羧酸(参考实施例5)和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，按基本上与实施例1相同的方式进行反应和处理反应混合物，得到了上述标题化合物的异构体混合物(A∶B＝大约1∶2)，无色晶体，m.p.183-185℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。EI-MS，m/z533(M+)化合物A[TLC，SiO2(乙酸乙酯己烷＝1∶1);Rf值较大]
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.02(3H，s)，2.74(3H，s)，3.61(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，4.66(1H，d，J＝14.4Hz)，7.1-7.3(4H，m)，7.43(1H，dd，J＝4.6，8.0Hz)，7.51(2H，s),7.82(1H，s)，8.74(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，8.89(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)化合物B[TLC，SiO2(乙酸乙酯己烷＝1∶1);Rf较小]NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.11(3H，s)，2.99(3H，s)，3.59(3H，s)，4.15(1H，d，J＝14.4Hz)，4.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.96(2H，m)，7.18(2H，m)，7.42(1H，dd，J＝4.6，8.0Hz)，7.53(2H，s)，7.82(1H，s)，8.74(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，8.86(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)将该混合物(A∶B＝大约1∶2)的晶体在180-190℃加热30分钟，然后混合物比例变为1∶1(NMR，TLC)。
实施例11N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(氯-2-甲基苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺和其异构体使用参考实施例6中得到的化合物和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，按照基本上与实施例1相同的方式进行反应(酰胺化)，然后按基本上与实施例1相同的方式处理反应混合物，得到了上述标题化合物(化合物A∶B＝大约1∶2混合物)，无色晶体。
化合物A[TLC，SiO2(乙酸乙酯)Rf值较大]
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.07(3H，s)，3.02(3H，s)，3.65(3H，s)，4.11(1H，d，J＝14.4Hz)，4.99(1H，d，J＝14.4Hz)，6.89(1H，s-like)，7.12(2H，s-like)，7.28(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.58(2H，s)，7.82(1H，s)，8.93(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)EI-MS，m/z567，569(M+)化合物B[TLC，SiO2(乙酸乙酯)Rf较小]NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.14(3H，s)，2.98(3H，s)，3.64(3H，s)，4.21(1H，d，J＝14.6Hz)，4.91(1H，d，J＝14.6Hz)，6.88(1H，d-Like)，6.99(1H，t-Like)，7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7Hz)，7.47(1H，dd，J＝4.2，8.0Hz)，7.52(2H，s)，7.83(1H，s)，8.94(1H，m)EI-MS，m/z567，569(M+)实施例12N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-4-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺将N-甲基-4-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺(参考实施例7)(262mg)、氢化钠(60%油)(50mg)和DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃，向其中加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(340mg)，再将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤后干燥，蒸掉溶剂。残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到油状上述标题化合物(434mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(2.25H，s)，2.87(0.75H，s)，4.30-4.90(2H，m)，7.30(1H，m)，7.50-7.90(8H，m)，8.18(0.25H，d，J＝8.4Hz)，8.21(0.75H，d，J＝8.4Hz)，8.58(0.75，d，J＝4.8Hz)，8.77(0.25H，d，J＝4.8Hz)，8.92(0.25H，s)，8.96(0.75H，s)实施例13N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺使用4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸(参考实施例8)(202mg)和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，按基本上与实施例1相同的方式进行反应(酰胺化)，接着用硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到无色晶状的上述标题化合物(221mg)，m.p.196-197℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.73(3H，s)，3.63(3H，s)，4.37(1H，d，J＝15Hz)，4.76(1H，d，J＝15Hz)，6.85-7.10(2H，m)，6.93(1H，d，J＝5.3Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝5.3Hz)，7.84(1H，s)C25H17N2O2SF7元素分析计算值C，55.35;H，3.16;N，5.16实测值C，55.13;H，3.29;N，4.97使用具有相应于各自化合物的取代基的羧酸和苄胺，按照基本上与实施例1相同的方式进行反应(酰胺化)，然后按基本上与实施例1相同的方式处理反应混合物，由此制备实施例14-23的化合物。
实施例144-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.266-268℃(用THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.60(3H，s)，3.71(3H，s)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，6.45(1H，bt)，6.69-7.05(6H，m)，7.18-7.30(3H，m)，7.60(1H，d，J＝5.2Hz)实施例154-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.140℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.66(3H，s)，3.64(3H，s)，3.76(3H，s)，4.42(1H，d，J＝15Hz)，4.65(1H，d，J＝15Hz)，6.53(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70-6.85(2H，m)，6.94(1H，d，J＝5.2Hz)，7.00-7.50(5H，m)，7.66(1H，d，J＝5.2Hz)实施例16N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.154℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.34(3H，s)，4.47(2H，d，5.8Hz)，6.82(1H，d，J＝5.2Hz)，6.92(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.57(1H，m)，7.61(2H，s)，7.82(1H，s)
实施例17N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-6-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.188-189℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.75(3H，s)，3.61(3H，s)，4.38(1H，d，J＝15Hz)，4.75(1H，d，J＝15Hz)，6.99(2H，t-like，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.46(2H，m)，7.56(2H，s)，7.73(1H，d，J＝5.6Hz)，7.84(1H，s)实施例18N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，4-c]吡啶甲酰胺，m.p.130-132℃(用乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3H，s)，3.50(3H，s)，4.37(1H，d，J＝15Hz)，4.71(1H，d，J＝15Hz)，6.90-7.15(2H，m)，7.08(1H，d，J＝3.3Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.55(2H，s)，7.82(1H，s)，8.44(1H，d，J＝3.3Hz)实施例19N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-N，6-二甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺，m.p.149-150℃(乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3H，s)，3.61(3H，s)，4.41(1H，d，J＝14.6Hz)，4.66(1H，d，J＝14.6Hz)，6.97(2H，t-like)，7.33(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝4.2，8.0Hz)，7.59(2H，s)，7.85(1H，s)，8.75(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.89(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)
实施例20N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6-二氢-8-(2-甲基苯基)-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺，m.p.192-193℃(用THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.64(3H，s)，4.25(1H，dd，J＝5.8，14.4Hz)，4.39(1H，dd，J＝6.2，14.4Hz)，6.05(1H，b)，6.95-7.20(4H，m)，7.78(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，7.57(2H，s)，7.80(1H，s)，8.67(1H，d，J＝8.2Hz)，8.84(1H，m)实施例21N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹啉甲酰胺，m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.86(3H，s)，3.60(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.2Hz)，4.99(1H，d，J＝14.2Hz)，6.97(2H，m)，7.04(1H，m)，7.20-7.45(3H，m)，7.50-7.67(3H，m)，7.82(1H，s)，8.49(1H，m)实施例221，2-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-2-甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹啉甲酰胺，m.p.237-238℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.59(3H，s)，3.80(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，6.39(1H，b)，6.75-6.92(3H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.18-7.31(2H，m)，7.37-7.62(3H，m)，8.43(1H，m)实施例231，2-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-N，2-二甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹啉甲酰胺，m.p.173-174℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(3H，s)，3.60(3H，s)，3.80(3H，s)，4.50(1H，d，J＝15.0Hz)，4.68(1H，d，J＝15.0Hz)，6.50(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，6.74-6.87(2H，m)，7.09-7.24(3H，m)，7.38-7.66(4H，m)，8.48(1H，m)使用具有相应于各自化合物的取代基的N-甲基甲酰胺衍生物和3，5-二(三氟甲基)苄基溴，按照基本上与实施例12相同的方式进行反应(烷基化)和处理反应混合物，由此制备实施例24和25的化合物。
实施例24N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-N-甲基-5-噻吩并[2，3-b]吡啶甲酰胺，m.p.193-194℃(乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.58(2.4H，s)，2.86(0.6H，s)，4.20-5.10(2H，m)，7.00-7.30(3H，m)，7.38-7.49(2H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.76(0.2H，s)，7.83(0.8H，s)，8.61(0.8H，s)，8.62(0.2H，s)
实施例25N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-N，1-二甲基-2-氧代-4-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺，m.p.122-124℃(用乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74(0.75H，s)，2.91(2.25H，s)，3.81(0.75H，s)，3.84(2.25H，s)，4.30(0.75H，d，J＝15Hz)，4.51(0.25H，d，J＝16Hz)，4.66(0.25H，d，J＝16Hz)，5.03(0.75H，d，J＝15Hz)，7.15-7.95(10H，m)，8.58(0.75H，m)，8.72(0.25H，m)实施例26N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-N，6-二甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺将实施例10中得到的化合物(大约1∶2的异构体混合物)(200mg)溶于甲醇(200mg)中。向该溶液中加入10%Pd-C(50%水合物)(100mg)，将混合物在室温下搅拌8小时。滤掉催化剂。从滤液中蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物[异构体混合物(A∶B＝大约1∶2)](125mg)。各异构体的NMR(200MHz，CDCl3)信号(ppm)如下异构体A[TLC，SiO2(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1);Rf较大]1.85(2H，m)，2.15(3H，s)，2.62(2H，m)，2.72(3H，s)，3.14(2H，m)，3.43(3H，s)，3.80(1H，m)，4.13(1H，d，J＝15Hz)，4.82(1H，d，J＝15Hz)，6.80-7.00(2H，m)，7.03-7.53(4H，m)，7.76(1H，s)
异构体B[TLC，SiO2(乙酸乙酯甲醇＝10∶1);Rf较小]1.85(2H，m)，2.19(3H，s)，2.62(2H，m)，2.92(3H，s)，3.14(2H，m)，3.42(3H，s)，3.64(1H，m)，4.03(1H，d，J＝15Hz)，4.93(1H，d，J＝15Hz)，6.80-7.00(2H，m)，7.03-7.53(4H，m)，7.76(1H，s)实施例27N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-N，6-二甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-N，6-二甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺(实施例19)(50mg)溶于甲醇(8ml)中。向该溶液中加入10%Pd-C(50%水合的)(40mg)。将混合物在氢气氛下于室温下搅拌3小时。滤掉催化剂。从滤液中蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(35mg)，m.p.226-228℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.86(2H，m)，2.64(2H，m)，2.78(3H，s)，3.17(2H，m)，3.42(3H，s)，3.82(1H，b)，4.16(1H，d，J＝14.2Hz)，4.79(1H，d，J＝14.2Hz)，6.9-7.3(4H，m)，7.49(2H，s)，7.80(1H，s)，实施例28N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-N，1，6-三甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-8-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-N，6-二甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺(实施例27)(68mg)溶于THF(3ml)中。向该溶液中加入氢化钠(60%油)(6mg)和碘甲烷(1.5ml)。将混合物在室温下搅拌15小时。向其中加入乙酸乙酯，用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到了无色晶状的上述标题化合物(39mg)，m.p.230-232℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.81(2H，m)，2.16(3H，s)，2.58(3H，s)，2.62(2H，m)，3.01(2H，m)，3.44(3H，s)，4.32(1H，d，J＝14.4Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，6.8-7.3(4H，m)，7.54(2H，s)，7.82(1H，s)实施例296-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-1，7-二甲基-8-氧代吡啶并[3，4-b]吡啶鎓磺化物将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(实施例1)(175mg)、碘甲烷(3ml)和二噁烷(3ml)的混合物加热回流16小时。蒸掉溶剂，留下黄色结晶状的上述标题化合物(200mg)，m.p.184-185℃(分解)(用二噁烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.10(3H，s)，3.61(3H，s)，4.20(1H，d，J＝14.2Hz)，4.81(1H，d，J＝14.2Hz)，4.99(3H，s)，6.97(2H，m)，7.29(1H，m)，7.52(1H，m)，7.55(2H，s)，7.84(1H，s)，8.07(2H，m)，9.27(1H，d，J＝4.4Hz)实施例30N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-1，2，3，4，5，6-六氢-N，1，7-三甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺在搅拌的同时，于室温下向实例29得到的化合物(310mg)在甲醇(15ml)中的溶液中分批加入硼氢化钠(50mg)。在室温下将混合物搅拌15分钟，然后浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯，然后用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-1，2，7，8-四氢-N，1，7-三甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺，为浅黄色油状物。.
将该油状物溶于甲醇(15ml)中，加入10%Pd-C(50%水合的)(200mg)。将混合物于室温下在氢气氛中搅拌18小时。滤掉催化剂，从滤液中蒸掉溶剂。残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)纯化，得到无色晶状的上述标题化合物(125mg)，m.p.155-157℃(乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.68(2H，m)，1.74-2.32(2H，m)，2.66(3H，s)，3.04(3H，s)，3.05(2H，m)，3.48(3H，s)，4.21(1H，d，J＝14.4Hz)，4.72(1H，d，J＝14.4Hz)，6.83-7.27(4H，m)，7.51(2H，s)，7.81(1H，s)实施例313-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，7-二甲基-1-氧代吡啶并[3，4-c]吡啶鎓碘化物将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺(实施例8)(240mg)、碘甲烷(4ml)和二噁烷(4ml)的混合物加热回流1.5小时。蒸掉溶剂，得到黄色晶状的上述标题化合物(303mg)，m.p.155-158℃(分解)(用二噁烷-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.98(3H，s)，3.61(3H，s)，4.24(1H，d，J＝14.2Hz)，4.68(3H，s)，4.78(1H，d，J＝14.2Hz)，6.9-7.6(5H，m)，7.54(2H，s)，7.85(1H，s)，8.82(1H，d，J＝7Hz)，9.72(1H，s)实施例32N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺使用3-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，7-二甲基-1-氧代吡啶并[3，4-c]吡啶鎓碘化物(实施例31)(300mg)，进行基本上相同的反应(还原)和后处理，得到无色晶状的上述标题化合物(125mg)，m.p.156-157℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.93-2.73(4H，m)，2.48(3H，s)，2.75(3H，s)，3.24(1H，d，J＝17Hz)，3.75(1H，d，J＝17Hz)，4.18(1H，d，J＝14.3Hz)，4.77(1H，d，J＝14.3Hz)，6.84-7.25(4H，m)，7.50(2H，s)，7.81(1H，s)实施例333-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，6-二甲基-1-氧代吡啶并[4，3-c]吡啶鎓碘化物将N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶甲酰胺(实施例9)(90mg)、碘甲烷(1.5ml)和二噁烷(1.5ml)的混合物加热回流3小时。蒸掉溶剂，得到了黄色晶状的上述标题化合物(105mg)，m.p.260-262℃(用二噁烷-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.75(3H，s)，3.46(3H，s)，4.04(1H，d，J＝14Hz)，4.34(3H，s)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，6.7-7.2(3H，m)，7.42(2H，s)，7.65(1H，s)，7.8(1H，m)，8.60(1H，s)，8.63(2H，s)实施例34N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，6-三甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶甲酰胺使用3-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2，6-二甲基-1-氧代吡啶并[4，3-c]吡啶鎓碘化物(实施例33)(600mg)、进行基本上同样的反应(还原)和后处理，得到了无色晶状的上述标题化合物(300mg)，m.p.156-158℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.97(3H，s)，2.58-2.78(5H，m)，2.78(3H，s)，3.06(1H，d，J＝17Hz)，3.50(3H，s)，4.17(1H，d，J＝14.5Hz)，4.79(1H，d，J＝14.5Hz)，6.86-7.25(4H，m)，7.50(2H，s)，7.82(1H，s)实施例35N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-1，2，7，8-四氢-N，1，7-三甲基-2，8-二氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺将6-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-1，7-二甲基-8-氧代吡啶并[3，4-b]吡啶鎓碘化物(实施例29)(100mg)、THF(3ml)、铁氰化钾(500mg)和1N NaOH的混合物搅拌15小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用水洗涤混合物，干燥，然后蒸掉溶剂。将残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)进行分离纯化，得到无色晶状的上述标题化合物(35mg)，m.p.210-212℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(3H，s)，3.55(3H，s)，4.17(3H，s)，4.23(1H，d，J＝14.6Hz)，4.78(1H，d，J＝14.6Hz)，6.78(1H，d，J＝9.8Hz)，6.92-7.32(4H，m)，7.08(1H，d，J＝9.8Hz)，7.53(2H，s)，7.83(1H，s)使具有相应于各自化合物的取代基的羧酸和各苄胺化合物进行基本上如实施例1中所述的同样的反应(酰胺化)和后处理，得到了实施例36-37的化合物。
实施例36N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺，m.p.191-192℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(3H，s)，3.67(3H，s)，4.24(1H，d，J＝14.6Hz)，4.82(1H，d，J＝14.6Hz)，7.05-7.63(9H，m)，7.81(1H，s)，8.93(1H，m)实施例37N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[4，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.192-194℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3H，s)，3.60(3H，s)，4.26(1H，d，J＝14.6Hz)，4.77(1H，d，J＝14.6Hz)，7.04(1H，d，J＝5.6Hz)，7.15-7.34(5H，m)，7.49(2H，s)，7.81(1H，s)，8.6(1H，d，J＝5.6Hz)，9.69(1H，s)实施例38N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5，6-二氢-N，6-二甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺，m.p.127-128℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.74(3H，s)，3.62(3H，s)，4.37(1H，d，J＝14.6Hz)，4.64(1H，d，J＝14.6Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝4.6，8.2Hz)，7.53(2H，s)，7.81(1H，s)，8.76(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，8.90(1H，dd，J＝2.0，4.6Hz)实施例39N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N，1，6-三甲基-7-氧代-5-吡啶并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.160-161℃(用乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.66(3H，s)，3.57(3H，s)，4.21(3H，s)，4.45(1H，d，J＝14.5Hz)，4.67(1H，d，J＝14.5Hz)，6.05(1H，d，J＝3.0Hz)，6.96(2H，t-like，J＝8.4Hz)，7.00(1H，d，J＝3.0Hz)，7.31-7.42(2H，m)，7.58(2H，s)，7.82(1H，s)实施例40N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-6-噻唑并[5，4-c]吡啶甲酰胺，m.p.189-190℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.73(3H，s)，3.66(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14.6Hz)，4.70(1H，d，J＝14.6Hz)，7.00(2H，t-like，J＝8.4Hz)，7.37-7.47(2H，m)，7.60(2H，s)，7.86(1H，s)，9.12(1H，s)实施例41N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-6-噻唑并[4，5-c]吡啶甲酰胺，m.p.207-210℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.76(3H，s)，3.67(3H，s)，4.36(1H，d，J＝14.7Hz)，4.82(1H，d，J＝14.7Hz)，7.00(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.33-7.43(2H，m)，7.56(2H，s)，7.84(1H，s)，8.87(1H，s)实施例42N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[5，4-c]吡啶甲酰胺，m.p.175-176℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.69(3H，s)，3.67(3H，s)，4.44(1H，d，J＝14.6Hz)，4.66(1H，d，J＝14.6Hz)，7.25-7.36(3H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.56(2H，s)，7.82(1H，s)，9.12(1H，s)实施例43N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4，5-二氢-N，5-二甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[4，5-c]吡啶甲酰胺，m.p.220-221℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.72(3H，s)，3.68(3H，s)，4.35(1H，d，J＝14.6Hz)，4.78(1H，d，J＝14.6Hz)，7.25-7.45(5H，m)，7.53(2H，s)，7.81(1H，s)，8.86(1H，s)实施例44N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7-二氢-N，6-二甲基-7-氧代-4-苯基-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.194-196℃(用乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.69(3H，s)，3.64(3H，s)，4.36(1H，d，J＝14.6Hz)，4.72(1H，d，J＝14.6Hz)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz)，7.3(5H，m)，7.53(2H，s)，7.67(1H，d，J＝5.4Hz)，7.81(1H，s)实施例456，7-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-6-甲基-7-氧代-4-苯基-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.247-249℃(用乙酸乙酯-THF重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.64(3H，s)，3.70(3H，s)，4.29(2H，d，J＝6.4Hz)，6.23(1H，b)，6.7-6.9(4H，m)，6.96(1H，d，J＝5.6Hz)，7.2-7.3(5H，m)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz)实施例466，7-二氢-N-(2-甲氧基苄基)-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，m.p.154.6-155.4℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.63(3H，s)，3.65(3H，s)，3.76(3H，s)，4.48(1H，d，J＝15.0Hz)，4.60(1H，d，J＝15.0Hz)，6.38(1H，d，J＝6.6Hz)，6.71(1H，t，J＝7.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99(1H，d，J＝5.2Hz)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.43(5H，m)，7.65(1H，d，J＝5.2Hz)实施例47N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-6，7-二氢-N，6-二甲基-4-(2-甲基苯基)-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺，无色油状产物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.08(3Hx2/5，s)，2.13(3Hx3/5，s)，2.74(3Hx2/5，s)，2.94(3Hx3/5，s)，3.62(3Hx3/5，s)，3.64(3Hx2/5，s)，4.12(1Hx3/5，d，J＝14.6Hz)，4.29(1Hx2/5，d，J＝14.4Hz)，4.78(1Hx2/5，d，J＝14.4Hz)，4.98(1Hx3/5，d，J＝14.6Hz)，6.63(1Hx3/5，d，J＝5.2Hz)，6.72(1Hx2/5，d，J＝5.2Hz)，6.96(1H，m)，7.0(2H，m)，7.5(1H，m)，7.63(1H，m)，7.81(1H，m)实施例486-[N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨基羰基]-7，8-二氢-1，7-二甲基-8-氧代-5-苯基吡啶并[3，4-b]吡啶鎓碘化物使用实施例36得到的化合物和碘甲烷，进行与实施例29基本上相同的反应和后处理，得到了黄色晶状的上述标题化合物。m.p.173-175℃(分解)(用二噁烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.04(3H，s)，3.62(3H，s)，4.19(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，5.01(3H，s)，7.3-7.5(7H，m)，7.80(1H，s)，8.0-8.1(2H，m)，9.32(1H，bs)实施例49N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，7，8-六氢-5-苯基-N，1，7-三甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺使用实施例47得到的化合物，进行与实施例30基本上相同的反应(还原)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物，m.p.135-137℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.69(2H，m)，1.87-2.38(2H，m)，2.73(3H，s)，3.04(3H，s)，3.08(2H，m)，3.49(3H，s)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.70(1H，d，J＝14.4Hz)，7.03-7.38(5H，m)，7.46(2H，s)，7.77(1H，s)实施例50N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺使用实施例37得到的化合物，进行与实施例31基本上相同的反应(甲基化反应)和处理以及与实施例32基本上相同的反应(还原)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物，m.p.138-140℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.98-2.70(4H，m)，2.47(3H，s)，2.71(3H，s)，3.24(1H，d，J＝17Hz)，3.51(3H，s)，3.75(1H，d，J＝17Hz)，4.16(1H，d，J＝14.5Hz)，4.74(1H，d，J＝14.5Hz)，7.03-7.32(5H，m)，7.44(2H，s)，7.77(1H，s)
实施例51N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-N，6-二甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺使用实施例38得到的化合物，进行与实施例27基本上相同的反应(还原)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.229-231℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.86(2H，m)，2.64(2H，t-like，J＝6.2Hz)，2.74(3H，s)，3.17(2H，m)，3.43(3H，s)，3.92(1H，b)，4.14(1H，d，J＝14.6Hz)，4.77(1H，d，J＝14.6Hz)，7.13(1H，m)，7.26(4H，m)，7.44(2H，s)，7.77(1H，s)实施例52N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，5，6-六氢-N，1，6-三甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺使用实施例51中得到的化合物，进行与实施例28基本上相同的反应(甲基化反应)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.233-235℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.82(2H，m)，2.18(3H，s)，2.53(3H，s)，2.63(2H，m)，3.03(2H，m)，3.45(3H，s)，4.30(1H，d，J＝14.6Hz)，4.56(1H，d，J＝14.6Hz)，7.18(4H，s)，7.35(1H，m)，7.50(2H，s)，7.80(1H，s)实施例53N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2-二甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺向实施例8所得化合物(270mg)在乙酸(15ml)中的溶液中加入5%Pt-C(270mg)，将混合物在室温下于氢气氛中搅拌6小时。滤掉催化剂，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物，然后干燥。蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(170mg)。m.p.178-180℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.92(1H，d-like，J＝17Hz)，2.3-2.5(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，2.77(3H，s)，3.0-3.1(1H，m)，3.50(3H，s)，3.81(1H，d，J＝18Hz)，3.98(1H，d，J＝18Hz)，4.19(1H，d，J＝14.4Hz)，4.77(1H，d，J＝14.4Hz)，6.8-7.2(4H，m)，7.50(2H，s)，7.81(1H，s)实施例54N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2-二甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺按照与实施例53基本上相同的方式对实施例37中所得化合物进行还原和处理，得到无色晶状的上述化合物(作为盐酸盐被分离)。m.p.255-257℃(分解)(用乙醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.2-2.7(1H，m)，2.73(3H，s)，2.9-3.1(2H，m)，3.50(3H，s)，3.5(1H，m)，4.05(1H，d，J＝18Hz)，4.19(1H，d，J＝14.5Hz)，4.36(1H，d，J＝18Hz)，4.71(1H，d，J＝14.5Hz)，7.06-7.30(5H，m)，7.45(2H，s)，7.79(1H，s)，10.3(2H，b)实施例55N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，3，4，7，8-六氢-5-苯基-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺按照与实施例53基本上相同的方式对实施例36得到的化合物进行还原和处理，得到无色晶状的上述标题化合物。m.p.155-156℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.59-2.10(3H，m)，2.28-2.49(1H，m)，2.67(3H，s)，3.2-3.5(2H，m)，3.56(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，4.62(1H，d，J＝14.6Hz)，7.10(1H，m)，7.22(4H，m)，7.48(2H，s)，7.77(1H，s)实施例56N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺按照与实施例1基本上相同的方式对参考实施例25中得到的化合物进行反应和后处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.197-199℃(用丙酮-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.33(3H，s)，2.80(3H)，3.66(3H，s)，4.27(1H，d，J＝14.5Hz)，4.79(1H，d，J＝14.5Hz)，7.01-7.28(4H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.4Hz)，7.57(2H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.81(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.2Hz)将上述母液进行硅胶柱层析(乙酸甲酯-二氯甲烷＝4∶1)，得到无色晶状的上述化合物的酰胺-旋转异构体。
m.p.164-166℃NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.46(3H，s)，2.73(3H，s)，3.69(3H，s)，4.21(1H，d，J＝16Hz)，4.58(1H，d，J＝16Hz)，7.03-7.80(9H，m)，8.92(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)将前一化合物用于表1和2中所示的生物实验中。
实施例57N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-5(4-甲氧基苯基)-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺按照与实施例1基本相同的方式对参考实施例26所得的化合物进行反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.195-197℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.80(3H，s)，3.66(3H，s)，3.82(3H，s)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，4.71(1H，d，J＝14.4Hz)，6.8-7.6(6H，m)，7.57(2H，s)，7.81(1H，s)，8.9(1H，m)实施例58N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2-二氢-N，2-二甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺按照与实施例1基本上相同的方式使参考实施例27所得的化合物进行反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.166-168℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.33(3H，s)，2.80(3H，s)，3.60(3H，s)，4.32(1H，d，J＝14.4Hz)，4.75(1H，d，J＝14.4Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.57(2H，s)，7.82(1H，s)，8.65(1H，bd)，9.69(1H，s)实施例59N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺按照基本上与实施例31(N-甲基化)和实施例32(还原)相同的方式，使实施例58所得化合物进行反应并处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.126-128℃(用乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.90-2.80(4H，m)，2.27(3H，s)，2.47(3H，s)，3.23(1H，d，J＝17Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝15Hz)，4.71(1H，d，J＝15Hz)，6.90-7.30(4H，m)，7.52(2H，s)，7.78(1H，s)实施例60N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(3-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺按照基本上与实施例1相同的方式，使参考实施例28所得的化合物进行反应并处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。m.p.178-180℃(用丙酮-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.26(3Hx1/2，s)，2.33(3Hx1/2，s)，2.78(3Hx1/2，s)，2.81(3Hx1/2，s)，3.65(3Hx1/2，s)，3.67(3Hx1/2，s)，4.23(1Hx1/2，d，J＝14.6Hz)，4.37(1Hx1/2，d，J＝14.6Hz)，4.70(1Hx1/2，d，J＝14.6Hz)，4.82(1Hx1/2，d，J＝14.6Hz)，6.94(1H，bs)，7.1-7.2(3H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.56-7.64(1H，m)，7.80(1H，s)，8.91(1H，dd，J＝4.2Hz)使用具有相应于各自化合物的取代基的羧酸和苄胺，按照基本上与实施例1相同的方式(酰胺化)进行反应，然后按基本上与实施例1相同的方式对反应混合物进行后处理，由此制得了实施例61-72的化合物。
实施例61N-苄基-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺异构体(酰胺-旋转异构体)A[TLC，SiO2(乙酸乙酯AcOHH2O＝811);Rf较小]m.p.213-215℃(用乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.70(3H，s)，3.68(3H，s)，4.00(1H，d，J＝15Hz)，5.00(1H，d，J＝15Hz)，6.72(2H，m)，7.05-7.57(9H，m)，8.92(1H，dd，J＝2.4Hz)异构体(酰胺-旋转异构体)B[TLC，SiO2(乙酸乙酯AcOHH2O＝811);Rf较大](作为第2种结晶获得)m.p.213-215℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶，含大约20%异构体A)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.75(3H，s)，3.64(3H，s)，3.89(1H，d，J＝15Hz)，4.48(1H，d，J＝15Hz)，6.82(2H，m)，7.10-7.72(9H，m)，8.93(1H，dd，J＝2.4Hz)实施例62N-[3，5-二甲基苄基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.178-180℃(用甲醇-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.25(6H，s)，1.68(3H，s)，3.67(3H，s)，4.07(1H，d，J＝14Hz)，4.74(1H，d，J＝14Hz)，6.51(2H，s)，6.90(1H，s)，7.05-7.59(6H，m)，8.91(1H，m)实施例63N-(2-氯苄基)-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.243-245℃(用甲醇-丙酮重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.79(3H，s)，3.70(3H，s)，4.33(1H，d，J＝15Hz)，5.02(1H，d，J＝15Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.0-7.6(9H，m)，8.93(1H，m)实施例64N-(3，5-二甲基苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.140-141℃(用丙酮-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.24(6H，s)，2.43(3H，s)，2.67(3H，s)，3.66(3H，s)，4.22(1H，d，J＝14Hz)，4.57(1H，d，J＝14Hz)，6.55(2H，s)，6.89(1H，s)，7.05-7.65(6H，m)，8.90(1H，m)实施例65N-(2-氯苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.233-235℃(用丙酮-甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.49(3H，s)，2.78(3H，s)，3.70(3H，s)，4.33(1H，d，J＝15Hz)，5.02(1H，d，J＝15Hz)，6.18(1H，d，J＝8Hz)，6.89-7.65(9H，m)，8.91(1H，m)实施例667，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(2-三氟甲基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.220-222℃(用甲醇重结晶)。
实施例677，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(3-三氟甲基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.134-135℃(用甲醇-异丙醚重结晶)。
实施例687，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-N-(4-三氟甲基苄基)-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.207-209℃(用甲醇-异丙醚重结晶)。
实施例69N-(2，4-二氟苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.198-199℃(用丙酮-甲醇重结晶)。
实施例70N-(2，6-二氟苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.242-243℃(用丙酮重结晶)。
实施例71N-(3，5-二氟苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.210-212℃(用丙酮-乙醚重结晶)。
实施例72N-(3，5-二氟苄基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺m.p.162-163℃(用丙酮-乙醚重结晶)。
实施例73N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-[4-N-(3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基氨甲酰基苯基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺用参考实施例29得到的化合物和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，进行基本上与实施例1相同的反应(酰胺化)和后处理，得到无色晶状的标题化合物。
m.p.190-191℃(用乙酸乙酯和异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.78(3H，s)，3.02(3H，s)，3.62(3H，s)，4.05-4.35(1H，m)，4.70-5.00(3H，m)，7.30-7.90(12H，m)，8.95(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz).
实施例74N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-羧基苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺将实施例73得到的化合物(0.37g)、浓盐酸(12ml)和乙酸(12ml)的混合物回流下搅拌6小时。蒸掉溶剂，残留物溶于1NNaOH中。用乙醚-THF洗涤该溶液。向水层中加入浓盐酸调节pH值至2-3，然后用乙酸乙酯提取。提取液用饱和NaCl水溶液洗涤后，干燥。蒸掉溶剂，得到无色晶状的标题化合物(121mg)。
m.p.301-302℃(用THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.80(3H，ss)，3.67(3H，s)，4.44(1H，d，J＝14.5Hz)，4.58(1H，d，J＝14.5Hz)，7.27(1H，m)，7.40-7.60(3H，m)，7.59(2H，s)，7.82(1H，s)，8.03(2H，t-like，J＝7.9Hz)，8.94(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz).
实施例75N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-5-(4-甲氧基羰基苯基]-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺向实施例74所得化合物(50mg)和THF(15ml)的混合物中加入重氮甲烷(过量)在乙醚中的溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟后，蒸掉溶剂，得到无色晶状的标题化合物(25mg)。
m.p.123-125℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.81(3H，s)，3.67(3H，s)，3.97(3H，s)，4.28(1H，d，J＝14Hz)，4.75(1H，d，J＝14Hz)，7.25(1H，m)，7.40-7.60(3H，m)，7.55(2H，s)，7.79(1H，s)，7.85-8.02(2H，m)，8.94(1H，dd，J＝4.0，1.8Hz).
实施例76N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-环己基-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺用参考实施例30所得化合物和N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]甲胺，进行基本上与实施例1相同的反应(酰胺化)和后处理，得到了浅黄色油状的标题化合物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.8-2.6(11H，m)，2.97(3H，s)，3.55(3H，s)，4.47(1H，d，J＝14Hz)，5.28(1H，d，J＝14Hz)，7.50-7.62(1H，m)，7.93(1H，s)，7.95(2H，s)，8.40-8.50(1H，m)，8.90-9.00(1H，m).
参考实施例15-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸方法1步骤1在室温、搅拌下，向2，3-吡啶二酸酐(16.5g)和氟苯(120ml)的混合物中加入无水氯化铝(23.1g)。将反应混合物回流下搅拌3小时，冷却后，倒入盐酸和冰水的混合物中。用碳酸钾水溶液将混合物调至pH2-3，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，然后蒸掉溶剂，得到无色晶状的3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(11.0g)。
m.p.152-153℃(用甲醇-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.35(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.68-7.80(3H，m)，7.99(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，8.84(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)步骤2向步骤1中所得的化合物(1.50g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.8ml)和DMF(1滴)。将混合物加热回流下搅拌40分钟。蒸掉溶剂，残留物溶于二氯甲烷(15ml)中。将该溶液加到N-甲基甘氨酸苄酯盐酸盐(1.30g)、三乙胺(3.5ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中，在室温下搅拌20分钟。蒸掉溶剂。向残留物中加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，干燥。蒸掉溶剂，得到了油状N-苄氧羰基甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(1.94g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.13，3.19(each 3H，s)，4.20，4.30(each 1H，s)，5.18，5.25(each 1H，s)，7.12(2H，m)，7.22-7.50(5H，m)，7.22(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，7.75-7.90(2H，m)，8.39(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)，8.74(1H，dd，J＝1.8，4.8Hz)步骤3将步骤2所得化合物(1.94g)、甲苯(100ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.83ml)的混合物回流下搅拌2小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，依次用水、碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥。蒸掉溶剂，得到无色晶状的5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸苄酯(440mg)。
m.p.217-218℃(用甲醇-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.63(3H，s)，5.06(2H，s)，7.02(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.07-7.38(7H，m)，7.48(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)步骤4将步骤3中得到的化合物(100mg)、10%Pd-C(50%水合的)(50mg)、甲醇(5ml)和THF(1ml)的混合物在氢气氛下搅拌20分钟。滤掉催化剂，蒸掉滤液中的溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(66mg)。
m.p.238-239℃(用甲醇-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.53(3H，s)，7.21(2H，t-like，J＝9.0Hz)，7.39(2H，m)，7.45-7.61(2H，m)，8.68(1H，dd，J＝1.8，4.0Hz)C16H11N2O3F·1/8H2O元素分析计算值C，63.95;H，3.73;N，9.32实测值C，63.91;H，3.57;N，9.32。
方法2步骤1向3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(19.8g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(29.1ml)和DMF(1滴)。将混合物在室温下搅拌4小时。蒸掉溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(100ml)中。将该溶液加到N-甲基氨基乙腈盐酸盐(9.46g)、三乙胺(33.7ml)和二氯甲烷(150ml)的混合物中，然后在室温下搅拌16小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入水，用乙酸乙酯提取。提取液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到了N-氰甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(22.8g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.16(3Hx1/3，s)，3.21(3Hx2/3，s)，4.44(2Hx2/3，s)，4.55(2Hx1/3，s)，7.17(2H，t，J＝8.4Hz)，7.50(1H，m)，7.85(3H，m)，8.75(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)步骤2将步骤1中所得化合物(22.8g)、甲苯(300ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(13.2ml)的混合物回流下搅拌16小时。蒸掉溶剂。向残留物中的入水，滤集产生的结晶状沉淀物。用水、甲醇和乙醚洗涤后，得到了无色晶状的5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈(14.9g)。
m.p.231-232℃(用甲醇-二氯甲烷-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.92(3H，s)，7.29(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.36-7.48(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，9.04(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)步骤3将步骤2中得到的化合物(14.37g)、乙醇(100ml)和1N NaOH(100ml)的混合物回流下搅拌3小时。浓缩反应混合物，向其中加入1NHCl调节至pH5，滤集形成的晶状沉淀物，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到了无色晶状的5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(14.85g)。
m.p.329-330℃(用甲醇-二氯甲烷-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.56(3H，s)，7.25-7.55(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝4.2，8.4Hz)，7.86(1H，bs)，8.11(1H，bs)，8.83(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz)步骤4向步骤3中得到的化合物(2.36g)和浓盐酸(30ml)的混合物中分批加入亚硝酸钠(15.0g)，搅拌60小时。向反应混合物中加入水，用碳酸钾水溶液将pH值调至3。蒸掉溶剂。用Amberlite XAD-2，用水乙醇(1∶0-0∶4)洗脱残留物，得到了无色晶状的上述标题化合物(0.82g)。
参考实施例28-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[3，4-b]吡嗪羧酸步骤1向镁(4.2g)在THF(20ml)中的悬浮液中加入碘(催化量)，同时在室温和氩气氛下进行搅拌。然后向混合物中滴加1-溴-4-氟苯(22.8g)在THF(60ml)中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。在室温下搅拌的同时，将混合物滴加到2，3-吡嗪二酸酐(20.0g)在THF(100ml)中的溶液中，然后搅拌1小时。将反应混合物倒入稀盐酸中(调节pH值至4-5)，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到无色油状的3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡嗪羧酸(25.8g)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7.31(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.60-7.75(2H，m)，8.84(1H，d，J＝2.5Hz)，8.88(1H，d，J＝2.5Hz)
无需纯化，将该化合物用于下一步反应中。
步骤2向步骤1得到的化合物(15.8g)在苯(200ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(35ml)和DMF(1滴)。将混合物回流下搅拌2小时。蒸掉溶剂，将残留物溶于THF(50ml)中，将该溶液加到N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(15.0g)、三乙胺(30.0ml)和THF(80ml)的混合物中，在室温下搅拌16小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入水，用乙酸乙酯提取。依次用稀盐酸和水洗涤提取液，干燥后，蒸掉溶剂。残留物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到了油状N-乙氧羰基甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-吡嗪甲酰胺(5.07g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.19(3H，s)，3.22(3H，s)，4.18-4.33(4H，m)，7.16(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.95-8.10(2H，m)，8.59(2H，m)步骤3将步骤2中得到的化合物(5.07g)、甲苯(150ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2.5ml)的混合物回流下搅拌16小时。将反应混合物加到稀盐酸中(调到pH4-5)，用乙酸乙酯-THF提取。用饱和盐水溶液洗涤提取液，干燥，蒸掉溶剂。残留物通过硅胶柱层析(氯仿丙酮＝10∶1)纯化，得到无色晶状的8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[3，4-b]吡嗪羧酸乙酯(1.21g)。
m.p.221-222℃(用乙酸乙酯-THF-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，7.16(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.27-7.40(2H，m)，8.87(2H，s)
步骤4将步骤3得到的化合物(1.10g)、乙醇(25ml)、THF(25ml)和1N NaOH(13ml)的混合物回流下搅拌1小时。冷却后向其中加入稀盐酸调节pH值至3-4。用NaCl饱和后，用乙酸乙酯提取。干燥提取液，蒸掉溶剂，得到了无色晶状的上述标题化合物(0.93g)。
m.p.247-249℃(用THF-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.75(3H，s)，4.95(1H，bs)，7.14(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.34-7.48(2H，m)，8.83(1H，d，J＝2.0Hz)，8.85(1H，d，J＝2.0Hz)C15H10N3O3F·0.2H2O元素分析计算值C，59.49;H，3.46;N，13.87实测值C，59.59;H，3.71;N，13.72。
参考实施例34-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸步骤1在室温搅拌下向3，4-吡啶二酸酐(8.50g)和氟苯(170ml)的混合物中加入无水氯化铝(12.0g)。将反应混合物回流下搅拌3小时，冷却后，倒入盐酸和冰水的混合物中。用碳酸氢钠水溶液将混合物调到pH4。滤集形成的晶状沉淀，得到了无色晶状的3-(4-氟苯甲酰基)-4-吡啶羧酸(1.51g)。
m.p.305-310℃(分解)(用甲醇-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(2H，t-like，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝5.2Hz)，8.73(1H，s)，8.94(1H，d，J＝5.2Hz)
合并母液和滤液，进行提取。提取液用饱和盐水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到无色晶状的4-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶羧酸(2.27g)。
m.p.217-219℃(用甲醇-乙醚重结晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm7.35(2H，t-like，J＝8.5Hz)，7.53(1H，d，J＝5.0Hz)，7.75(2H，m)，8.92(1H，d，J＝5.0Hz)，9.17(1H，s)步骤2使用步骤1中得到的4-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶羧酸和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，进行与参考实施例2步骤2基本相同的反应和处理，得到了无色油状的N-甲基-3-乙氧羰基甲基-4(4-氟苯甲酰基)-N-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(3H，s)，4.16(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，7.16(2H，t-like，J＝8.0Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.81-7.87(2H，m)，8.75-8.82(2H，m)步骤3使用步骤2中得到的化合物和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，进行与参考实施例2步骤3基本相同的反应和处理，得到无色晶状的4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸乙酯。
m.p.158-160℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，3.61(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.0Hz)，7.03(1H，d，J＝5.6Hz)，7.13-7.34(4H，m)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，9.69(1H，s)
步骤4使用步骤3中得到的化合物和氢氧化钠水溶液，进行与参考实施例2步骤4基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的标题化合物。
m.p.246-247℃(分解)(用THF-甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.54(3H，s)，7.00(1H，d，J＝5.6Hz)，7.33-7.38(4H，m)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz)，9.46(1H，s)C16H11N2O3F·1/4H2O元素分析计算值C，63.47;H，3.83;N，9.25实测值C，63.37;H，3.80;N，9.30。
参考实施例44-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶羧酸步骤1使用由参考实施例3步骤1的方法得到的3-(4-氟苯甲酰基)-4-吡啶羧酸和N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐，进行与参考实施例2步骤2基本相同的反应和处理，得到了无色油状的N-乙氧羰基甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-4-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.00(3H，s)，4.20(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，7.18(2H，t-like，J＝8.0Hz)，7.40-7.48(1H，m)，7.85-7.92(2H，m)，8.77-8.86(2H，m)步骤2使用步骤1中得到的化合物和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，进行与参考实施例2步骤3基本相同的反应和处理，得到无色晶状的4-(4-氟苯基)-1，2-二氢-2-甲基-1-氧代-3-吡啶并[4，3-c]吡啶羧酸乙酯。
m.p.181-183℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.0Hz)，3.63(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，7.14-7.38(4H，m)，8.26(1H，d，J＝5.4Hz)，8.63(1H，s)，8.75(1H，d，J＝5.4Hz)步骤3使用步骤2中得到的化合物和氢氧化钠水溶液，进行与参考实施例2步骤4基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的标题化合物。
m.p.294-295℃(分解)(用THF-甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.55(3H，s)，7.31-7.45(4H，m)，8.13(1H，d，J＝5.2Hz)，8.47(1H，s)，8.73(1H，d，J＝5.2Hz)C16H11N2O3F·1/4H2O元素分析计算值C，63.47;H，3.83;N，9.25实测值C，63.48;H，3.82;N，9.35。
参考实施例55，6-二氢-6-甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶羧酸步骤1使用2，3-吡啶二酸酐(5.96g)和2-溴甲苯(8.2g)，进行与参考实施例2步骤1基本相同的反应(格利雅反应)和处理，得到了油状的2-(2-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸和3-(2-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸的混合物(6.45g)。(无需纯化将该化合物用于下一步反应中。)步骤2使用步骤1中得到的化合物(6.45g)和N-甲基氨基乙腈盐酸盐(3.7g)，进行与参考实施例1方法2步骤1(酰胺化)基本上相同的反应和处理，得到了油状的N-氰甲基-N-甲基-2-(2-甲基苯甲酰基)-3-吡啶甲酰胺和N-氰甲基-N-甲基-3-(2-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺的混合物(7.5g)。(不进行纯化将该化合物用于下一步反应中)。
步骤3使用步骤2中得到的化合物(7.5g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.0ml)，进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应(脱水环化反应)(在甲苯中回流4小时)，通过硅胶柱层析[己烷乙酸乙酯(2∶1→1∶1)-丙酮]纯化反应混合物，从第一洗脱组分中，得到了无色晶状的5，6-二氢-6-甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲腈(3.5g)。
m.p.216-218℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.12(3H，s)，3.87(3h，s)，7.26-7.44(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.6，8.1Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，8.97(1H，dd，J＝1.8，4.6Hz)从接着的洗脱组分中，得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(2-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈(2.4g)。
m.p.238-240℃(用乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.12(3H，s)，3.92(3H，s)，7.34-7.59(6H，m)，9.02(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)
步骤4用步骤3中得到的5，6-二氢-6-甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲腈(3.5g)和1N NaOH，进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应(水解)(在乙醇中回流16小时)，得到了无色晶状的5，6-二氢-6-甲基-8-(2-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺(2.2g)，m.p.315-320℃(用甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.98(3H，s)，3.56(3H，s)，7.17-7.26(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，7.80(1H，bs)，8.04(1H，bs)，8.62(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，8.82(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)步骤5在0℃和搅拌下向步骤4所得化合物(2.2g)和盐酸(30ml)的混合物中分批加入亚硝酸钠(5.2g)。将混合物在室温下搅拌3小时，用碳酸钠将其pH值调至5-6。滤掉形成的沉淀物，滤液吸附到AmberliteXAD-2上，用甲醇洗脱，得到了无色晶状的标题化合物(0.83g)，m.p.268-273℃(分解)(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.96(3H，s)，3.53(3H，s)，7.08-7.14(4H，m)，7.34(1H，dd，J＝4.4，8.0Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.2，4.4Hz)，SI-MS，m/z295(M+1)+参考实施例65-(氯-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸和其异构体步骤1
使用7，8-二氢-7-甲基-5-(2-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈(参考实施例5步骤3)(2.40g)和1N NaOH，进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应(在乙醇中回流16小时进行水解)和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(2-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(1.57g)，m.p.305-307℃(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm2.01(3H，s)，3.57(3H，s)，7.20(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.63(1H，dd，J＝4.4，8.2Hz)，7.78(1H，bs)，8.04(1H，bs)，8.82(1H，dd，J＝1.6，4.4Hz)步骤2在0℃和搅拌下，向步骤1中得到的化合物(1.5g)和盐酸(30ml)的混合物中分批加入亚硝酸钠(7.0g)。将混合物在室温下搅拌20小时，用碳酸钠将pH值调至5-6。滤掉形成的沉淀物，将滤液吸附在Amberlite XAD-2上，用甲醇洗脱，得到了无色晶状的上述标题化合物(混合物)(0.9g)，m.p.290-295℃(分解)(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm1.97(3Hx2/5，s)，2.03(3Hx3/5，s)，3.56(3H，s)，7.11-7.47(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.2，8.2Hz)，8.68(1H，dd，J＝1.6，4.2Hz)SI-MS，m/z329，331(M+1)+
参考实施例7N-甲基-4-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺步骤1将2-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(2.0g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(2.7g)的混合物在130℃搅拌16小时，然后滤集形成的结晶沉淀物(3.0g)。将所述结晶产物、氯化铝(1.8g)和DMSO(30ml)的混合物在180-190℃的温度范围内搅拌2小时。冷却反应混合物，倒入水中，用氯仿提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂。残留物进行硅胶柱层析(己烷乙酸乙酯＝1∶2)，得到无色晶状的4-(2-吡啶基)-3-喹啉羧酸的乙酯(1.28g)，m.p.70℃(乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.07(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.70-7.95(2H，m)，8.21(1H，d，J＝8.4Hz)，8.79(1H，d，J＝4.4Hz)，9.46(1H，s)步骤2将步骤1中得到的化合物(1.19g)和40%的甲胺甲醇溶液(30ml)的混合物在室温下搅拌3天。蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(666mg)，m.p.171-172℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.72(3H，d，J＝5.0Hz)，6.33(1H，m)，7.40-7.55(4H，m)，7.70-7.95(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.4Hz)，8.79(1H，m)，9.17(1H，s)C16H13N3O·0.1H2O元素分析计算值C，72.49;H，5.02;N，15.85
实测值C，72.47;H，4.83;N，15.71参考实施例84-(4-氟苯基)-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸步骤1在室温搅拌下，向2，3-噻吩二酸酐(1.98g)和氟苯(30ml)的混合物中加入无水氯化铝(2.7g)。将反应混合物回流下搅拌3.5小时，冷却，倒入盐酸-冰水混合物中，用乙酸乙酯提取。提取液用饱和盐水溶液洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到无色晶状的3-(4-氟苯甲酰基)-2-噻吩羧酸(3.21g)，m.p.152℃(用乙醚-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.10-7.30(3H，m)，7.66(1H，d，J＝5.2Hz)，7.80-7.95(2H，m)步骤2向步骤1所得化合物(3.21g)在THF(60ml)中的溶液中加入草酰氯(1.7ml)和DMF(5滴)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸掉溶剂，残留物溶于THF(20ml)中。将该溶液加到N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(2.5g)、三乙胺(4ml)和THF(50ml)的混合物中，用乙酸乙酯提取。提取液用2N HCl、碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，干燥。蒸掉溶剂，残留物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到油状的N-乙氧羰基甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-2-噻吩甲酰胺(0.98g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99(3H，bs)，4.05(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05-7.30(3H，m)，7.45(1H，m)，7.80-7.95(2H，m)
步骤3将步骤2中得到的化合物(0.98g)、甲苯(50ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1.5ml)的混合物回流下搅拌3小时，冷却后，倒入2NHCl中，乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤后，干燥，蒸掉溶剂。残留物进行硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到了4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸乙酯，m.p.145-147℃(用乙酸乙酯-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，3.65(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.92(1H，d，J＝5.1Hz)，7.13(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.25-7.40(2H，m)，7.67(1H，d，J＝5.1Hz)步骤4使用步骤3中得到的化合物，进行与参考实施例2步骤4基本相同的反应(水解)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物(240mg)，m.p.205℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.70(3H，s)，6.93(1H，d，J＝5.3Hz)，7.14(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.37-7.49(2H，m)，7.70(1H，d，J＝5.3Hz)C15H10NO3SF元素分析计算值C，59.40;H，3.32;N，4.62实测值C，59.24;H，3.42;N，4.55。
参考实施例97-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，2-c]吡啶羧酸使用从参考实施例8步骤1得到的、收集结晶物后的滤液，进行与参考实施例8步骤2基本相同的反应和处理，得到了N-乙氧羰基甲基-2-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-3-噻吩甲酰胺，为浅黄色油状化合物。使该油状化合物(1.4g)进行与参考实施例8步骤3基本相同的反应和处理，得到了无色晶状的7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，2-c]吡啶羧酸(1.27g)，m.p.127-129℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.2Hz)，3.63(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，7.14(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.35-7.50(2H，m)，7.36(1H，d，J＝5.3Hz)，7.73(1H，d，J＝5.3Hz)使该乙酯进行与参考实施例8步骤4基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物(0.65g)，m.p.233℃(用乙酸乙酯-THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.69(3H，s)，5.08(1H，bs)，7.14(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，7.43-7.55(2H，m)，7.70(1H，d，J＝5.4Hz)参考实施例107-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，4-c]吡啶羧酸使用3，4-噻吩二酸酐作为起始物，进行与参考实施例8的步骤1-4基本相同的反应和后处理，得到了上述标题化合物。各步中得到的化合物和相应的物化常数如下。
步骤14-(4-氟苯甲酰基)-3-噻吩羧酸，m.p.161-162℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.18(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.76(1H，d，J＝3.3Hz)，7.80-7.95(2H，m)，8.39(1H，d，J＝3.3Hz)，9.90(1H，bs)
步骤2N-乙氧羰基甲基-4-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-3-噻吩甲酰胺，浅黄色油状物质(不纯化直接用于下一步中)。
步骤37-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，4-c]吡啶羧酸乙酯，m.p.128-129℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.00(3H，t，J＝7.2Hz)，3.52(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，7.05-7.20(3H，m)，7.30-7.45(2H，m)，8.42(1H，d，J＝2.6Hz)步骤47-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻吩并[3，4-c]吡啶羧酸(上述标题化合物)。m.p.217-218℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.58(3H，s)，7.06(1H，d，J＝3.3Hz)，7.12(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.40-7.50(2H，m)，8.40(1H，d，J＝3.3Hz)参考实施例118-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶羧酸步骤1在室温、搅拌下，向2，3-吡啶二酸酐(18.6g)在THF(150ml)中的溶液中加入对氟苯基溴化镁[由对溴氟苯(13.6ml)和镁(3.91g)制得]在THF(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入HCl-冰水中，用1N-NaOH水溶液将pH值调至2-3后，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到了3-(4-氟苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(参考实施例1方法1步骤1)和2-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶羧酸，为无色油状物(10.5g)。对该油状物进行硅胶柱层析分离所述各化合物。后一化合物的物化常数如下m.p.179-181℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.12(2H，t-like)，7.55(1H，dd，J＝4.8，8.2Hz)，7.81(2H，dd-like)，8.39(1H，dd，J＝1.6，8.2Hz)，8.84(1H，dd，J＝1.6，5.0Hz)步骤2使步骤1得到的2-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶羧酸(1.50g)进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了油状的N-氰甲基-N-甲基-2-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶甲酰胺(1.8g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.02(3H，s)，4.52(2H，s)，7.15(t-like)，7.55(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，8.08(2H，m)，8.73(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)步骤3使步骤2中得到的化合物(2.04g)进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲腈，无色晶体(1.55g)。m.p.258-259℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.88(3H，s)，7.24(2H，t-like)，7.44-7.62(3H，m)，8.79(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，8.99(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)步骤4使步骤3中得到的化合物进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-6-甲基-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺(1.00g)。m.p.300-301℃(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.71(3H，s)，5.42-5.67(2H，b)，7.16(2H，t-like)，7.45(3H，m)，8.75(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，8.90(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)步骤5使步骤4得到的化合物(900mg)进行与参考实施例1方法2步骤4基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物(561mg)。
m.p.237℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.54(3H，s)，7.25(2H，t-like)，7.37(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝4.4，8.2Hz)，8.62(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，8.88(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)参考实施例121，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹啉羧酸步骤1在室温、搅拌下，向邻苯二甲酸酐(2.96g)、二氯甲烷(10ml)和氯化铝(5.87g)的混合物中分批加入噻吩(1.6g)的二氯甲烷溶液，然后在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物倒入HCl-冰水中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，然后蒸掉溶剂，得到了无色晶状的2-(2-噻吩羰基)苯甲酸(2.72g)。
m.p.142-143℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.06(1H，dd，J＝3.6，4.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝1.2，3.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝1.6，7.2Hz)，7.52-7.74(3H，m)，8.09(1H，dd，J＝1.2，7.8Hz)使用步骤1中得到的化合物为起始物，进行与参考实施例8步骤2-4基本相同的反应和处理，得到了步骤2-4的化合物。各步中得到的化合物和其物化常数如下。
步骤2N-乙氧羰基甲基-N-甲基-2-(2-噻吩羰基)苯甲酰胺，浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.19-1.37(3H，m)，2.99(3Hx3/5，s)，3.09(3Hx2/5，s)，4.00(2Hx2/5，s)，4.09-4.30(2H+2Hx3/5，m)，7.13(1H，t-like)，7.40-7.66(4H，m)，7.66-7.77(2H，m)步骤31，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹啉羧酸乙酯m.p.137-138℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.08(3H，t，J＝7.4Hz)，3.61(3H，s)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，7.03-7.15(2H，m)，7.40-7.68(4H，m)，8.49(1H，m)
步骤41，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-(2-噻吩基)-3-异喹林羧酸(上述标题化合物)。
m.p.259-260℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.65(3H，s)，7.12(2H，m)，7.39-7.70(4H，m)，8.46(1H，m)参考实施例34-(4-氟苯基)-N-甲基-5-噻吩并[2，3-b]吡啶甲酰胺步骤1将4-氟苯甲酰乙腈(2.84g)、2，5-二羟基-1，4-二噻烷(1.31g)、三乙胺(2.2ml)和乙醇(15ml)的混合物在50℃搅拌40分钟。冷却反应混合物，得到了黄色晶状的2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)噻吩(2.22g)。m.p.178℃(用乙醚-己烷重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)6.15(1H，d，J＝5.8Hz)，6.85(1H，d，J＝5.8Hz)，6.94(2H，bs)，7.00-7.20(2H，m)，7.60-7.80(2H，m)步骤2使步骤1中得到的化合物(872mg)进行与参考实施例7步骤1基本上相同的反应和处理，得到了浅黄色油状的4-(4-氟苯基)-5-噻吩并[2，3-b]吡啶羧酸的乙酯(576mg)。
NMR(200MHz，CDCl3)1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(1H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.40(4H，m)，7.54(1H，d，J＝6.0Hz)，9.09(1H，s)
步骤3使步骤2中得到的化合物(576mg)进行与参考实施例7步骤2基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物(297mg)。
m.p.188-189℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)2.77(3H，d，J＝5.0Hz)，5.43(1H，bs)，7.10(1H，d，J＝6.1Hz)，7.15-7.30(2H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.1Hz)，8.82(1H，s)参考实施例141，2-二氢-N，1-二甲基-2-氧代-4-(2-吡啶基)-3-喹啉甲酰胺步骤1将2-(2-氨基苯甲酰基)吡啶(4.36g)、丙二酸二乙酯(3.92ml)和1，9-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.5ml)在180℃加热3小时。冷却反应混合物，得到了1，2-二氢-2-氧代-4-(2-吡啶基)-3-喹啉羧酸的乙酯结晶(6.1g，未精制)。将该结晶产物溶于DMF(100ml)中，向其中加入氢化钠(60%油)(1.5g)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，搅拌下加入碘甲烷(10ml)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯。用水洗涤混合物后，干燥。蒸掉溶剂。对残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)，得到了浅黄色晶状的1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-4-(2-吡啶基)-3-喹啉羧酸(2.6g)。
m.p.145-146℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)1.03(3H，t，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18(1H，m)，7.30-7.52(4H，m)，7.62(1H，m)，7.83(1H，m)，8.77(1H，m)
步骤2将步骤1中得到的化合物(1.0g)和40%甲胺-甲醇(30ml)的混合物在密封管中于140℃加热16小时。蒸掉溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯，用饱和盐水溶液洗涤，干燥，然后蒸掉溶剂，得到无色晶状的上述标题化合物(0.60g)。
m.p.239-240℃(用THF-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，3.84(3H，s)，7.02-7.20(2H，m)，7.30-7.50(3H，m)，7.64(1H，m)，7.81(1H，m)，8.73(1H，m)，8.81(1H，m)参考实施例157，8-二氢-7-甲基-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸步骤1向2，3-吡啶二酸酐(21.0g)和苯(210ml)的混合物中加入无水氯化铝(30.0g)，然后回流下搅拌4小时。冷却反应混合物，倒入冰水-盐酸中，滤集形成的晶状沉淀物，用少量水洗涤，然后用乙醚洗涤，得到了3-苯甲酰基-2-吡啶羧酸盐酸盐，浅黄色晶体(23.7g)。
m.p.149-153℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.44(2H，t-like，J＝7.9Hz)，7.59(1H，m)，7.78(3H，m)，7.88(1H，dd，J＝1.5，7.7Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)在步骤2-4中，使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例1方法1步骤2-4基本上相同的反应和后处理，得到了各自的化合物。各步化合物及其物化常数如下步骤23-苯甲酰基-N-苄氧羰基甲基-N-甲基-2-吡啶甲酰胺无色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.12(3Hx4/9，s)，3.18(3Hx5/9，s)，4.24(2Hx5/9，s)，4.26(2Hx4/9H，s)，5.15(2Hx5/9，s)，5.18(2Hx4/5，s)，7.23-7.85(7H，m)，8.40(1Hx4/9，dd，J＝1.4，4.8Hz)，8.74(1Hx5/9，dd，J＝1.4，4.8Hz)步骤37，8-二氢-7-甲基-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸苄酯m.p.127-128℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.63(3H，s)，4.99(2H，s)，7.03-7.08(2H，m)，7.23-7.55(9H，m)，7.62(1H，dd，J＝1.4，8.3Hz)，8.92(1H，dd，J＝1.4，4.2Hz)步骤47，8-二氢-7-甲基-8-氧代-5-苯基-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸(上述标题化合物)。
m.p.230-233℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.50(3H，s)，7.10-7.80(7H，m)，8.82(1H，m)参考实施例61，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸步骤1在室温和搅拌条件下，向3，4-吡啶二酸酐(8.94g)在THF(100ml)中的悬浮液中滴加苯基溴化镁(由镁(2.02g)和溴苯(11.30g)制得)在THF(45ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却下倒入稀盐酸中。向该混合物中加入碳酸钠的水溶液将pH值调至2，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸掉溶剂，得到了无色晶状的4-苯甲酰基-3-吡啶羧酸(5.80g)。
m.p.240-241℃(用丙酮重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm7.27-7.74(6H，m)，8.86(1H，d，J＝4.0Hz)，9.30(1H，s)在上述母液中存在另外的4-苯甲酰基-3-吡啶羧酸和其异构体3-苯甲酰基-4-吡啶羧酸。
在步骤2-4中，使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例3步骤2-4基本相同的反应和后处理，得到了所要的化合物。各步中所得化合物及其物化常数如下步骤24-苯甲酰基-N-乙氧羰基甲基-N-甲基-3-吡啶甲酰胺，浅黄色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.05(3Hx1/4，s)，3.06(3Hx3/4，s)，4.02(3Hx1/4，s)，4.14(3Hx3/4，s)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.80(4H，m)，7.81(2H，d，J＝7.0Hz)，8.78(2H，m)步骤31，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸乙酯
m.p.128-130℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.0Hz)，3.61(3H，s)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，7.07(1H，d，J＝5.6Hz)，7.28-7.48(5H，m)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz)，9.68(1H，s)步骤41，2-二氢-2-甲基-1-氧代-4-苯基-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸(上述标题化合物)m.p.255-257℃(分解)(用THF-甲醇重结晶)NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.67(3H，s)，7.05(1H，d，J＝5.6Hz)，7.35-7.49(5H，m)，8.64(1H，d，J＝5.6Hz)，9.62(1H，s)参考实施例175，6-二氢-6-甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶羧酸用苯基溴化镁代替参考实施例11步骤1中的4-氟苯基溴化镁，使所述化合物进行与参考实施例11步骤1-5基本相同的反应和处理，制备标题化合物。各步所得化合物及其物化常数如下步骤12-苯甲酰基-3-吡啶羧酸m.p.190-193℃(用甲醇-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.28-7.63(4H，m)，7.76(2H，d-like，J＝7Hz)，8.37(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.83(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)步骤2
2-苯甲酰基-N-氰甲基-N-甲基-3-吡啶甲酰胺，浅黄色油状产物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.02(3Hx3/4，s)，3.21(3Hx1/4，s)，4.18(2Hx1/4，s)，4.50(2Hx3/4，s)，7.35-7.70(4H，m)，7.79(1H，d-like，J＝7.4Hz)，7.99(2H，m)，8.73(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)步骤35，6-二氢-6-甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲腈m.p.256-258℃(用甲醇-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.88(3H，s)，7.45-7.60(6H，m)，8.79(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，8.99(1H，dd，J＝1.9，4.5Hz)步骤45，6-二氢-6-甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲酰胺m.p.280-282℃(用甲醇-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.72(3H，s)，5.46(1H，b)，5.55(1H，b)，7.46(6H，m)，8.76(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，8.91(1H，dd，J＝1.9，4.5Hz)步骤55，6-二氢-6-甲基-5-氧代-8-苯基-7-吡啶并[4，3-b]吡啶羧酸(上述标题化合物)m.p.254-259℃(分解)(用甲醇-乙醚重结晶)
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.55(3H，s)，7.28-7.50(5H，bs)，7.87(1H，d，J＝4.8，8.0Hz)，8.63(1H，dd，J＝1.8，8.2Hz)，8.88(1H，dd，J＝2.0，4.4Hz)参考实施例184-(4-氟苯基)-6，7-二氢-1，6-二甲基-7-氧代-5-吡咯并[2，3-c]吡啶羧酸步骤1在氯化铝存在下使1-甲基-2，3-吡咯二酸酐和氟苯进行与参考实施例1方法1基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的3-(4-氟苯甲酰基)-1-甲基-2-吡咯羧酸。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm4.11(3H，s)，6.51(1H，d，J＝2.9Hz)，6.85(1H，d，J＝2.9Hz)，7.20(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.80-7.90(2H，m)在步骤2-4中，使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例2的步骤2-4基本上相同的反应和处理，得到了所要的化合物。各步中得到的化合物及其物化常数如下步骤2N-乙氧羰基甲基-3-(4-氟苯甲酰基)-N，1-二甲基-2-吡咯甲酰胺，浅黄色油状产物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.22(0.9H，t，J＝7.3Hz)，1.31(2.1H，t，J＝7.1Hz)，2.93(2.1H，s)，3.08(0.9H，s)，3.30-3.90(1H，m)，3.74(2.1H，s)，4.00-4.50(1H，m)，4.12(0.6H，q，J＝7.3Hz)，4.23(1.4H，q，J＝7.1Hz)，6.40(0.3H，d，J＝2.6Hz)，6.44(0.7H，d，J＝2.8Hz)，6.63(0.3H，d，J＝2.6Hz)，6.66(0.7H，d，J＝2.8Hz)，7.12(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.78-7.92(2H，m)
步骤34-(4-氟苯基)-6，7-二氢-1，6-二甲基-7-氧代-5-吡咯并[2，3-c]吡啶羧酸乙酯浅黄色油状物NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，3.60(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20(3H，s)，6.03(1H，d，J＝2.9Hz)，6.98(1H，d，J＝2.9Hz)，7.00-7.40(4H，m)步骤44-(4-氟苯基)-6，7-二氢-1，6-二甲基-7-氧代-5-吡咯并[2，3-c]吡啶羧酸(上述标题化合物)无色结晶NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.65(3H，s)，4.20(3H，s)，6.02(1H，d，J＝2.8Hz)，6.98(1H，d，J＝2.8Hz)，7.09(2H，t，J＝8.8Hz)，7.38-7.50(2H，n)参考实施例197-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸步骤1在氯化铝存在下使4，5-噻唑二酸酐和氟苯进行与参考实施例1步骤1基本上相同的反应和处理，得到了5-(4-氟苯甲酰基)-4-噻唑羧酸和4-(4-氟苯甲酰基)-5-噻唑羧酸的混合物。将该混合物用于步骤2中。
步骤2使用步骤1中得到的混合物，进行与参考实施例2基本上相同的反应和处理，得到了浅黄色油状的N-乙氧羰基甲基-5-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-4-噻唑甲酰胺和N-乙氧羰基甲基-4-(4-氟苯甲酰基)-N-甲基-5-噻唑甲酰胺的混合物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.20-1.40(3H，m)，3.00，3.04，3.15，3.23(total 3H，each s)，4.00-4.40(4H，m)，7.16(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.84-7.95(1.2H，m)，8.24-8.34(0.8H，m)，8.86，8.90，8.94，8.96(total 1H，each s)将该混合物用于下步3中。
步骤3使用步骤2中得到的混合物，进行与参考实施例2步骤3基本上相同的反应和处理，然后在对甲苯磺酸存在下在甲苯中回流反应混合物，得到了7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸乙酯和7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸乙酯的混合物。对该混合物进行硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶2)。从第一洗脱组分中，得到了上述前一化合物，无色晶体。
m.p.129-130℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，3.68(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16(2H，t-like，J＝8.7Hz)，7.38-7.48(2H，m)，9.12(1H，s)从接着的洗脱组分中，得到了无色晶状的后一化合物。
m.p.209-212℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.04(3H，t，J＝7.1Hz)，3.70(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，7.17(2H，t-like，J＝8.6Hz)，7.35-7.45(2H，m)，8.90(1H，s)
步骤4在70% H2SO4中在120-130℃温度下水解步骤3中得到的7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸乙酯，得到了无色晶状的上述标题化合物。
m.p.214-217℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.58(3H，s)，7.28(2H，t-like，J＝9.0Hz)，7.40-7.52(2H，m)，9.53(1H，s)参考实施例207-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸使用参考实施例19步骤3所得的7-(4-氟苯基)-4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸乙酯，进行与参考实施例19步骤4基本上相同的反应(酸水解)，得到了无色晶状的上述标题化合物。
m.p.192-194℃(用乙酸乙酯-THF-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.57(3H，s)，7.34(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.46-7.57(2H，m)，9.23(1H，s)参考实施例214，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸步骤1使4，5-噻唑二酸酐和苯在氯化铝存在下进行与参考实施例1方法1步骤1基本上相同的反应和处理，得到了4-苯甲酰基-5-噻唑羧酸和5-苯甲酰基-4-噻唑羧酸的混合物。将该混合物用于步骤2中。
步骤2使用步骤1中得到的混合物，进行与参考实施例2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了4-苯甲酰基-N-乙氧羰基甲基-N-甲基-5-噻唑甲酰胺和5-苯甲酰基-N-乙氧羰基甲基-N-甲基-4-噻唑甲酰胺的混合物，为浅黄色油状物。将该混合物用于下一步反应中。
步骤3使用步骤2中得到的化合物，进行与参考实施例19步骤3基本上相同的反应和处理，得到了4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸乙酯和4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸乙酯的混合物。对该混合物进行硅胶柱层析(己烷-乙酸乙酯＝1∶2)。从第一洗脱组分中，得到了无色晶状的前一化合物。
m.p.121-122℃(用乙醚-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，3.69(3H，s)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，7.44(5H，s)，9.11(1H，s)从接着的洗脱组分中，得到了无色晶体的后一化合物。
m.p.186-188℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.97(3H，t，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.40-7.50(5H，m)，8.89(1H，s)步骤4使用4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[5，4-c]吡啶羧酸乙酯，进行与参考实施例19步骤4基本上相同的反应(酸水解)和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物，
m.p.155-157℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.59(3H，s)，7.43(5H，s)，9.53(1H，s)参考实施例224，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸使参考实施例21步骤3中得到的4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-7-苯基-6-噻唑并[4，5-c]吡啶羧酸乙酯进行与参考实施例19步骤4基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的上述标题化合物。
m.p.228-230℃(用THF-乙醚重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm3.58(3H，s)，7.48(5H，s)，9.23(1H，s)参考实施例236，7-二氢-6-甲基-7-氧代-4-苯基-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸步骤1在氯化铝存在下使2，3-噻吩二酸酐和苯进行与参考实施例8步骤1基本上相同的反应和后处理，得到了无色晶状的3-苯甲酰基-2-噻吩羧酸。
m.p.141-143℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm7.33(1H，d，J＝5.4Hz)，7.5-7.6(2H，m)，7.65(1H，d，J＝5.4Hz)，7.68(1H，m)，7.8-7.9(2H，m)
在步骤2-4中，使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例8的步骤2-4基本上相同的反应和处理，得到了所要的化合物。各步中得到的化合物及其物化常数如下步骤23-苯甲酰基-N-乙氧羰基甲基-N-甲基-2-噻吩甲酰胺，浅黄色油状产物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.96(3H，bs)，4.00(2H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.83(2H，m)步骤36，7-二氢-6-甲基-7-氧代-4-苯基-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸乙酯m.p.92-94℃(用乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，3.67(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝5.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，7.66(1H，d，J＝5.2Hz)步骤46，7-二氢-6-甲基-7-氧代-4-苯基-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸(上述标题化合物)m.p.185-186℃(用乙酸乙酯重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.65(3H，s)，6.95(1H，d，J＝5.2Hz)，7.40(5H，s)，7.65(1H，d，J＝5.2Hz)参考实施例246，7-二氢-6-甲基-4-(2-甲基苯基)-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸步骤1使2，3-噻吩二酸酐与2-甲基苯基溴化镁在THF中反应，处理反应混合物，得到了无色晶状的3-(2-甲基苯甲酰基)-2-噻吩羧酸。
m.p.115-117℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.42(3H，s)，7.17(1H，d，J＝5.2Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.56(1H，d，J＝5.4Hz)在步骤2-4中，使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例8的步骤2-4基本上相同的反应和处理，得到了所要的化合物。各步中得到的化合物及其物化常数如下步骤2N-乙氧羰基甲基-N-甲基-3-(2-甲基苯甲酰基)-2-噻吩甲酰胺浅黄色油状化合物NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.42(3H，s)，2.97(3Hx3/5，s)，3.01(3Hx2/5，s)，3.99(2Hx2/5，s)，4.07(2Hx3/5，s)，4.22(2H，q，J＝7.4Hz)，7.2-7.5(6H，m)步骤36，7-二氢-6-甲基-4-(2-甲基苯基)-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸乙酯浅黄色油状物。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.88(3H，t，7.4Hz)，2.12(3H，s)，3.67(2H，s)，4.01(2H，q，J＝7.4Hz)，6.71(1H，d，J＝5.4Hz)，7.2-7.3(4H，m)，7.63(1H，d，J＝5.4Hz)
步骤46，7-二氢-6-甲基-4-(2-甲基苯基)-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶羧酸(上述标题化合物)m.p.124-128℃(用乙酸乙酯重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.11(3H，s)，3.66(3H，s)，6.70(1H，d，J＝5.2Hz)，7.2-7.3(4H，m)，7.64(1H，d，J＝5.2Hz)参考实施例257，8-二氢-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸盐酸盐步骤1使用2，3-吡啶二酸酐(10.0g)、甲苯(125ml)和氯化铝(15.0g)，进行与参考实施例1方法1步骤1基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(7.8g)。
m.p.168-170℃(用二氯甲烷-乙酸乙酯重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.41(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8，4.8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，8.77(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)步骤2使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了浅棕色油状的N-氰甲基-N-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.43(3H，s)，3.13(3Hx1/3，s)，3.18(3Hx2/3，s)，4.42(2Hx2/3，s)，4.49(2Hx1/3，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.52(1H，m)，7.63-7.73(2H，m)，7.81-7.94(1H，m)，8.70-8.75(1H，m)步骤3使用步骤2中得到的化合物，进行与参考实施例1方法1步骤2基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈。
m.p.268-270℃(用乙酸乙酯-乙醚重结晶)NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.47(3H，s)，3.92(3H，s)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝8，2Hz)，9.01(1H，dd，J＝4，2Hz)步骤4使用步骤3中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。
m.p.＞310℃(用甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.43(3H，s)，3.66(3H，s)，6.08(1H，b)，6.92(1H，b)，7.2-7.3(4H，m)，7.40(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.56(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.82(1H，dd，J＝4，2Hz)步骤5将步骤4中得到的化合物(7.3g)、乙酸(150ml)、盐酸(300ml)和亚硝酸钠(73g)的混合物在室温下搅拌15小时。过滤收集形成的晶状沉淀物(无机盐)，并用盐酸洗涤。合并滤液和洗涤液，浓缩。重复该步骤三次，以除去无机盐。残留物用THF处理，得到了黄色晶状的上述标题化合物(5.9g)。
m.p.178-183℃(软化后，固化成白色)，249-151℃(分解)(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.43(3H，s)，3.77(3H，s)，7.29(4H，s)，7.88(1H，dd，J＝8.5，4.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，9.04(1H，dd，J＝4.8，1.4Hz)参考实施例267，8-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸步骤1使用2，3-吡啶二酸酐和4-甲氧基苯基溴化镁，进行与参考实施例5步骤1基本上相同的反应和处理，得到了3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸和2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸的混合物。将该混合物分配到乙醚和1N-HCl中。处理1N HCl层，得到了浅黄色粉状的前一化合物。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.87(3H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.6(1H，m)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，8.75(1H，b)步骤2使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了浅棕色油状的N-氰甲基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.17(3Hx1/4，s)，3.19(3Hx3/4，s)，3.88(3H，s)，4.44(2Hx3/4，s)，4.48(2Hx1/4，s)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.43-7.52(1H，m)，7.76-7.91(3H，m)，8.73(1H，dd，J＝5，1.6Hz)步骤3使用步骤2中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈。
m.p.248-250℃(用乙醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.4，1.8Hz)步骤4使用步骤3得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。
m.p.＞310℃(用甲醇-THF结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.73(3H，s)，3.87(3H，s)，6.64(1H，b)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，b)，7.32(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4，1.6Hz)，8.86(1H，dd，J＝4.2，1.6Hz)
步骤5使用步骤4中得到的化合物，进行与参考实施例25步骤5基本上相同的反应和处理，得到了黄色粉状的上述标题化合物。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm3.75(3H，s)，3.87(3H，s)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.6-7.8(2H，m)，8.95(1H，b)参考实施例271，2-二氢-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸盐酸盐方法1步骤1使用3，4-吡啶二酸酐(10.0g)和4-甲基苯基溴化镁，进行与参考实施例2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸。
m.p.230-231℃(用甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.41(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝5.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，8.84(1H，d，J＝5.0Hz)，9.30(1H，s)步骤2使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了浅棕色油状的N-乙氧羰基甲基-N-甲基-4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.29(3H，t，J＝7.1)，2.43(3H，s)，3.05(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，8.71-8.83(2H，m)
步骤3使用步骤2中得到的化合物，进行与参考实施例2步骤3基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的1，2-二氢-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶羧酸乙酯。
m.p.134-136℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm0.99(3H，t，J＝7.1Hz)，2.43(3H，s)，3.61(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，7.09(1H，q，J＝5.4Hz)，7.18(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2Hz)，8.66(1H，d，J＝5.4Hz)，9.68(1H，s)步骤4使用步骤3中得到的化合物，进行与参考实施例2步骤4基本上相同的反应和后处理(加一步用HCl处理)，得到了黄色晶状的上述标题化合物。
m.p.240-242℃(再次固化，大约280℃时分解)(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm2.40(3H，s)，3.57(3H，s)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，d，J＝6.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，8.75(1H，d，J＝6.4Hz)，9.53(1H，s)方法2步骤1使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了浅棕色油状的N-氰甲基-N-甲基-4-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶甲酰胺。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，3.10(3H，s)，4.38(2H，bs)，7.30(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(1H，d，J＝5.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，8.75(1H，s)，8.88(1H，d，J＝5.0Hz)步骤2使用步骤1中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的1，2-二氢-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲腈。
m.p.201-202℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.47(3H，s)，3.86(3H，s)，7.20(1H，d，J＝5.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38(2H，d，J＝8.2Hz)，8.79(1H，d，J＝5.9Hz)，9.73(1H，s)步骤3使用步骤2中得到的化合物，进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的1，2-二氢-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺。
m.p.329-330℃(用二氯甲烷-甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，DMSO-d6)ppm2.38(3H，s)，3.54(3H，s)6.97(1H，d，J＝5.4Hz)，7.23(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，bs)，8.11(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝5.4Hz)，9.44(1H，s)
步骤4使用步骤3中得到的化合物，进行与参考实施例25步骤5基本上相同的反应和处理，得到了黄色晶状的上述标题化合物。该化合物的物化常数完全与方法1步骤4中得到的化合物的一致。
参考实施例287，8-二氢-7-甲基-5-(3-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸盐酸盐步骤1使用2，3-吡啶二酸酐和3-甲基苯基溴化镁，进行与参考实施例5步骤1基本上相同的反应和处理，得到了3-(3-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸和2-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡啶羧酸的混合物。
步骤2使用步骤1中得到的混合物，进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和处理，得到了N-氰甲基-N-甲基-3-(3-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺和N-氰甲基-N-甲基-2-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡啶甲酰胺。
步骤3使用步骤2中得到的混合物，进行与参考实施例1方法2步骤2基本上相同的反应和处理。对反应混合物进行硅胶柱层析(丙酮∶己烷＝1∶1→丙酮)以分馏。从第一馏分中得到了白色晶状的5，6-二氢-6-甲基-8-(3-甲基苯基)-5-氧代-7-吡啶并[4，3-b]吡啶甲腈[m.p.234-236℃(用丙酮重结晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.44(3H，s)，3.87(3H，s)，7.26-7.47(4H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.5Hz)，8.78(1H，dd，J＝8.2Hz)，8.99(1H，dd，J＝5，2Hz)]，从接着的馏分中得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(3-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈[m.p.253-255℃(用丙酮重结晶)，NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.45(3H，s)，7.2-7.5(4H，m)，7.57(1H，dd，J＝8，4Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，9.02(1H，d，J＝4Hz)]步骤4使用步骤3中得到的7，8-二氢-7-甲基-5-(3-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲腈，进行与参考实施例1方法2步骤3基本上相同的反应和处理，得到了无色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(3-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。
m.p.＞310℃(用甲醇重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.42(3H，s)，3.57(3H，s)，5.70(1H，bs)，6.78(1H，bs)，7.23-7.41(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.79(1H，dd，J＝4，2Hz)步骤5使用步骤4中得到的化合物，进行与参考实施例25步骤5基本上相同的反应和处理，得到了浅黄橙色晶状的上述标题化合物。
m.p.大约220℃(分解)(用甲醇-THF重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm2.41(3H，s)，3.78(3H，s)，7.22-7.42(4H，m)，7.95(1H，dd，J＝8，4Hz)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，d，J＝4Hz)参考实施例295-(4-羧基苯基)-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸步骤1在室温和搅拌下向3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(6.0g)和0.1N NaOH(340ml)的混合物中分批加入KMnO4(8.0g)。在90-100℃将混合物加热1.5小时后，向其中加入异丙醇，滤掉形成的沉淀物。向滤液中加入浓HCl调节pH值至2。将该溶液用NaCl饱和后，用乙酸乙酯-THF(大约3∶1)提取。用氯化钠水溶液洗涤提取液，干燥，蒸发溶剂，得到了无色晶状的3-(4-羧基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(1.50g)。
m.p.210-213℃(分解)(用THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)ppm7.64(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，8.86(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz)步骤2使用步骤1中得到的化合物(1.46g)和N-甲基甘氨酸乙酯(3.0g)，进行与参考实施例2步骤2基本上相同的反应和后处理，得到了无色油状的N-乙氧羰基甲基-3-[4-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨甲酰基)苯甲酰基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(2.5g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.20-1.40(6H，m)，3.02，3.13，3.21(共 6H，each s)，3.96，4.10-4.40(共8H，m)，7.40-7.60(3H，m)，7.70-7.90(3H，m)，8.63(1Hx2/5，d-like)，8.75(1Hx3/5，d-like)步骤3使用步骤2中得到的化合物(2.2g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(2ml)，进行与参考实施例2步骤3基本上相同的反应和后处理，得到了无色晶状的5-[4-(N-乙氧羰基甲基-N-甲基氨甲酰基)苯基]-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸乙酯(0.82g)。
m.p.195-197℃(用乙酸乙酯-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm1.01(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30(1H，t，J＝7.2Hz)，1.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12(2H，s)，3.17(1H，s)，3.68(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15-4.35(4H，m)，7.10-7.65(6H，m)，8.94(1H，dd，J＝4.0，1.2Hz)步骤4使用步骤3中得到的化合物(0.77g)，进行与参考实施例2步骤4基本上相同的反应和后处理，得到了浅黄色油状的上述标题化合物。将该化合物用于实施例73的反应中。
参考实施例305-环己基-7，8-二氢-7-甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸从由2，3-吡啶二酸酐和环己基氯化镁制备的3-环己基羰基-2-吡啶羧酸开始，进行与参考实施例1方法2步骤1基本上相同的反应和后处理，得到了浅黄色油状的标题化合物，将该化合物用于实施例76的反应中。
参考实施例317，8-二氢-7-甲基-6-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶羧酸盐酸盐步骤1在室温和搅拌条件下，向2，3-吡啶二酸酐(1.50g)和THF(25ml)的混合物中滴加甲氨基乙醛缩二甲醇(2.90ml)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。向浓缩物中加入二氯甲烷、硫酸氢钾(2.7g)和水。分出二氯甲烷层，用二氯甲烷提取水层。合并有机层，用NaCl水溶液洗涤，干燥，蒸发，得到无色晶状的2-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基]氨甲酰基-3-吡啶羧酸(2.10g)。
m.p.128-130℃(分解)(用丙酮-乙醚重结晶)。
步骤2搅拌下向步骤1得到的化合物(1.35g)、碳酸钾(0.42g)和丙酮(30ml)的溶液中加入碘甲烷(1.0ml)。将混合物在室温下搅拌14小时，然后浓缩。向浓缩物中加入二氯甲烷。用水洗涤混合物，干燥，蒸发溶剂，得到了浅黄色油状的2-[N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基]氨甲酰基-3-吡啶羧酸甲酯(0.90g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.90(3Hx2/3，s)，3.23(3Hx1/3，s)，3.23(2Hx1/3，d，J＝5Hz)，3.29(3Hx2/3，s)，3.51(3Hx2/3+3Hx1/3x2，s)，3.68(2Hx2/3，d，J＝5Hz)，3.92(3Hx1/3，s)，3.93(3Hx2/3，s)，4.54(1Hx1/3，t，J＝5Hz)，4.77(1Hx2/3，t，J＝5Hz)，7.42(1H，dd，J＝5.8Hz)，8.31(1Hx1/3，dd，J＝2.8Hz)，8.32(1Hx2/3，dd，J＝2，8Hz)，8.73(1Hx1/3，dd，J＝2，5Hz)，8.76(1Hx2/3，dd，J＝2，5Hz).
步骤3在室温下搅拌的同时，向镁(2.0g)、碘(催化量)和THF(20ml)的混合物中滴加4-溴甲苯(12g)在THF(30ml)中的溶液，将混合物搅拌30分钟，在-78℃搅拌的同时，将该混合物滴加到步骤2所述方法得到的化合物(5.8g)在THF(100ml)中的溶液中，接着在-78℃搅拌30分钟。向混合物中加入NaCl水溶液，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到了浅棕色油状的N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺，将该化合物不纯化用于步骤4的反应中。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.43(3H，s)，3.09(3Hx1/3，s)，3.11(3Hx2/3，s)，3.37(6Hx1/3，s)，3.44(6Hx2/3，s)，3.50(2Hx2/3，d，J＝5.6Hz)，3.52(2Hx1/3，d，J＝5.4Hz)，4.51(1Hx2/3，t，J＝5.6Hz)，4.77(1Hx1/3，t，J＝5.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)，8.76-8.87(1H，m)，8.65-8.75(1H，m).
该化合物的物化常数与由甲氨基乙醛缩二甲醇对3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶羧酸(经酰氯)酰胺化得到的化合物的相同。
步骤4将步骤3所得化合物(粗品)、THF(30ml)、H2O(30ml)和浓HCl(20ml)的混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯洗涤后，用K2CO3水溶液将混合物调至pH9-10，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到了浅棕色油状的N-甲酰甲基-N-甲基-3-(4-甲基苯甲酰基)-2-吡啶甲酰胺(3.2g)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.43(3H，s)，3.16(3Hx2/5，s)，3.17(3Hx3/5，s)，4.14(2H，m)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.50(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1Hx2/5，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.88(1Hx3/5，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.61(1Hx2/5，dd，J＝5.0，1.6Hz)，8.75(1Hx3/5，dd，J＝5.0，1.6Hz)，9.52(1Hx3/5，m)，9.88(1Hx2/5，m).
步骤5将步骤4化合物(3.0g)、甲苯(60ml)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.3ml)的混合物回流下搅拌30分钟。冷却该混合物，滤集离析出的结晶，用乙醚洗涤后，得到了浅黄色晶状的7，8-二氢-7-甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺(1.98g)。
m.p.282-284℃(用THF-异丙醚重结晶)。
NMR(200MHz，CDCl3)ppm2.48(3H，s)，3.95(3H，s)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.2，4.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.2，1.6Hz)，9.01(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)，9.61(1H，s)步骤6在0℃下搅拌的同时，向步骤5得到的化合物(1.0g)、0.25N NaOH(20ml)和2-甲基-2-丙醇(20ml)的混合物中加入高锰酸钾(0.6g)，加入乙醇(5ml)后，搅拌10分钟。滤掉形成的沉淀物，用浓HCl调节滤液至pH2，蒸发溶剂，得到了黄色晶状的上述标题化合物(1.1g)，该化合物的物化常数与参考实施例25中得到的化合物的相同。
制剂实施例1包衣片(1000片)实施例1化合物10.0g乳糖60.0g玉米淀粉35.0g明胶3.0g硬脂酸镁2.0g方法将实施例1中得到的化合物、乳糖和玉米淀粉的混合物用10%明胶溶液通过1mm筛制粒，在40℃干燥后，再次过筛。将这样得到的颗粒与硬脂酸镁混合，压片。将如此得到的心片用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水溶液的水悬浮液进行糖包衣。对如此得到的包在片用蜂蜡抛光。
制剂实施例2片剂(1000片)实施例1化合物10.0g乳糖70.0g玉米淀粉50.0g可溶性淀粉7.0g方法将实施例1得到的化合物和硬脂酸镁用可溶性淀粉的水溶液制粒，然后干燥。将该颗粒与乳糖和玉米淀粉混合。将该混合物压成片。
本发明的效果本发明的化合物具有优良的速激肽受体拮抗活性和由辣椒素引起的血浆外渗的抑制活性，因此可广泛地用作药物如排尿失调的改善剂。
权利要求
1.下式所示的化合物或其盐， 式中环A和环B分别表示任意取代的同素环或杂环，并且至少其中之一表示任意取代的杂环；环C表示任意取代的苯环；R表示氢原子或任意取代的烃基；X和Y任一个表示-NR1-(R1表示氢或任意取代的烃基)或-O-，而另一个表示-CO-或-CS-；或者X和Y任一个表示-N=，而另一个表示=CR2-(R2表示氢、卤原子、任意取代的烃基、任意取代的氨基或任意取代的羟基)；n表示1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A和环B任一个表示任意取代的芳环，而另一个表示任意取代的芳族杂环。
3.根据权利要求2的化合物，其中任意取代的芳环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基。
4.根据权利要求2的化合物，其中所述芳族杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环。
5.根据权利要求2的化合物，其中任意取代的芳族杂环的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷氧基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基和C1-4烷氧基羰基。
6.根据权利要求1-5的化合物，其中环C可以带有1-3个取代基，各取代基选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基。
7.根据权利要求1-5的化合物，其中-X-Y-为-NR1a-CO-、-CO-NR1a-、-O-CO-、-CO-O-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基)。
8.根据权利要求1-5的化合物，其中R为C1-6烷基。
9.根据权利要求1-5的化合物，其中n为1。
10.根据权利要求1的化合物，其中任意取代的同素环或杂环中的取代基是1-4个选自下列一组基团中的取代基卤原子、任意卤代的C1-4烷基、任意卤代的C1-4烷硫基、C1-3酰氧基、羟基、氨基、一(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氧代。
11.根据权利要求1的化合物，其中杂环是含有最多两种选自氮、硫和氧的杂原子的5-或6-员环。
12.根据权利要求1的化合物，其中同素环是5-或6-员环烃。
13.根据权利要求1的化合物，其中-X-Y-是-NR1a-CO-、-CO-NR1a-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-6烷基)。
14.根据权利要求1的化合物，其中环A或B所表示的杂环是含有1或2个选自氮和硫的杂原子的5-或6-员杂环，环A或B表示的同素环是5-或6-员环状烃基，并且环A或B表示的杂环和同素环分别可以被1或2个选自卤原子和任意卤代的C1-4烷基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R是氢或C1-4烷基;-X-Y-是-CO-NR1a-、-NR1a-CO-或-N＝C(R2a)-(R1a和R2a分别表示氢或C1-4烷基);以及n为1。
15.根据权利要求1的化合物，其中环A是吡啶环;环B是一个苯环，它可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;环C可以被1-3个选自卤原子、任意卤代的C1-4烷基和任意卤代的C1-4烷氧基的取代基取代;R为氢或C1-6烷基;X为-C)-;Y为-NR1a-(R1a表示氢或C1-6烷基);以及n为1。
16.N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-4-(4-氟苯基)-6，7-二氢-N，6-二甲基-7-氧代-5-噻吩并[2，3-c]吡啶甲酰胺。
17.N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1，2，5，6，7，8-六氢-N，2，7-三甲基-4-(4-甲基苯基)-1-氧代-3-吡啶并[3，4-c]吡啶甲酰胺。
18.N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-7，8-二氢-N，7-二甲基-5-(4-甲基苯基)-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。
19.N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-5-(4-氟苯基)-7，8-二氢-N，7-二甲基-8-氧代-6-吡啶并[3，4-b]吡啶甲酰胺。
20.制备权利要求1中所要求保护的化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物或其盐或活性衍生物与式(Ⅲ)化合物或其盐反应， 式中所有符号具有如权利要求1中定义的同样的意义， 式中所有符号具有如权利要求1中定义的同样的意义。
21.速激肽受体拮抗剂组合物，其中包含有效量的权利要求1中要求保护的化合物和载体。
22.治疗排尿失调的组合物，其中包含有效量的权利要求1中要求保护的化合物和载体。
23.抑制血浆外渗的组合物，其中包含有效量的权利要求1中要求保护的化合物和载体。
24.拮抗哺乳动物速激肽受体的方法，其中包括给予需要的主体有效量的权利要求1要求保护的化合物。
25.治疗哺乳动物排尿失调的方法，其中包括给予需要的主体有效量的权利要求1要求保护的化合物。
26.权利要求1要求保护的化合物用于生产用来拮抗速激肽受体的药物组合物的应用。
27.权利要求1要求保护的化合物用于生产用来治疗排尿失调的药物组合物的应用。
全文摘要
式I的新化合物或其盐，式中环A和B分别表示任意取代的同素环或杂环，且至少其中之一表示任意取代的杂环；环C表示任意取代的苯环；R表示氢原子或任意取代的烃基；X和Y之一表示NR
文档编号A61K31/47GK1107476SQ9411386
公开日1995年8月30日 申请日期1994年11月10日 优先权日1993年11月10日
发明者夏英昭, 石丸武范, 土居孝行 申请人:武田药品工业株式会社