专利名称：生产三环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及生产三环化合物，即式I吡啶并〔3，2，1—ij〕—1，3，4—苯并噁二嗪衍生物及其可药用盐的新方法 用于该方法的新的中间体也包括在本发明范围内。
式I化合物，9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕—1，3，4—苯并噁二嗪—6—羧酸及其可药用盐有抗菌活性并用作抗菌药的有效成份。它们和生产它们的方法一起记载于欧洲专利说明书259804中。然而，这里所述方法对大规模生产几乎是不适用的，因为所用多步方法要求高温和非技术性试剂(如用于氨化的0—(2，4—二硝基苯基)—羟胺有暴炸危险)，导致低的总产率。
本发明提供了以高产率生产式I化合物的实际方法。该方法从2，3，4，5—四氟苯甲酰氯开始，可由下面流程图(示意图I)描述。
示意
图1
在示意图1中R表示1到4个碳原子的烷基，优选甲基或乙基，NR1R2为N，N’—(二环己基)氨基，N—甲基—N’—苄基—氨基或4—甲基—哌嗪基，M为碱金属氢氧化物的阳离子，波形线( )表示两种立体有择的可能性。
从上面反应图1看出，化合物I的生产经过式V的关键中间体，该中间体通过3个可选择的路径得到，由于高产率，优选路径为VII→1Vb→V和VII→VI→V路径。
下面详细讨论不同的方法步骤。VII→VIII2，3，4，5—四氟苯甲酰氯VII通过丙二酸酯的金属盐，优选通过丙二酸二乙酯的镁盐转变成酰化的丙二酸酯VIII。VIII→IX所得酰化丙二酸酯VIII进行酸解，优选通过与磺酸如对甲苯磺酸在含水介质中回流，产生单酯IX。IX→IVa该单酯IX通过在有机溶剂，优选丙酸酐中与原甲酸三烷基酯(优选原甲原酸三乙基酯)一起回流转变成烷氧基丙烯酸酯IVa。IVa→V约在室温下在惰性有机溶剂，优选甲苯中该烷氧基丙烯酸IVa与N—氨基—N—甲基—甲酰胺反应，得到产物V。V→VI优选在碱如低级三烷基胺如三乙胺或碱金属碳酸盐如碳酸钠存在下通过加热反应溶液，优选接近回流温度化合物V环化成1—(N—甲基甲酰氨基)—喹啉衍生物VI。VI→III在与前述反应相同的溶剂中且在相同碱性条件下，优选在回流温度下化合物VI与N—甲基哌嗪反应，得到取代产物III。III→II在水介质中于大约80—120℃，优选回流温度下化合物III与碱金属氢氧化物，优选氢氧化钾反应大约20—100小时。在该反应中，令人惊奇地实现了8位上氟/羟基交换，这通过利用至少约10mol当量碱金属氢氧化物及增大反应时间到大约70—100小时来实际完成的。碱金属氢氧化物优选存在浓度约为水溶液的10—20％(按重量计)。II→I通过用甲酸和甲醛，优选用过量的85％甲酸水溶液和25—50％甲醛水溶液处理将按此方式得到的1—(N—甲基氨基)—喹啉衍生物II环化成需要的最终产物I，即9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕—1，3，4—苯并恶二嗪—6—羧酸。
终产物以甲酸盐形式得到，其借助于含水碱如含水氢氧化钠或氨水中和成相应的羧酸形式。
得到中间体V的可选择方法VII→IVb→V在碱，优选叔胺如三乙胺存在下在惰性溶剂，优选甲苯中于高温，优选回流温度下用氨基丙烯酸酯X酰化(通过其酰氯)2，3，4，5—四氟苯甲酸VII。在惰性有机溶剂，优选甲苯中于大约室温下所得的中间体IVb与N—氨基—N—甲基甲酰胺反应，得到缩合产物V。VII→V在惰性有机溶剂如乙酸乙酯中于低温，优选在0—10℃范围内2，3，4，5—四氟苯甲酸(通过其酰氯)与3—(甲酰甲基亚肼基)—丙酸酯XI和低级链烷醇镁如乙醇镁反应，随后例如用甲酸酸化，得到化合物V。
图I中上面反应优选以“直接步骤”完成，即不需分离和纯化任何所得中间体。
实施例1
(2，3，4，5)—四氟苯甲酰基丙二酸二乙酯(22)的合成 a)酰氯生成在装有机械搅拌器，温度计，惰性气体供给装置及连到吸收HCl和SO2气体单元的回流冷凝器的18升玻璃反应器中，于室温下1553g 2，3，4，5—四氟苯甲酸(21，8.00mol)在氩气氛下悬浮于4000ml甲苯中搅拌。加入1142g亚硫酰氯(9.6mol)和11ml二甲基甲酰胺后，于93—95℃反应混合物加热回流2.5小时。在减压下大约1000ml亚硫酰氯/甲苯混合物在60分钟内通过下行李比希冷凝器从反应容器中蒸馏。所得的含酰氯21的黄色溶液于4℃保持在氩气中。b)丙二酸二乙酯的酰化在装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器，惰性气体供给装置和计量泵的18升玻璃反应器中195g镁削(8.00mol)在氩气氛下随着搅拌用400ml乙醇覆盖。加入7ml四氯化碳后，开始通入气体，温度升到50℃。在50—70℃的温度范围内1282g丙二酸二乙酯(8.00mol)在3200ml甲苯和1600ml乙醇混合物中的溶液在2小时内连续加入。于70℃搅拌反应混合物3小时，冷至-5℃。在2小时内向该混合物滴加5000ml2，3，4，5—四氟苯甲酰氯在甲苯(大约8.00mol，按a所述制备)中的溶液，同时保持温度在0—5℃。于0℃搅拌所得绿色粘溶液30分钟，然后在1小时内用混有3200ml冰水(去离子)的200ml浓硫酸(3.7mol)溶液处理，同时保持温度在0℃。两相混合物转移到萃取容器中，混合5000ml水(去离子)，萃取。为了萃取，水相转移到第二，然后第三萃取容器中，每个含4000ml甲苯，共8000ml。弃去水相，连续用2份3000ml，共6000ml水(去离子)洗3个有机层。弃去水层，合并有机层，首先在50°/16托下在旋转蒸发器内蒸发，然后在50°/2托下干燥，得到2648g(98％)粗产物22，其为黄色液体。不需进一步纯化该材料用于下步。2，3，4，5—四氟苯甲酰基)乙酸乙酯(23)的合成 在装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和惰性气体供给装置的18升玻璃反应器中2648g(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙二酸乙酯(22，7.88mol，从上述得到的粗产物)和3000ml水(去离子)的混合物于室温在氩气下搅拌。加入5g对—甲苯磺酸单水合物后，橙色乳液加热回流11小时。反应混合物冷至室温，用3份4000ml，共12000ml二氯甲烷萃取，弃去水相。先用3000ml 3％碳酸氢钠水溶液，再用2份3000ml，共6000ml水(去离子)连续萃取3个有机层。弃去水相，合并3个有机层，于50°/200托蒸发至大约4000—5000ml，在400g硫酸镁上干燥，过滤。用2份大约300ml，共大约600ml二氯甲烷洗滤饼，合并的滤液于50°/10托在旋转蒸发器内蒸发，然后于50°/0.5托在2小时内干燥，得到1856g(89％)粗产物23，其为含结晶(从100g该粗产物中通过于20℃在100ml乙醇中结晶得到63份析纯23，其为白色结晶，熔点43—46℃)的橙色油。该粗产物无需纯化而直接用于下一步。3—乙氧基—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(24)的合成 在装有机械搅拌器，温度计，回流冷凝器和惰性气体供给装置的18升玻璃反应器中3030g(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)乙酸乙酯(23，11.47mol，前步的粗产物)溶于2638g原甲酸三乙酯(17.8mol)和3056g乙酸酐(29.9mol)的混合物中，然后加热回流3小时。减压下用下行李比希冷凝器用大约1小时从反应混合物中蒸馏3000ml液体。先于70℃/10托，再于70℃/0.1托在旋转蒸发器内蒸发棕色残余物，得到3426g(93％)粗产物24，其为棕色液体。该粗产物无需纯化而直接用于下步。N—氨基—N—甲基甲酰胺(33)的合成 在装有机械拌器，2升滴液漏斗，温度计和惰性气体供给装置的18升玻璃反应器中在氩气下在搅拌和充分冷却下用1982g甲酸甲酯(33mol)处理1382g甲基肼(30mol)75分钟，同时保持16—20℃温度范围。清澈、无色反应混合物搅拌30分钟，于40℃/16托在旋转蒸发器内蒸发。剩余无色液体(2270g)于0.25—0.30托通过40cm蒸馏柱蒸馏。弃去第一级分(沸点37—68℃，21g)后，2103g(95％)产物33的主级分沸点为54—64℃，其为无色液体，沸点54—64℃/0.25—0.30托。6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(36)的合成步骤a) 步骤b) 步骤c) 步骤a)取代24—34在装有机械搅拌器，回流冷凝器，温度计和惰性气体供给装置的500ml 4—颈圆底烧瓶中50.0g 3—乙氧基—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(24，0.156mol，前步的初产物)在氮气氛及搅拌下溶于150ml甲苯中。向该溶液中加入11.71g N—氨基—N—甲基甲酰胺(33，0.158mol)，从此温度升到37℃。在冰浴中将温度调到室温，浅黄色溶液搅拌17小时。步骤b)环化34→35向上面溶液中加入18.23g碳酸钠(0.172mol)，棕灰色悬浮液加热回流。于大约80℃到达沸点后，加入100ml甲苯，过大约1小时，溶剂从反应混合物中蒸出，直到达到110—111℃的反应温度。在该温度下回流1小时后，反应混合物冷却至室温。步骤c)取代35→36用35.0mol 1—甲苯哌嗪(0.312mol)处理从步骤b)得到的棕灰色稠浆液，反应混合物加热回流6小时。加入8.8ml 1—甲基哌嗪(0.078mol)后，棕色反应混合物加热回流2小时，然后冷至大约40℃，于16托在旋转蒸发器内蒸干。棕色、粘残余物溶于275ml水(去离子)，通过仔细加入大约55ml 3N盐酸中和到pH7，用400ml二氯甲烷萃取。用两份150ml，共300ml半浓缩盐水洗有机相，用3份125ml，共375ml二氯甲烷连续萃取3份水相。在大约20g硫酸钠上干燥合并的有机相，过滤。用大约120ml二氯甲烷洗滤饼，于50℃/16托下在旋转蒸发器内蒸发合并的滤出液。所得棕灰色结晶悬浮在460ml甲基叔丁基醚中，于室温剧烈搅拌过夜。过滤悬浮液，用2份大约125ml，共大约250ml甲基叔丁基醚洗滤饼，于50℃/0.02托干燥，得到43.5g(68％)浅棕灰色结晶36。9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕〔4，1，2〕苯并恶二嗪—6—羧酸(1)的合成 在装有机械搅拌器，温度计，下行李比希冷凝器和惰性气体供给装置的2升钢反应器中在氩气和搅拌下99.0g氢氧化钾(约1.5mol)溶于1000ml水(去离子)。加入204.2g 6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基—甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(36，0.5mol)后，悬浮液在油浴中加热，直到溶解完全。从此溶液中蒸馏乙醇/水混合物，直到沸点保持恒定15分钟。通过回流冷凝器替代下行李比希冷凝器后，231.0g氢氧化钾(约3.5mol)在260ml水(去离子)中的溶液于90—95℃加热10分钟，反应混合物在135℃油浴中在72小时内加热至回流(反应温度104℃)。黑棕色溶液冷却到40℃，用250ml水(去离子)稀释，用340ml 85％甲酸(约7.5ml)处理大约30分钟，同时不超过50℃。在40—45℃的温度范围内75.0ml36.5％甲醛水溶液(约1.0mol)加入其中，历时10分钟。粉色悬浮液加热至70℃，在该温度下搅拌30分钟。冷却至0—5℃，在该温度下搅拌30分钟，用强吸滤过滤悬浮液，用100ml水(去离子，预冷至大约5℃)洗滤饼，强烈吸取。
用氨处理湿的，灰色粗二氢甲酸酯1(约260g)随着搅拌悬浮在750ml乙醇和265ml水(去离子)的混合物中，通过加入90ml 25％氨水(约2.16mol)历时30分钟溶解。黑色、稍混浊溶液通过玻璃纤维过滤器过滤。共600ml溶剂混合物从清澈、黑色滤出液通过下行冷凝器蒸馏，历时约1.5小时，因此沸点从78℃升到81℃，蒸馏大约250ml后固体产物1开始沉淀。浅黄色悬浮液冷却至0—5℃，在温度下搅拌30分钟，通过玻璃过滤漏斗过滤。用3份150ml，共450ml乙醇洗滤饼，强烈吸取，于50℃/30托干燥18小时，得到104.3g(58％)产物1，其为黄色粉末，熔点268—271℃(分解)，MS m/z362(M+)。
用氢氧化钠处理735g干燥二氢甲酸酯1(用二噁烷洗及于50℃/16托干燥15小时后得到)悬浮在41.2g磷酸二氢钾在3000ml去离子水的溶液中，向该悬浮液中加入1500ml乙醇和4500ml二氯甲烷。向这样形成的细悬浮液中加入1200ml 3N氢氧化钠水溶液，同时搅拌，直到得到无固体粒子的两个澄清相。弃去有机相，每次用1000ml二氯甲烷萃取水相5次。过滤合并的有机相，于50℃/16托蒸发滤出液，得到548.6g浅黄色结晶1，它与上面得到的产物相同。
实施例2 9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕〔4，1，2〕苯并噁二嗪—6—羧酸(1)的合成步骤1)N—氨基—N—甲基甲酰胺(8)的制备 在装有磁力搅拌器，50ml滴液漏斗，温度计和惰性气体供给装置的100ml 2—颈圆底烧瓶中在氩气下随着搅拌及在冰浴中冷却用30.8g甲酸甲酯(513mmol)处理23.0g甲基肼(7，500mmol)45分钟，同时保持温度在10—15℃范围内。于室温下搅拌浅黄色反应混合物3小时，得到含粗产物8的溶液，它直接用于步骤2)。步骤2)&步骤3)6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基—甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(10)的制备 步骤1的粗产物在装有机械搅拌器，下行李比希冷凝器，温度计和惰性气体供给装置的1升4—颈圆底烧瓶中，在氩气下于室温在5分钟内用步骤1)中制备的溶液8处理160.12g 3—乙氧基—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(6，500mmol)在600ml甲苯的搅拌溶液，因此温度升到37℃。加入58.3g碳酸钠(550mmol)后，所得棕灰色悬浮液加热回流，蒸掉溶剂混合物，直到沸点达到111℃。含粗产物10的悬浮液冷却至80℃，直接用于步骤4)。步骤4)6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酸氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)的制备 步骤3的粗产物于80℃同时搅拌下向在步骤3)中得到的10在甲苯的悬浮液中加入55.0ml N—甲基哌嗪(4，d＝0.902，500mmol)，引入Dean Stark分离器后反应混合物加热回流6小时，至此分离大约11ml水相，温度升到116℃。棕色悬浮液冷至80℃后，加入9.0ml水(去离子，500mmol)，再冷至60—65℃，通过玻璃过滤漏斗过滤沉淀，用2份100ml，共200ml甲苯洗滤饼，于50℃/20托在旋转蒸发器内蒸发合并的滤出液，得到232.0g含中间体11的棕色，部分结晶油，其直接用于步骤5)。步骤5)6—氟—1，4—二氢—8—羟基—1—(甲基氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸(12)的制备 步骤4的粗产物用1000ml水(去离子)将含11的步骤4)的粗产物(232.0g)转移到装有机械搅拌器，温度计，下行李比希冷凝器和惰性气体供给装置的2升钢反应器中。在氩气下向搅拌的甲苯/水/乙醇浆液中加入99.0g氢氧化钾(1.5mol)，通过在油浴中加热反应器使其溶解。在大约60分钟内从所得棕色溶液中蒸掉共大约270ml溶剂混合物。于90℃加入231.0g氢氧化钾(3.5mol)在260ml水(去离子)的溶液中，于105℃在96小时内加热反应混合物，含12的黑棕色反应混合物冷却至室温，直接用于步骤6)。步骤6)&步骤7)9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕〔4，1，2〕苯并噁二嗪—6—羧酸(1)的制备 在不超过50℃下在5分钟内向含12的步骤6)的黑棕色反应混合物中滴加340ml 85％甲酸(约7.5mol)。在40—50℃范围内历时5分钟加入75.0ml 36.5％甲醛水溶液(大约1.0mol)，所使棕色悬浮液加热至70℃ 30分钟，在此期间产生气体。冷至5—10℃后，加入300ml 25％氨水(约4mol)，所得黑溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入9g活性炭，所得黑悬浮液搅拌15分钟，通过纤维过滤器过滤。用5份1000ml，共5000ml二氯甲烷萃取滤出液，通过玻璃纤维过滤器过滤合并的萃取液以除去少量副产物，于50℃/20托在旋转蒸发器内蒸干黑棕色滤出液，得到107.6g棕色结晶。结晶溶于400ml乙醇，于0—5℃所得浆液搅拌1小时，过滤，用100ml乙醇洗滤饼，于50℃/35托干燥过夜后得到83.7g粗产物1，其为黄色结晶。该粗产物悬浮在835ml乙醇，425ml甲苯和415ml水(去离子)的混合物中，加热回流。从所形成的清澈黄色溶液中蒸掉835ml溶剂混合物，至此温度从74℃升到78℃，形成黄色沉淀，悬浮液冷至室温，搅拌1小时，过滤，用3份60ml，共180ml乙醇洗滤饼，于50℃/35托干燥过夜后得到77.71g(相对6为43％)产物1，其为黄色结晶，熔点265—268℃(分解)。
实施例3 9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕〔4，1，2〕苯并噁二嗪—6—羧酸(1)的合成步骤1)2，3，4，5—四氟苯甲酰氯(2a)的制备 在装有磁力搅拌器，回流冷凝器和惰性气体供给装置的500ml圆底烧瓶中在氩气及搅拌下97.05g 2，3，4，5—四氟苯甲酸(2，500mmol)悬浮在100ml正己烷和0.5ml N，N—二甲基甲酰胺中。于室温向该悬浮液中加入44ml亚硫酰氯(d＝1.64，600ml)，混合物加热回流15小时。于50℃首先减压至200托在旋转蒸发器内蒸发亮黄色溶液直到蒸馏停止，然后减在至30托，保持在该压力3分钟，得到107.1g粗酰氯2a，其为浅黄色液体，保持在氩气下，直接用于步骤3)。步骤2)3—(4—甲基哌嗪基)丙烯酸乙酯(5)(顺/反混合物)的制备
在装有机械搅拌器，回流冷凝器，100ml滴液漏斗，温度计和惰性气体供给装置的1.5升4—颈圆底烧瓶中在不超过50℃的温度下在大约90分钟内逐滴用55.0ml N—甲基哌嗪(4，d＝0.902，500ml)处理51.8ml丙酸乙酯(3，d＝0.965，510mmol)在氩气下溶于300ml甲苯的溶液。含5的黄色溶液直接用于步骤3)。
5(或其甲基类似物)也可制备如下 7.16g(50mmol)(3—二甲基氨基)丙烯酸乙酯和5.83ml(52.5mmol)1—甲基哌嗪的混合物于具有搅拌和恒流氩气的25ml3—巯圆底烧瓶中在155℃油浴中加热，直到反应混合物达到150℃。冷至室温后，得到的棕色油状产物(9.60g，97.8％)无需纯化而使用。
5.80g(50mmol)(3—甲氧基)丙烯酸甲酯和5.83ml(52.5mmol)1—甲基哌嗪的混合物在装有Dean—Stark分离器的25ml 3—颈圆底烧瓶中随着搅拌在150℃油浴中加热2小时，在此期间反应混合物温度升到140℃，冷到室温后，得到黄色油状产物(9.25g，93％)无需进一步纯化而应用。步骤3)3—(4—甲基哌嗪基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(6)的制备 步骤2 步骤1的粗产物 的粗产物于室温在氩气下随着搅拌向步骤2)得到的黄色溶液5加入130ml甲苯和70ml三乙胺(d＝0.726，500mmol)，混合物加热回流。于回流温度(111℃)在步骤1)制备的且溶于100ml甲苯的酰氯2a溶液滴加30分钟，所得黑色悬浮液保持回流30分钟。让反应混合物冷至60—65℃，通过玻璃过滤漏斗用强吸滤过滤。用2份100ml，共200ml甲苯洗涤饼，含6的合并滤出液直接用于步骤5)。步骤4)N—氨基—N—甲基甲酰胺(8)的制备 在装有磁力搅拌器，50ml滴液漏斗，温度计和惰性气体供给装置的100ml 2—颈圆底烧瓶中在氩气下随着搅拌及在冰浴冷却逐滴用30.8g甲酸甲酯(513mmol)处理23.0g甲基肼(7，500mmol)45分钟，同时保持温度在10—15℃范围内。于室温搅拌浅黄色反应混合物3小时，得到含粗产物8的溶液，其直接用于步骤5)。步骤5)&步骤6)6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基—甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(10)的制备 步骤3步骤4的粗产物的粗产物于60—65℃随着搅拌向搅拌着的、步骤3)中得的黑色溶液6中加入58.3g碳酸钠(550mmol)。向所得黑棕色悬浮液中加入步骤4)得到的溶液8，历时5分钟，随着搅拌于60—65℃反应混合物保持2小时。所得的含粗产物10的黑棕色悬浮液直接用于步骤7)。步骤7)6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)的制备 步骤6的粗产物于60—65℃随着搅拌向步骤6)中得到的甲苯中的悬浮液10中加入N—甲基哌嗪(4，d＝0.902，500mmol)，引入Dean Seark分离器后反应混合物加热回流6小时，至此时为止分离大约30ml水相，温度升至116℃。冷至80℃后，加9.0ml水(去离子，500mmol)，再冷至60—65℃后，通过玻璃过滤漏斗过滤沉淀，用2份100，共200ml甲苯洗滤饼。于50℃/20托在旋转蒸发器内蒸发合并的滤出液，得到264.8g棕色，合中间体11的部分结晶油，其直接用于步骤8)。步骤8)6—氟—1，4—二氢—8—羟基—1—(甲基氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉羧酸(13)的制备 步骤7的粗产物用1000ml水(去离子)将含11的步骤7)的粗产物(264.8g)转移到装有钢机械搅拌器，温度计，下行李比希冷凝器和惰性气体供给装置的2升钢反应器中。在氩气下向搅拌的浆液中加入99.0g氢氧化钾(1.5mol)，并通过在油浴中加热反应器使之溶解。在大约60分钟内从所得的棕色溶液中蒸出其大约300ml甲苯/乙醇/水混合物。于95℃加入231.0g氢氧化钾(3.5mol)在260ml水(去离子)的溶液中，在72小时内于105℃加热反应混合物。含12的黑棕色反应混合物冷却至室温并直接用于步骤10)。步骤9)&步骤10)9—氟—2，3—二氢—3—甲基—10—(4—甲基—1—哌嗪基)—7—氧代—7H—吡啶并〔3，2，1—ij〕〔4，1，2〕苯并噁二嗪—6—羧酸(1)的制备 步骤8的粗产物在不超过50℃的温度下在5分钟内向含12的步骤9)的黑棕色反应混合物中滴加340ml 85％甲酸(大约7.5mol)。在40—45℃的温度范围内加入75.0ml 36.5％甲醛(大约1.0mol)水溶液，历时5分钟，所得棕色悬浮液加热至70℃30分钟，在此期间产生气体。冷至5—10℃后，加入300ml 25％的氨水(大约4mol)，所得黑溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入9g活化炭，所得黑悬浮液搅拌15分钟，通过玻璃纤维过滤器过滤。用5份1000ml，共5000ml二氯甲烷萃取滤出液。通过玻璃纤维过滤器过滤合并的萃取液以除去少量不溶的副产物，于50℃/20托在旋转蒸发器内蒸干黑棕色滤出液，得到100.7g棕色结晶。结晶溶于400ml乙醇，所得的浆液于0—5℃搅拌1小时，过滤，用100ml乙醇洗滤饼，在50℃/30毫巴干燥过夜后得到67.3g粗产物1，其为黄色结晶。该粗材料悬浮在670ml乙醇，335ml甲苯和335ml水(去离子)的混合物中，加热回流。从所形成的清澈黄溶液蒸出670ml溶剂混合物，从此温度从72℃升至79℃，形成黄色沉淀。悬浮液冷至室温，搅拌1小时，过滤，用3份60ml，共180ml乙醇洗滤饼，于50℃/30毫巴干燥过夜后得到粗产物60.40g(相对于2为33％)，其为黄色结晶，熔点261—265℃(分解)。
实施例4 R1＝R2＝环己基 64％R1＝Me，R2＝苄基76％3—(苄基甲基氨基)丙烯酸乙酯的合成随着搅拌和冷却在20分钟内48.5g(0.4mol)N—苄基—N—甲基—胺的溶液滴加到39.2g(0.4mol)丙炔酸乙酯在200ml甲苯中的溶液中以便不使温度超过30℃。于50℃/30托蒸发黄色、稍不透明的溶液，直到得到恒重91.8g 3—(苄基甲基氨基)丙烯酸乙酯，其为黄色油，无需纯化而进一步应用。6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉—羧酸乙酯的合成a)经过3—(苄基甲基氨基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯前面得到的21.3g(100mmol)3—(苄基甲基氨基)丙烯酸乙酯和10.7g(106mmol)三乙胺在40ml甲苯中的溶液加热到100℃。随着搅拌和回流，滴加21.3g(100mmol)2，3，4，5—四氟苯甲酰氯在100ml甲苯中的溶液，在此过程中温度升至114℃，形成沉淀。过滤热悬浮液，用50ml甲苯洗过滤残余物3次。含所形成的3—(苄基甲基氨基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合并滤出液在室温下与7.41g(100mmol)N—氨基—N—甲基甲酰胺一起搅拌过夜，减压蒸发所得棕色悬浮液。棕色结晶块溶于400ml二氯甲烷中，用2份180和70ml 1N盐酸水溶液萃取，有机相在硫酸镁上干燥，过滤，于45℃/55托下干燥。锈—棕色粘钱余物(39.5g)悬浮在10ml叔丁基甲基醚中，强烈蒸煮30分钟，过滤结晶，每次用50ml叔丁基甲基醚洗两次，于50℃/33托干燥，得到24.8g(76％)3—(2—甲酰—2—甲基肼基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，其为白色粉末，熔点192℃。b)经过3—(二环己基氨基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯1.81g(10mmol)二环己基胺的溶液加到0.98g(10mmol)丙炔酸乙酯在4ml甲苯中的溶液中，于室温搅拌混合物6小时。所得黄色3—(二环己基氨基)丙烯酸乙酯溶液加热至100℃，加入0.98g(9.6mmol)三乙胺，混合物加热回流。随着搅拌在10分钟内加入1.93g(9.1mmol)2，3，4，5—四氟苯甲酰氯在10ml甲苯中的溶液。热过滤棕色悬浮液，用15ml甲苯洗过滤残余物两次。含所形成的3—(二环己基—氨基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的合并滤出液于室温与7.41g(100mmol)N—氨基—N—甲基甲酰胺一起搅拌160小时。所得棕色悬浮液溶于200ml二氯甲烷中，用50ml盐酸水溶液萃取，每次用50ml二氯甲烷洗水萃取液两次。合并有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，于45℃/30托下蒸发。亮棕色油状残余物(4.65g)悬浮在10ml叔丁基甲基醚中，强烈蒸煮30分钟，过滤结晶，每次用5ml叔丁基甲基醚洗两次，于25℃/33托下干燥。得到1.91g(64％)3—(2—甲酰基—2—甲基肼基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯，其为白色粉末，熔点189℃。6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉—羧酸乙酯的合成4.92g(15mmol)3—(2—甲酰基—2—甲基肼基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯和3.41ml(30.1mmol)N—甲基—哌嗪在15ml甲苯中的悬浮液加热回流7.5小时，此后形成清澈、黄色溶液。再加入2.08ml N—甲基—哌嗪后，混合物加热2小时，冷却，于49℃/130托蒸发。黄色油(13.7g)溶于30ml二氯甲烷中，用50ml水洗，随后每次用7.5ml半饱和盐水洗两次。每次用15ml二氯甲烷洗两次水萃取液，合并有机相，在硫酸镁上干燥，过滤，于47℃/20托干燥。结晶，棕灰色残余物(6.1g)悬浮在40ml叔丁基甲基醚中，强烈蒸煮50分钟，过滤结晶，每次用10ml叔丁基甲基醚洗两次，于45℃/13托干燥。得到5.41g(88％)6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉—羧酸乙酯，其为棕灰色结晶，熔点180℃。
实施例5 3—(甲酰基甲基亚肼基)—丙酸乙酯的合成39.24g(0.4mmol)丙炔酸乙酯加到29.63g(0.4mol)N—氨基—N—甲基甲酰胺在80ml二恶烷中的溶液中，在室温下放置3周。于40°/30托蒸发黄色溶液，用二氯甲烷/正己烷49∶1的混合物以每次250ml在硅胶柱(350g)上过滤残余物。级分2—10合并，于40℃/30托蒸发，得到63.9g(93％)3—(甲酰基甲基亚肼基)—丙酸乙酯，其为黄色流体(1R3462，2984，1735，1688，1629，1183，1045cm-1)。6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉—羧酸乙酯8.61g(50mmol)3—(甲酰基甲基亚肼基)—丙酸乙酯和5.72g(50mmol)乙醇镁在30ml乙酸乙酯中的黄色悬浮液加热回流65分钟。溶液冷却至0—5℃，于该温度下在20分钟内滴加10.63g(50mmol)2，3，4，5—四氟苯甲酰氯在l0ml乙酸乙酯中的溶液。随后悬浮液在低温搅拌30分钟，再于室温搅拌18.5小时。加入7.0ml 85％甲酸在50ml水中的溶液后，混合物充分混合，两相分离。每次用50ml乙酸乙酯萃取水相两次，合并的有机相在硫酸钠上干燥，过滤，于50℃/20托蒸发。残余物3—(2—甲酰基—2—甲基—肼基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(18.81g)溶于55ml乙酸丁酯，加入5.83g(55mmol)碳酸钠，混合物在回流温度下加热搅拌25分钟。11.1ml(100mmol)N—甲基哌嗪加到所得3—(2—甲酰基—2—甲基肼基)—2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯的悬浮液，用水阱在回流温度下加热4.5小时，在此过程中温度从114℃升到125℃。于50℃/20托蒸发悬浮液，类似于实施例3处理所得棕色残余物(31.8g)，得到10.2g(50％)6，8—二氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—7—(4—甲基—1—哌嗪基)—4—氧代—3—喹啉—羧酸乙酯，其为黄色结晶，熔点178℃。
实施例6N—氨基—N—甲基甲酰胺(3)的合成 在装有温度计，回流冷凝器，机械搅拌器和惰性气体供给装置的1000ml 3颈圆底烧瓶中91.6g甲基肼(1；1.9mol)在氩气氛下冷却，随着搅拌，于0—5℃在90分钟内加入120.3g甲酸甲酯(2，1.9mol)。于0—5℃再搅拌6小时后，混合物加热到室温。得到211.9g N—氨基—N—甲基甲酰胺，其为无色流体。该产物含(除甲醇外)大约10mol％N—(甲基氨基)—甲酰胺(3)。不蒸掉甲醇，即粗产物直接应用。2—(钠—甲酰基)乙酸乙酯(6)的合成 在装有温度计，回流冷凝器，机械搅拌器和惰性气体供给装置的1000ml 3—颈烧瓶中于0—5℃在氩气氛下随着强烈搅拌68.05g乙醇钠(1.00mol)加入74.08g甲酸乙酯(5；1.00mol)在350ml乙酸乙酯(4；1,00mol)的溶液中。于室温搅拌混合物2.5小时。加入150ml乙酸乙酯(4)后，混合物于0—5℃搅拌13.5小时，加热至室温，以4000rpm离心10分钟。于40℃/190托蒸发倾析的溶液至大约150ml，重新离心。于45℃/40托干燥收集的离心物3小时。得到100.0g 2—(钠—甲酰)乙酸乙酯(6)，其为白色粉末，熔点183—186℃(分解)。3—(N—甲酰甲基亚肼基)—丙酸乙酯(7)的合成
在装有50ml滴液漏斗，温度计，磁力搅拌器和惰性气体供给装置的200ml四颈烧瓶中，在氩气氛下随着搅拌4.35g冰醋酸(72.4mmol)加到5.36g上面得到的N—氨基—N—甲基甲酰胺在30ml去离子水的溶液中。于0—5℃在60分钟内加入9.00g 2—(钠—甲酰)乙酸乙酯(65.1mmol)在40ml乙酸乙酯的强烈搅拌的悬浮液中。于0—5℃搅拌反应混合物4小时。相分离，用30ml乙酸乙酯萃取水相一次。用20ml去离子水洗一次合并的有机萃取液，在4g硫酸钠上干燥，于40℃/40托蒸干，得到8.81g 3—(N—甲酰甲基—亚肼基)—丙酸乙酯(7)，其为橙红色液体。2，3，4，5—四氟苯甲酰氯(9)的合成 在装有温度计，回流冷凝器，50ml滴液漏斗，机械搅拌器，计泡器，废气管和油浴的1000ml 3颈烧瓶中0.5ml二甲基甲酰胺随着搅拌加入97.05g 2，3，4，5—四氟苯甲酸(8；0.5mol)在100ml正己烷的悬浮液中。在10分钟内加入44ml亚硫酰氯(0.61mol)，于回流温度下反应混合物加热17小时。冷却至室温后，于55℃及高真空蒸掉正—己烷30分钟(在3分钟末于55℃/40托)。得到104.8g 2，3，4，5—四氟—苯甲酰氯(9)，其为黄色、清澈液体，直接用于下步。2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)—3—(2—甲基—2—甲酰氨基肼基)—丙烯酸乙酯(10)的合成 在装有回流冷凝器，油浴，磁力搅拌器，温度计，25ml滴液漏斗和惰性气体供给装置的250ml 3颈烧瓶中，在氩气氛下8.61g 3—(N—甲酰甲基亚肼基)—丙酸乙酯(7；50mmol)于室温溶于30ml乙酸乙酯，随着搅拌加入5.70g乙醇镁(50mmol)。黄色悬浮液于回流温度下加热3小时，形成黄—橙色溶液。随后混合物冷至0—5℃，随后在35分钟内滴加10.63g四氟苯甲酰氯(9；50mmol)在10ml乙酸乙酯的溶液。于0—5℃搅拌30分钟后，反应混合物加热到室温，再搅拌15小时，形成难搅拌的黄色悬浮液，加入在50ml去离子水中的7ml甲酸(85％，150mmol)后，其变为澈清。相分离，每次用30ml，共90ml乙酸乙酯萃取水相3次。合并的有机相在5g硫酸钠上干燥，于40℃/190托蒸发溶剂，形成17.9g 2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)—3—(2—甲基—2—甲酰氨基肼基)—丙烯酸乙酯(10)，其为棕色油。6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)的合成 在装有回流冷凝器，温度计，水阱，油浴和惰性气体供给装置的200ml四颈烧瓶中，在氩气氛下17.4g 2—(2，3，4，5—四氟苯甲酰基)—3—(2—甲基—2—甲酰氨基肼基)—丙烯酸乙酯(10；50mmol)溶于70ml甲苯。随着搅拌加入2.9g碳酸钠(25mmol)。加热回流1.5小时后，于40℃/40托蒸掉甲苯。残余晶体浆液溶于100ml二氯甲烷和250ml去离子水中，强烈摇动，相分离，每次用30ml，共90ml二氯甲烷萃取水相。合并的有机萃取液在10g硫酸钠上干燥，于40℃/40托下蒸发。随着加热棕色油状残余物(25.0g)溶于130ml乙醇中。除去热源(大约0.5小时)后通过慢搅开始沉淀，3小时后通过冰/水冷却结束。滤出所得结晶，于50℃/40托干燥15小时。形成10.4g 6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)，其为白—棕灰色结晶，熔点190—191℃。
实施例76，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)从2，3，4，5—三氟苯甲酰氯(9)开始的合成 在装有温度计，25ml滴液漏斗，磁力搅拌器，油浴和惰性气体供给装置的350ml四颈烧瓶中，在氩气氛下8.61g 3—(N—甲酰甲基亚肼基)—丙酸乙酯(7；50mmol，上面得到)溶于30ml乙酸乙酯中，之后加入5.7g乙醇镁(50mmol)。所得悬浮液加热回流3小时，冷至0℃，于0—5℃加入10.63g 2，3，4，5—四氟苯甲酰氯(9；50mmol，上面得到)在10ml乙酸乙酯中的溶液。于0℃反应混合物搅拌30分钟，除去冷浴后，于室温再搅拌16小时。向此黄橙色悬浮液中加入3.0g冰醋酸(50mmol)和4.1g乙酸钠(50mmol)在25ml乙酸乙酯中的悬浮液，加热至回流温度，尽管仍然热，用30ml乙酸乙酯稀释。在回流条件下在6小时内形成粘沉积物。冷却至室温后，于40℃/190托蒸掉溶剂，棕色油状残余物溶于150ml二氯甲烷和100ml去离子水，并用2.7g甲酸(85％，50mmol)酸化。相分离，每次用20ml，共60ml二氯甲烷萃取水相3次。用50ml去离子水洗合并的有机萃取液，在4g硫酸钠上干燥，于40℃/40托蒸掉溶剂，剩下21.05g亮棕色结晶，随着冰/水冷却，其溶于20ml乙醇2小时，滤出，在50℃/40托干燥14小时，形成9.94g 6，7，8—三氟—1，4—二氢—1—(N—甲基甲酰氨基)—4—氧代—3—喹啉羧酸乙酯(11)，其为棕灰色结晶，熔点191—192℃。
权利要求
1.一种制备式(III)化合物衍生物的方法， 其中R为含1到4个碳原子的直链或支链烷基，其包括1)在水介质中于大约80—120℃式III化合物与碱金属氢氧化物反应大约20—100小时，生成反应产物。
2.按照权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
3.按照权利要求1或2的方法，其中R为乙基。
4.按照权利要求1—3中任一个的方法，其中温度为回流温度，时间大约为70—100小时，碱金属氢氧化物用量至少约为100mol当量。
5.按照权利要求1—4中任一个的方法，其中碱金属氢氧化物存在浓度约为10—20％(重量)。
6.按照权利要求1—5中任一个的方法，其还包括2)用甲酸和甲醛环化步骤1)的反应产物，形成甲酸盐化合物。
7.按照权利要求6的方法，其中加入过量甲酸为85％甲酸水溶液，加入过量甲醛为25—50％甲醛水溶液。
8.按照权利要求6或7的方法，其还包括3)用含水碱中和步骤2)的甲酸盐化合物。
9.按照权利要求8的方法，其中含水碱为氨水。
10.按照权利要求l—9中任一个的方法，其还包括通过下面步骤制备式III化合物a)在惰性溶剂中式(IV)化合物与N—氨基—N—甲基甲酰胺反应形成所得化合物 (IV)其中R如前定义，Q为OR，N，N’—(二环烷基)—氨基，N—甲基—N’—苄基—氨基或4—甲基哌嗪基，波形线( )表示两种立体有择可能性；b)用碱环化步骤a)所得化合物，形成喹诺酮衍生物；c)步骤6)的喹诺酮衍生物与N—甲基哌嗪反应。
11.按照权利要求10的方法，其中步骤a)中所用惰性溶剂为甲苯。
12.按照权利要求10或11的方法，其中步骤b)所用的碱为碳酸碱金属盐。
13.按照权利要求12的方法，其中碳酸碱金属盐为碳酸钠。
14.按照权利要求10—13中任一个的方法，其中在回流温度下在惰性溶剂存在下进行步骤b)。
15.按照权利要求10—14中任一个的方法，其中在回流温度下在惰性溶剂存在下进行步骤c)。
16.按照权利要求14或15的方法，其中惰性溶剂为甲苯。
17.按照权利要求10—16中任一个的方法，其中Q为4—甲基哌嗪基。
18.按照权利要求10—16中任一个的方法，其中式IV中Q为N，N’—(二环烷基)—氨基，N—甲基—N’—苄基—氨基或4—甲基哌嗪基，其还包括通过在碱和惰性溶剂存在下用式X的化合物酰化2，3，4，5—四氟苯甲酰氯来制备式IV化合物， 其中NR1R2为N，N’—(二环烷基)—氨基，N—甲基—N’—苄基—氨基或4—甲基哌嗪基。
19.按照权利要求18的方法，其中NR1R2为4—甲基哌嗪基。
20.按照权利要求18或19的方法，其中碱为叔胺。
21.按照权利要求20的方法，其中叔胺为三乙胺。
22.制备式I化合物或其可药用盐的方法， 其包括1)在水介质中在大约80—120℃式III的化合物与碱金属氢氧化物反应大约20—100小时，形成反应产物， 其中R为含1—4个碳原子的直链或支链烷基；2)用甲酸和甲醛环化步骤1)的反应产物，形成甲酸盐化合物；3)用含水碱中和步骤2)的甲酸盐化合物。
23.按照权利要求22的方法，其中R为乙基。
24.按照权利要求22或23的方法，其还包括通过下面步骤制备式III化合物a)在惰性溶剂中式IVb化合物与N—氨基—N—甲基甲酰胺反应， 其中R如前定义，NR1R2为N，N’—(二环烷基)—氨基，N—甲基—N’—苄基—氨基或4—甲基哌嗪基，波形线( )表示两种立体有择可能性，形成式V化合物 其中R如前定义；b)用碱环化式V化合物，形成式VI化合物 其中R如前定义；c)式VI化合物与N—甲基哌嗪反应。
25.按照权利要求24的方法，其还包括在碱和惰性溶剂存在下通过用式X化合物 其中NR1R2如上定义酰化2，3，4，5—四氟苯甲酰氯来制备式IVb化合物。
26.按照权利要求24或25的方法，其中NR1R2为甲基哌嗪基。2)通式III＋IV的化合物 其中R为C1-4烷基，X为氟或4—甲基—1—哌嗪基。
28.通式V的化合物 其中R为C1-4烷基，波形线( )表示两种立体有择可活性。
全文摘要
公开了制备式I化合物或其可药用盐的方法，其包括1)在水介质中于大约80-120℃式III化合物与碱金属氢氧化物反应约20-100小时形成反应产物；2)用甲酸和甲醛环化步骤1)的反应产物形成甲酸盐化合物；3)用含水碱中和步骤2)的甲酸盐化合物。
文档编号A61P31/04GK1116849SQ94190968
公开日1996年2月14日 申请日期1994年1月19日 优先权日1993年1月23日
发明者M·卡波夫, R·特拉斯里德 申请人:辉瑞大药厂