含内酰胺的异羟肟酸衍生物及其制备方法和作为基质金属蛋白酶的抑制剂的应用的制作方法

专利名称：含内酰胺的异羟肟酸衍生物及其制备方法和作为基质金属蛋白酶的抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗与过量和/或多余的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteases)活性，尤其是与胶原酶和/或溶基质素活性关联的疾病的化合物。更具体地说，本发明涉及含被取代的内酰胺环的异羟肟酸化合物。
背景技术：
许多酶影响结构蛋白的断裂，它们是结构关联的金属蛋白酶。这些酶包括人皮肤成纤维细胞胶原酶、人皮肤成纤维细胞明胶酶、人痰胶原酶和明胶酶以及人溶基质素。与血管紧张素转换酶和脑啡肽酶同样，它们是含锌的金属蛋白酶。胶原酶、溶基质素和关联酶间介包括类风湿性关节炎(D.E.Mullins等，BiochimBiophys Acta(1983)695117-214)；骨关节炎(B.Henderson等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；肿瘤细胞转移(同上，M.J.Broadhurst等，欧洲专利申请276,436(1987年公布)，R.Reich等，48 Cancer Res 3307-3312(1988))和各种形成溃疡的症状在内的许多疾病。形成溃疡的症状在角膜中可造成碱烧伤的结果或被绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘阿米巴属寄生虫(Acanthamoeba)、单纯性疱疹(Herpes simplex)和牛痘病毒感染造成的结果。
以多余的基质金属蛋白酶活性为特点的其他症状包括牙周疾病、大疱性表皮松解和巩膜炎。鉴于许多病症与基质金属蛋白酶有关联，业已有制备这些酶的抑制剂的尝试。许多此类抑制剂公开在文献中。例子包括1993年2月2日公布的Galary的美国专利No.5,183,900；1991年2月26日公布的Handa等的美国专利No.4,996,358；1988年9月13日公布的Wolanin等的美国专利No.4,771,038；1988年5月10日公布的Dickens等的美国专利No.4,743,587；1993年12月29日公布的Broadhurst等的欧洲专利申请No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的国际专利申请WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的国际专利申请WO92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的欧洲专利申请No.498,665。
基质金属蛋白酶可用于治疗至少部分是由结构蛋白的断裂引起的疾病在本领域是公知的。虽然已制成了各种各样的抑制剂，但仍需要可用于治疗此类疾病的基质金属蛋白酶的强效抑制剂。本申请人业已惊奇地发现，本发明的含内酰胺的异羟肟酸是胶原酶和/或溶基质素的强效抑制剂。本发明化合物由此可用于治疗以破坏结构蛋白的蛋白酶的多余活性为特点的症状和疾病。
发明的概述本发明提供可用作基质金属蛋白酶的抑制剂并可有效治疗以这些酶的过量活性为特点的症状的化合物。尤其是，本发明涉及具有结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的烷氧基酰胺、酸基酰胺或它们的酰亚胺。

式中，(A)(1)(a)R1表示氢；烷基；杂烷基(heteroalkyl)；链烯基；杂环；碳环；烷氧基；碳环-烷基；杂环-烷基；碳环-杂烷基；或杂环-杂烷基；且(b)R2表示氢；羟基；烷基；链烯基；炔基；杂烷基；杂环；碳环；碳环-烷基；杂环-烷基；或-OR，其中R表示烷基、链烯基或碳环-烷基；或(2)R1和R2一起形成具有3-8个成环原子的环烷；(B)R3表示氢；烷基；或碳环-烷基；(C)R4表示(1)烷基；(2)碳环-烷基；(3)-X-C(＝Y)-Z-R5或-X-CH2-Z-R5，其中，(a)X表示共价键或烷基；(b)Y表示O、S或NH；(c)Z表示O、S或NH；且(d)R5表示氢；烷基；链烯基；碳环-烷基；或芳基；或(4)-SO2-R6，其中，R6表示烷基、碳环-烷基、杂环-烷基或芳基；且(D)Q表示烷基链、链烯基链、杂烷基链或杂链烯基(heteroalkenyl)链；其中，所述链具有2、3或4个成链原子且未取代或被一个或多个烷基部分取代。
这些化合物可抑制至少一种哺乳动物的基质金属蛋白酶。因此，在其他方面，本发明涉及含式(I)化合物的药学组合物，并涉及使用这些化合物或含它们的药学组合物来治疗以金属蛋白酶活性为特点的疾病的方法。
在某一特别讨厌位置处的基质金属蛋白酶可通过将本发明化合物与对在该位置的标志如抗体或其片段或受体配位体等具有专一性的寻靶配位体结合起来使用加以瞄准。
本发明还涉及利用这些化合物的独特性能的其他各种方法。因此，在另一方面，本发明涉及与固体载体结合的式(I)化合物。这些结合体可用作纯化所需基质金属蛋白酶的亲合性试剂。
在另一方面，本发明涉及与标记共轭的式(I)化合物。由于本发明化合物与至少一种基质金属蛋白酶结合，标记可用于检测体内或体外细胞培养物中较高水平的基质金属蛋白酶的存在。
此外，式(I)化合物可与能在免疫方案中使用这些化合物的载体结合，以制备对本发明化合物具有专一的免疫活性的抗体。然后，可将这些抗体用于治疗和监测抑制剂的剂量。发明的详述本发明化合物是哺乳动物的基质金属蛋白酶的抑制剂。化合物最好是其中的含Q的杂环具有一个氮原子的式(I)化合物。这些化合物是下述化合物或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的烷氧基酰胺、酸基酰胺或它们的酰亚胺。

式中， (A)(1)(a)R1表示氢；烷基；杂烷基；链烯基；杂环；碳环；烷氧基；碳环-烷基；杂环-烷基；碳环-杂烷基；或杂环-杂烷基；且(b)R2表示氢；羟基；烷基；链烯基；炔基；杂烷基；杂环；碳环；碳环-烷基；杂环-烷基；或-OR，其中R表示烷基、链烯基或碳环-烷基；或(2)R1和R2一起形成具有3-8个成环原子的环烷；(B)R3表示氢；烷基；或碳环-烷基；(C)R4表示(1)烷基；
(2)碳环-烷基；(3)-X-C(＝Y)-Z-R5或-X-CH2-Z-R5，其中，(a)X表示共价键或烷基；(b)Y表示O、S或NH；(c)Z表示O、S或NH；且(d)R8表示氢；烷基；链烯基；碳环-烷基；或芳基；或(4)-SO2-R6，其中，R6表示烷基、碳环-烷基、杂环-烷基或芳基；且(D)Q表示-[-C(R7)2-]n-，其中，(1)n表示整数2、3或4；且(2)各R7独立地表示氢或烷基，从而使含Q的杂环饱和的；或在二个相邻碳原子上的R7表示共价键，这样，使式(I)中的含Q的杂环不饱和。术语的定义和使用方法下面是此处使用的术语的定义的一览表。
“酰基”或“羰基”是指从羧酸脱去羟基而形成的基团(即，R-C(＝O)-)。优选的酰基包括(例如)乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“酸基”是指具有酰基取代基的氧基团(即，-O-酰基)，例如-O-C(＝O)-烷基。
“酰氨基”是指具有酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)，例如-NH-C(＝O)-烷基。
“烷氧基酰基”是指具有烷氧基取代基(即，-O-R)的酰基(-C(＝O)-)，例如-C(＝O)-O-烷基。
“链烯基”是指具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，最好是2-10个，更好的是2-8个碳原子的未取代的或取代的烃链基团，除非另有说明。链烯基取代基具有至少一个双键(包括例如乙烯基、烯丙基和丁烯基)。
“炔基”是指具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，最好是2-10个，更好的是2-8个碳原子的未取代的或取代的烃链基团，除非另有说明。该链具有至少一个碳-碳叁键。
“烷氧基”是指具有烃链取代基的氧基团，其中烃链为烷基或链烯基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。优选的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“烷氧基烷基”是指未取代的或被烷氧基部分取代的烷基部分(即，-烷基-O-烷基)。较好的是其中的烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(更好的是1-3个碳原子)，烷氧基具有1、2、3、4、5或6个碳原子(更好的是1-3个碳原子)的基团。
“烷基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子，最好是1-10个，更好的是1-4个碳原子的未取代的或取代的饱和烃链基团，除非另有说明。优选的烷基包括(例如)取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“烷氨基”是指具有一个(仲胺)或二个(叔胺)烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。例如，甲氨基(-NHCH3)、二甲基氨基(-N(CH3)2)、甲基乙基氨基(-N(CH3)CH2CH3)。
“氨基酰基”是指具有氨基取代基的酰基(即，-C(＝O)-N)；例如-C(＝O)-NH2。氨基酰基部分的氨基可以是未取代的(即，伯胺)或被一个(仲胺)或二个(即，叔胺)烷基取代的。
“芳基”是指芳香族碳环基团。优选的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基和萘基。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。优选的芳烷基包括苯甲基、苯乙基和苯丙基。
“芳烷基氨基”是指被芳烷基取代的氨基(例如-NH-苯甲基)。
“芳氨基”是指被芳基取代的氨基(例如-NH-芳基)。
“芳氧基”是指具有芳基取代基的氧基团(即，-O-芳基)。
“碳环”是指未取代的或取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的烃环基团。碳环是单环或稠合的、桥连的或螺接的多环状系统。单环一般含7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个原子，最好含7-13个原子。
“碳环-烷基”是指被碳环取代的未取代的或取代的烷基。除非另有说明，碳环最好是芳基或环烷基；优选芳基。优选的碳环-烷基包括苯甲基、苯乙基和苯丙基。
“碳环-杂烷基”是指被碳环取代的未取代的或取代的杂烷基。除非另有说明，碳环宜为芳基或环烷基，更好的为芳基。杂烷基最好是2-氧杂-丙基、2-氧杂-乙基、2-硫杂-丙基或2-硫杂-乙基。
“羧基烷基”是指被羧基(-C(＝O)OH)部分取代的未取代的或取代的烷基。例如-CH2-C(＝O)OH。
“环烷基”是指饱和的碳环基团。优选的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。
“环杂烷基(cycloheteroalkyl)”是指饱和的杂环。优选的环杂烷基包括(例如)吗啉、哌啶和哌嗪。
“稠环”是指环与环共享二个成环原子而重叠在一起的环。一给定的环与多个其他环稠合。
“杂环-烷基”是指被杂环取代的烷基。杂环宜为杂芳基(heteroaryl)或环杂烷基，更好的为杂芳基。
“杂环-杂烷基”是指被杂环取代的未取代的或取代的杂烷基。杂环宜为芳基或环杂烷基，更好的为芳基。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子。含一个或多个杂原子的基团可含不同的杂原子。
“杂链烯基”是指具有包含碳原子和一个或二个杂原子的3、4、5、6、7或8个成链原子的未取代的或取代的不饱和链基团。该链具有至少一个碳-碳双键。
“杂烷基”是指具有包含碳原子和一个或二个杂原子的2、3、4、5、6、7或8个成链原子的未取代的或取代的饱和链基团。
“杂环”是指环中包含碳原子和一个或多个杂原子的未取代的或取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的环基团。杂环为单环的或为稠合的，桥连的或螺构的多环系统。单环杂环含3、4、5、6、7、8或9个原子，最好含4-7个原子。多环含7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17个原子，最好含7-13个原子。
“杂芳基”是指芳香族杂环基团。优选的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基、喹啉基和四唑基。
“卤原子”、“卤素”或“卤化物”是指氯、溴、氟或碘原子或含它们的根。氯化物和氟化物是优选的卤化物。
此外，此处的“低级”烃部分(例如，“低级”烷基)是指包含1、2、3、4、5或6个，最好是1-4个碳原子的烃链。
“药学上可接受的盐”是指在任何酸性(例如羧基)基团上形成的阳离子盐或在任何碱性(例如氨基)基团上形成的阴离子盐。许多此类盐在本领域是已知的，如1987年9月11日公布的申请人为Johnston等的国际专利申请公报第WO87/05297号(此处引作参考)中所述的。优选的阳离子盐包括碱金属盐(如钠盐和钾盐等)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐等)。优选的阴离子盐包括卤化物(如氯化物盐)。
“可生物水解的烷氧基酰胺”和“可生物水解的酸基酰胺”是指基本不影响本发明化合物的抑制活性或可容易地在被接受治疗的人或低级动物的体内转换而生成活性异羟肟酸的异羟肟酸的酰胺。式(I)化合物的可生物水解的烷氧基酰胺衍生物由下式表示

式中，E表示烷基部分。在式(I)化合物的可生物水解的酸基酰胺衍生物中，E表示酰基部分(例如R-C(＝O)-)。
“可生物水解的羟基酰亚胺”是指不影响本发明化合物的金属蛋白酶抑制活性或可容易地在被接受治疗的人或低级动物的体内转换而生成活性式(I)化合物的式(I)化合物的酰亚胺。此类羟基酰亚胺包括那些不影响式(I)化合物的生物活性的酰亚胺。这些酰亚胺具有下述结构

式中，E表示烷基部分(例如-C(＝O)-R)。
“溶剂化物”是指由溶质(例如异羟肟酸)和溶剂(例如水)结合而形成的配合物。参见J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary，p.650(1953)。本发明中使用的药学上可接受的溶剂包括那些不影响异羟肟酸的生物活性的溶剂(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺)。
对式(I)化合物的特殊保护形式和其他衍生物的举例说明并非是对本发明进行限定。其他有用的保护基、盐形式等的运用同样均属技术人员的能力范围之事。
如上述定义和此处使用的，取代基自身可被取代。此类取代可以是单取代或多取代。此类取代基包括此处引作参考的C.Hansch和A.Leo，Substituent Constantsfor Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的那些。优选的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧基、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(例如氨基甲基等)、氰基、卤原子、羧基、烷氧基酰基(例如乙酯基等)、硫羟、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代(thioxo)、羟烷基、芳氧基、芳烷基和它们的组合。
此处使用的“哺乳动物的基质金属蛋白酶”一词是指任何存在于哺乳动物源中的可在合适的测定条件下催化胶原、明胶或蛋白多糖的断裂的含金属的酶。合适的测定条件可见诸于例如美国专利No.4,743,587，该专利引用了Cawston等在Anal Biochem(1979) 99340-345中所述的方法、H.Weingarten等在BiochemBiophy Res Comm(1984)1391184-1187中叙述了合成底物的应用。当然，可使用任何分析这些结构蛋白的断裂的标准方法。此处所指的基质金属蛋白酶均是结构与例如人溶基质素或皮肤成纤维细胞胶原酶类似的含锌蛋白酶。候选化合物对基质金属蛋白酶活性的抑制能力当然可在上述测定中进行测试。可使用分离出的基质金属蛋白酶确证本发明化合物的抑制活性，或者，可使用含具有组织断裂能力的一系列酶的粗提取物。化合物参照式(I)，R1取代基选自氢；烷基；杂烷基；链烯基；杂环；碳环；烷氧基；碳环-烷基；杂环-烷基；碳环-杂烷基和杂环-杂烷基。优选的是R1为氢；烷基；链烯基；杂环；烷氧基；碳环-烷基或氨基烷基。更优选的是R1为氢、C1-C8烷基；氨基烷基或苄基。最优选的是R1为氢、甲基、乙基或丙基。
R2选自氢；羟基；烷基；链烯基；炔基；杂烷基；杂环；碳环；碳环-烷基；杂环-烷基和-OR，其中R表示烷基、链烯基或碳环-烷基。优选的是R2为氢；烷基或氨基烷基。更优选的是R2为氢或C1-C8烷基。尤其优选的是R2为正辛基、正戊基或2-甲基丙基。
或者，R1和R2可一起形成具有3-8个，较好的是5-7个，更好的是6个成环原子的环烷基。优选的是R1和R2不结合成环。
R3选自氢；烷基和碳环-烷基(更好的是C1-C2烷基)。优选的是R3为氢。
R4选自烷基和碳环-烷基；烷氧基烷基；-X-C(＝Y)-Z-R5或-X-CH2-Z-R5，其中，(a)X表示共价键或烷基；(b)Y表示O、S或NH；(c)Z表示O、S或NH；R5表示氢、烷基、链烯基碳环-烷基或芳基。
当R4为烷基时，优选C1-C8烷基。
当R4为-X-C(＝Y)-Z-R5时，X宜为C1-C3烷基(更好的为C1-C2烷基)，Y最好是O，且Z最好是NH或O。当Y和Z均为O时，R5宜为烷基(优选甲基或乙基，最优选甲基)或碳环-烷基(优选苄基)，最好是烷基。当Y为O且Z为NH时，R5宜为烷基或碳环-烷基，更好的为甲基、乙基、丁基或苄基。
当R4为-X-CH2-Z-R5时，X最好是C1-C3烷基，Z最好是O或S，且R5最好是烷基或碳环-烷基(更优选烷基)。尤其优选的是X为C1，Z为O且R5为C1-C3烷基。
当R4为-SO2R6时，R6表示烷基、碳环-烷基、杂环-烷基或芳基，最好是芳基(优选苯基，最优选4-甲基苯基)。
如上面所指出的，本发明的尤其优选的化合物是含Q的杂环仅具有一个成环氮原子的那些。即，Q为[-C(R7)2-]-n，且n为整数2、3或4(更优选3或4)的那些。尤其优选的是n为4，这样，含Q的杂环具有7个成环原子。各R7独立地表示氢或烷基，或在二个相邻的碳原子上的R7部分是共价键，这样，式(I)中的含Q的杂环为不饱和的。优选的化合物为含Q的杂环是饱和的那些，最优选的是各R7为氢的那些。
下面说明含Q的杂环为不饱和的化合物

在该结构中，杂环具有7个成环原子(即，n＝4)。参照式(I)，碳原子a和b各表示-C(R7)2-部分，其中，一个R7为氢，另一个为共价键，这样，在原子a和b之间存在双键。
两组相邻碳原子可以具有为共价键的R7部分，这样，内酰胺环有两个不饱和点(即，二个双键)。
下面说明含Q的杂环的有两个不饱和点的此类化合物。

在该结构中，杂环具有6个成环原子(即，n＝3)。参照式(I)，碳原子a和b各表示-C(R7)2-部分，其中，一个R7为氢，另一个为共价键，这样，在原子a和b之间存在双键。此外，c和d各表示-C(R7)2-部分，其中，一个R7为氢，另一个为共价键，这样，在原子c和d之间存在双键。下表列出了本发明的代表性的优选化合物。该表并非是本发明化合物的穷举。参照式(I)，在各例中，Q为(-CH2-)n，n为4且R3为氢。化合物 R1R2R41氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-O-CH32氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-NH-CH33氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-O-C(CH3)34氢2-甲基丙基-CH2-苯基5氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-O-CH2-苯基6氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-NH-CH2-苯基7氢2-甲基丙基-CH2-C(＝O)-O-CH3化合物 R1R2R48氢-(CH2)4CH3-CH2-C(＝O)-NH-(CH2)3-CH39氢-(CH2)7CH3-CH2-C(＝O)-O-CH310 氢-(CH2)7CH3-SO2-苯基11 氢-(CH2)7CH3-CH2-CH2-O-CH312 氢-(CH2)7CH3-(CH2)3CH313 CH3(S型) 2-甲基丙基 -CH2-C(＝O)-O-CH314 CH3(R型) 2-甲基丙基 -CH2-C(＝O)-O-CH315 CH3CH2CH2- 2-甲基丙基 -CH2-C(＝O)-O-CH316 -(CH2)2-CH2OH(S型)2-甲基丙基 -CH2-C(＝O)-O-CH317 CH3(S型) -(CH2)7CH3-CH2-C(＝O)-O-CH318 CH3(R型) -(CH2)7CH3-CH2-C(＝O)-O-CH319 CH3(S型) -(CH2)7CH3-CH2-CH2-O-CH320 CH3(R型) -(CH2)7CH3-CH2-CH2-O-CH3制备化合物的一般方法式(I)的异羟肟酸可使用各种方法进行制备。一般方法包括下述这些。(下面描述制备特定化合物的代表性的实施例)。a.一般方法1

1)(BOC)2O，DMSO；2A)LiN(TMS)2；R4-X，THF；2B)t-BuO.R4-X.DMF；3) TFA/CH2Cl2或HCl/Et2O

4)LiN(TMS)2，THF.R1-X；5)LDA.THF

6)EDAC.HOBT，NMM，DMF，Odeg C；7)TFA，CH2Cl2；8A-i)EDAC，HOBT，NMM，DMF，BnONH2·HCl，O deg，C；ii)H2/Pd-C，EtOH；8B-i)CH2N2；ii)NH2OH.HCl/KOH，MeOH将市售的己内酰胺(A)保护，得到(B)，然后在合适的条件下将酰胺氮烷基化，得到(C)。在酸性条件下将衍生的内酰胺(C)去保护，得到胺盐(D)，再如方法2和3所述，将胺盐(D)与各种丁二酸酯偶合。
用Evans氏的手性烷基化法(D.A.Evans等，Org.Synth Vol.86，p83(1990)，此处引作参考)合成各种丁二酸烷基酯(E)。将用位阻碱处理(E)而生成的二价阴离子烷基化，得到顺式二取代的丁二酸酯(F)，再将(F)用LDA进一步处理，以合理的得率得到所需的反式-非对映体(G)(H.J.Crimmin等，Synlett，137-138(1993))。
将酸(F)或(G)与胺盐(D)在温和条件下偶合，得到酰胺(H)(未标出其立体化学结构)，再在酸性条件下去保护，得到相应的酸(I)。进行最终的转换，将纯化的酸转换成所需的抑制剂(J)。b.一般方法2

也可使用直接烷基化法合成最终的抑制剂。例如，在低温下用位阻碱处理中间体(K)(按方法1，将化合物A与化合物F或G反应而制得)，然后用烷基化剂淬灭阴离子，得到(L)，再在酸性条件下将(L)去保护并重新酯化，以良好的得率得到(M)。然后用新鲜再生的羟胺直接处理该酯，得到最终抑制剂(N)。c.一般方法3可按下述方法制备具有5或6元的内酰胺环的本发明化合物。

1)(TMS)2NH，CH3CN；2)(BOC)2O；DMSO3)LiN(TMS)2，THF，BrCH2COOMe；4)TFA，CH2Cl2例如，加热回流L-鸟氨酸氢氯化物(O)，得到6元内酰胺(P)，再用BOC-酸酐将(P)保护，以合理的得率得到所需的酰胺(Q)。然后用前面的方法将该中间体转换成最终产物(S)。对5元内酰胺而言，用(COOH)CH(NH2)CH2CH2NH2作为起始原料代替L-鸟氨酸(化合物(O))。d.一般方法4也可按下述方法对一般方法3中的环状系统进行修改，在含Q的环中产生不饱和键。

这里，在合适的条件下将适当取代的嘧啶酮(T)进行N-烷基化，得到(U)。将由此得到的产物硝基嘧啶酮(U)还原，得到所需的胺(V)。将该中间体与方法1中所述的丁二酸酯(F)或(G)偶合(参见合成最终产物的方法1)。可按类似的方式生成各种环状系统。组合物本发明的组合物包含(a)安全有效量的式(I)化合物；和(b)药学上可接受的载体。
如上面所讨论的，已知许多疾病是由过量或多余的破坏基质的金属蛋白酶活性间介的。它们包括肿瘤细胞转移、骨关节炎、类风湿性关节炎、皮炎和溃疡，尤其是角膜炎、对感染的反应和牙周炎等。因此，本发明化合物可用于治疗与该多余的活性有关联的疾病。
本发明化合物可因此制成用于治疗或预防这些疾病的药学组合物。使用标准的药学制剂技术，如Remingtong’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，最新版中公开的那些。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制接受治疗的人或低级动物中的基质金属蛋白酶的活性部位而无过分的不良副作用(如毒性、刺激或过敏反应等)的量，且用本发明的方式使用时，具有合理的利益/风险比。显而易见，具体的“安全有效量”将根据需治疗的具体疾病、患者的身体状况、疗程以及并行治疗(若有的话)的性质、使用的具体剂量形式、使用的载体、所含的式(I)化合物的溶解性和组合物所需的剂量制度等因素而变化。
本发明组合物最好以单位剂量形式提供。此处使用的“单位剂量形式”一词是指含式(I)化合物的适合于根据良好的医疗实践而以单次剂量施用于接受治疗的人或低级动物的本发明组合物。这些组合物宜含约5-1000mg，更好的约为10-500mg，最好的约为10-300mg的式(I)化合物。
本发明组合物可以是适合于(例如)口服、直肠用药、外用或胃肠外用药的任何形式。根据所需的具体施用途径，可使用本领域公知的各种药学上可接受的载体。它们包括固体或液体填充剂、稀释剂、表面活性剂和包囊物质。视需要，可包括基本不影响式(I)化合物的抑制活性的药学活性物质。与式(I)化合物一起使用的载体的量是足以提供施用每单位剂量的式(I)化合物所需的实际量。制备可用于本发明方法的剂型的技术和组合物描述在均在此处引作参考的下述文献中Modern Pharmaceutics，Chapters 9 and 10(Banker & Rhodes，editors，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage Forms.Tablets(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition(1976)。
尤其是用于全身施用的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、合成油、多醇、海藻酸、磷酸盐缓冲溶液、乳化剂、等渗盐水和无热原水。优选的用于胃肠外施用的载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃肠外施用的组合物中，药学上可接受的载体最好占组合物总重量的至少约90％。
可使用各种口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒剂和散剂等固体型。这些口服型包含安全有效量的，通常至少约5％，最好约为25-50％的式(I)化合物。片剂可以是压实的、磨成粉的、涂布肠溶衣的、涂布糖衣的、涂膜的或多层压实的。片剂可含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、导流剂(flow-inducing agent)和熔化剂(melting agent)。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、从非泡腾的颗粒剂恢复成的溶液和/或悬浮液以及从泡腾颗粒剂恢复成的泡腾制剂。液体口服制剂可含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和调味剂。
本发明组合物还可在治疗对象上外用，即，将组合物直接放在或涂在治疗对象的表皮或上皮细胞组织上。此类组合物包括例如外用药水、乳膏、溶液、凝胶和固体。这些外用组合物宜包含安全有效量的，通常至少约为0.1％，最好约为1-5％的式(I)化合物。用于外用合适的载体最好作为连续膜留在皮肤上并不会因出汗或在水中浸渍而除去。载体一般是有机质的并可将式(I)化合物分散或溶解在其中。载体可包括药学上可接受的润滑剂、乳化剂、增稠剂和溶剂。施用方法本发明还提供治疗或预防接受治疗的人或其他动物的与过量或多余的基质金属蛋白酶活性有关联的病症的方法，在该方法中，对接受治疗者施用安全有效量的式(I)化合物。此处使用的“与过量或多余的基质金属蛋白酶活性有关联的病症”一词是指以基质蛋白酶的降解为特点的病症。本发明的方法可用于治疗(例如)骨关节炎、牙周炎、角膜溃疡、肿瘤细胞转移和类风湿性关节炎等病症。
本发明的式(I)化合物和组合物可外用或全身施用。全身施用包括任何将式(I)化合物注射入身体组织的方法，例如关节内(尤其是在类风湿性关节炎的治疗中)、鞘内、硬膜外、肌内、透皮、静脉内、腹膜内、皮下、舌下、直肠和经口施用。本发明的式(I)化合物最好经口施用。
施用的抑制剂的具体剂量以及疗程是相互关联的。剂量和疗法(treatmentregimen)也将取决于具体使用的式(I)化合物、治疗适应症、式(I)化合物在需抑制的基质金属蛋白酶的部位达到最小抑制浓度的能力、接受治疗者的个人体质(如体重等)、对疗法的承受能力和治疗的任何副作用的存在以及严重性等因素。
通常，对成人(体重约为70kg)，每日施用约5-3000mg，更好的约为5-1000mg，最好的约为10-100mg的式(I)化合物。应理解，这些剂量范围仅是例举，每日施用量可根据上面列举的因素进行调整。
治疗类风湿性关节炎的优选的施用方法是口服或通过关节内注射胃肠外用药。如在本领域所公知和实践的，所有用于胃肠外用药的制剂必须是无菌的。对哺乳动物尤其是人(假定体重约为70kg)而言，单剂(individual dose)最好约为10-1000mg。
全身施用的优选方法是口服。一次剂量宜约为10-1000mg，最好约为10-300mg。
可通过外用方法在接受治疗者的全身或局部施用式(I)化合物。外用时的式(I)化合物的量取决于皮肤的敏感性、需治疗的组织的类型和位置、施用的组合物和载体(若有的话)、具体施用的式(I)化合物以及需治疗的具体病症和所需的全身(区别于局部)作用程度等因素。
本发明的抑制剂可通过使用寻靶配位体来瞄准基质金属蛋白酶积聚的具体位置。例如，为将抑制剂对准肿瘤中所含的基质金属蛋白酶，将抑制剂与一般在制备免疫毒素时周知的对肿瘤标志呈免疫活性的抗体或其片段结合。寻靶配位体也可以是适合在肿瘤中存在的受体。可使用任何与拟定的靶组织的标志特异性反应的寻靶配位体。将本发明化合物与寻靶配位体结合的方法是公知的且与下述载体的结合方法相似。配制结合体并按上述方法施用。
对局部病症，优选外用法。例如，治疗溃疡的角膜时，可将滴眼剂或气雾剂等药剂直接施用在受感染的眼上。也可在角膜治疗时，将本发明化合物制成凝胶或软膏，或者掺入胶原或亲水性聚合物护罩(shield)中。还可将药剂作为隐型镜片或储器插入，或者作为用于结膜下的制剂。在皮肤炎的治疗中，将化合物以凝胶、糊剂、油膏或软膏的形式局部地外用。因此，治疗方式要考虑到病症的性质，且对任何所选的途径而言，可在本领域找到合适的制剂。
综上所述，本发明化合物可单独施用或作为混合物施用，组合物还可包含对适应症合适的另外的药物或赋形剂。
本发明的一些化合物还抑制细菌金属蛋白酶，虽然抑制程度一般低于其对哺乳动物的金属蛋白酶的抑制。一些细菌金属蛋白酶似乎不那么取决于抑制剂的立体活性，然而，发现非对映体之间在使哺乳动物的蛋白酶失活的能力上存在实质性差异。因此，可使用该活性模式来区分哺乳动物的和细菌的酶。抗体的制备和使用还可在免疫治疗方案中使用本发明化合物来得到对本发明化合物呈免疫特异性的抗血清。由于本发明化合物较小，它们可方便地与抗原性方面中性的载体如惯用的钥孔血蓝蛋白(KLH)或血清白蛋白载体等偶合。就具有羧基官能团的这些本发明化合物而言，与载体的偶合可用本领域公知的方法进行。例如，可将羧基残基还原成醛并通过与蛋白质型载体中的侧链氨反应而与载体偶合，然后视需要，将形成的亚胺键还原。也可使用缩合剂如二环己基碳二亚胺或其他碳二亚胺类脱水剂等使羧基残基与侧链的氨基反应。
还可使用联结子化合物(linker compoud)进行偶合，同二官能的(homobifunctional)和杂二官能的(heterobifunctional)联结子(linker)均可从伊利诺斯州Rockford市的Pierce Chemical Company购得。然后将所得的免疫原性配合物注入合适的接受治疗的小鼠、兔子等哺乳动物的体内。合适的方案包括根据促进血清中抗体产生的计划，在辅助剂的存在下反复注射免疫原。免疫血清的浓度测定可容易地使用目前在本领域作为标准的免疫测定法，以本发明化合物作为抗原来进行。
可直接使用所得抗血清，或者可用下述方法来得到单克隆抗体收集外周血淋巴细胞或免疫动物的脾脏并使产生抗体的细胞保持生存，然后用标准的免疫测定技术确定合适的抗体生产者。
然后可将多克隆或单克隆制剂用于监测包括使用本发明化合物在内的治疗或预防方案。可用合适的试样如从血、血清、尿或唾液得到的那些，来测试施用的抑制剂在用本发明的抗体制剂以标准免疫测定技术进行治疗的过程中的各个时间的存在。
还可用标准偶合方法将本发明化合物与标记如锝-99或I-131等闪烁标记偶合。将标记的化合物施用于受验者，以确定过量的一种或多种基质金属蛋白酶在体内的位置。由此，可利用抑制剂选择性地结合基质金属蛋白酶的能力来就地测定这些酶的分布位置。也可在组织学操作中使用该技术且可在竞争性免疫测定中使用标记的本发明化合物。
下述非限定性实施例举例说明本发明的化合物、组合物和应用。实施例11N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(1)的合成

己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(25)在酸23(2.0g，8.70mmol)、己内酰胺-[3S]-胺24(1.23g，9.57mmol)和在40ml二甲基甲酰胺和1.6ml N-甲基吗啉(“NMM”)中的1-羟基苯并三唑水合物(“HOBT”)(4.0g，26.1mmol)的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(“EDAC”)(2.0g，10.44mmol)，在室温搅拌反应混合液15小时。用水和乙酸乙酯(“EtOAc”)分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸发并以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到25。
1N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(26)将己内酰胺25(914mg，2.69mmol)加至10ml四氢呋喃中并在氩气氛下冷却至-78℃。往此加入1M二(三甲基硅烷基)氨基锂(2.69ml，2.69mmol)，搅拌下反应5分钟。然后加入溴乙酸甲酯(256μl，2.69mmol)并搅拌2小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到粗产物，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶4)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到26。
N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-羧基丙酰胺(27)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(3ml)加至叔丁酯26(380mg，0.922mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后减压浓缩所得产物，得到27，未加纯化即用于下面的反应。
1N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(O-苄基-N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(28)将酸27(345mg，0.863mmol)、O-苄基胲盐酸盐(166mg，1.035mmol)以及在5ml N，N-二甲基甲酰胺(“DMF”)和260μl NMM中的HOBT(397mg，2.59mmol)的混合物与EDAC(199mg，1.035mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到粗产物，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物28。
1N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(1)将苄基异羟肟酸28(325mg，0.705mmol)溶于6ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(60mg)混合并于1气压的氢气氛下搅拌45分钟。用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到240mg粗产物，然后以乙酸乙酯∶甲酸(98∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，接着用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)重结晶，得到所需的纯异羟肟酸1。实施例21N-(甲基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(2)的合成

1N-(甲基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(2)将甲酯1(80mg，0.216mmol)溶于8M甲胺的甲醇溶液5ml中并搅拌15小时。除去溶剂，将残渣以乙酸乙酯∶甲酸(97∶3)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到2。实施例31N-(叔丁酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(3)的合成

己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-羧基丙酰胺(29)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(15ml)加至叔丁酯25(2.2g，6.47mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后减压浓缩所得产物，得到29，未加纯化即用于下面的反应。
己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(30)往酸29(1.24g，4.37mmol)在5ml甲醇中的溶液加入过量的重氮甲烷的醚溶液。然后用乙酸淬灭多余的重氮甲烷并蒸去溶剂。以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到所需的酯30。
1N-(叔丁酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(26)将己内酰胺30(200mg，0.67mmol)溶于5ml干燥四氢呋喃(“THF”)中并在氩气氛下冷却至-78℃。往此溶液中加入1M二(三甲基硅烷基)氨基锂(0.67ml，0.67mmol)并搅拌5分钟。然后加入溴乙酸叔丁酯(99μl，0.67mmol)，接着搅拌2小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到粗产物，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶4)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到纯的所需酯31。
1N-(叔丁酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(3)将酯31(130mg，0.29mmol)加至NH2OK溶液(1.3ml，1当量甲醇溶液，按Fieser and Fieser在Reagents for OrganicSynthesis，Vol.1，p.478(1967)中所述的方法制得)中并搅拌24小时。蒸去溶剂，将残渣溶解在1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂，以乙酸乙酯∶甲酸(98∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到3。实施例41N-苄基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N)-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(4)的合成

1N-苄基己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(32)将己内酰胺30(200mg，0.67mmol)溶于5ml干燥THF中并在氩气氛下冷却至-78℃。往此加入1M二(三甲基硅烷基)氨基锂(0.67ml，0.67mmol)并在搅拌下反应5分钟。加入苄基溴(80μl，0.67mmol)并搅拌2小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状的粗产物，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶4)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到32。
1N-苄基己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(4)将酯32(200mg，0.52mmol)加至NH2OK溶液(1.0ml，1当量甲醇溶液，按Fieser and Fieser在Reagents for Organic Synthesis，Vol.1，p.478(1967)中所述的方法制得)中并搅拌24小时。蒸去溶剂，将残渣溶解在1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂，以乙酸乙酯∶甲酸(98∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到4。实施例51N-(苄酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺(5)的合成

己内酰胺-(3S)-胺的叔丁氧基甲酰胺(33)将24(49.0g，383mmol)在350ml二甲亚砜中的溶液与二碳酸二叔丁酯(83.5g，383mmol)混合并在室温搅拌5小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸发。用乙醚∶己烷(2∶1)将残渣重结晶，得到33。
1N-(苄酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的叔丁氧基甲酰胺(34)在-78℃和氩气氛下将二(三甲基硅烷基)氨基锂(44.7ml，44.7mmol，1M THF溶液)加至己内酰胺33(10.2g，44.7mmol)在THF(100ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。用注射器将溴乙酸苄酯(7.08ml，44.7mmol)加至该溶液中，然后加温至室温，并搅拌2小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对粗产物进行纯化，得到34。
1N-(苄酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺三氟乙酸盐(35)氩气氛下用注射器将三氟乙酸(15ml)加至15ml叔丁氧基甲酰胺34(5.0g，13.2mmol)溶液中，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩，得到35，未加纯化即用于下面的反应。
1N-(苄酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(36)将酸23(1.67g，7.25mmol)、己内酰胺35(2.0g，7.25mmol)以及在15ml DMF和1.5ml NMM中的HOBT(2.94g，21.75mmol)的混合物与EDAC(1.67g，8.70mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，接着以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到纯的所需酰胺36。
1N-(苄酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(38)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(5ml)加至叔丁酯36(1.2g，2.46mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后减压浓缩所得产物，得到澄清油状的酸37，未加纯化即用于下面的反应。
往酸37(1.06g，2.46mmol)在5ml甲醇中的溶液加入过量的重氮甲烷的醚溶液。然后用乙酸淬灭多余的重氮甲烷并蒸去溶剂。以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到所需的酯38。
1N-(苄酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺(5)将酯38(420mg，0.94mmol)加至NH2OK溶液(1.3ml，1当量甲醇溶液，按Fieser and Fieser在Reagents for Organic Synthesis，Vol.1，p.478(1967)中所述的方法制得)中并搅拌24小时。蒸去溶剂，将残渣溶解在1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，蒸去溶剂，以乙酸乙酯∶甲酸(98∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到5。实施例61N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(6)的合成

1N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的叔丁氧基甲酰胺(39)在-78℃和氩气氛下将二(三甲基硅烷基)氨基锂(83.3ml，83.3mmol，1M THF溶液)加至己内酰胺33(19.0g，83.3mmol)在THF(200ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。用注射器将溴乙酸甲酯(7.88ml，83.3mmol)加至该溶液中，然后加温至室温，并搅拌1小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥。接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对粗产物进行纯化，得到39。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的叔丁氧基甲酰胺(40)将甲酯39(2.5g，8.33mmol)溶于10ml甲醇中，并向该混合物加入苄胺(8.7ml，79.7mmol)，搅拌15小时。除去溶剂，以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到40。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺盐酸盐(41)将酰胺40(2.2g，5.87mmol)溶于0℃的50ml乙醚中，吹入干燥氯化氢10分钟。滤取固体物并用乙醚洗涤，得到41。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(42)将酸23(1.0g，4.35mmol)、己内酰胺41(1.35g，4.35mmol)以及在15ml DMF和1.3ml NMM中的HOBT(2.0g，13.0mmol)的混合物中加入EDAC(1.0g，5.22mmol)并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到固体粗产物1.9g，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到42。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-羧基丙酰胺(43)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(5ml)加至叔丁酯42(1.51g，3.10mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后减压浓缩，得到43，未加纯化即用于下面的反应。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(44)往酸43(1.51g，3.50mmol)在5ml甲醇中的溶液加入过量的重氮甲烷的醚溶液。然后用乙酸淬灭多余的重氮甲烷并蒸去溶剂。以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到44。
1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(6)将酯44(800mg，1.80mmol)加至NH2OK溶液(1.5ml，1当量甲醇溶液，按Fieser and Fieser在Reagents forOrganic Synthesis Vol.1，p.478(1967)中所述的方法制得)中并搅拌24小时。蒸去溶剂，将残渣溶解在1N盐酸中并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，蒸去溶剂，以乙酸乙酯∶甲酸(97∶3)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到6。实施例71N-(正丁基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺(7)的合成

1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的叔丁氧基甲酰胺(45)将甲酯39(2.5g，8.33mmol)溶于10ml甲醇中，并向该混合物加入丁胺(8.1ml，79.7mmol)，搅拌15小时。除去溶剂，以乙酸乙酯∶己烷(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对残渣进行分离，得到45。
1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)-(3S)-氨基己内酰胺盐酸盐(46)将酰胺45(2.2g，6.43mmol)溶于0℃的50ml乙醚中，吹入干燥氯化氢10分钟。滤取固体物并用乙醚洗涤，得到46。
1N-正丁基氨基甲酰基-甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(47)在酸23(1.76g，7.65mnol)、1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺46(3.17g，11.4mmol)以及在20mlDMF和2.36ml NMM中的HOBT(3.08g，22.80mmol)的混合物中加入EDAC(1.74g，9.07mmol)并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到固体粗产物4.68g，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到47。
(1N)-正丁基氨基甲酰基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-羧基丙酰胺(48)氩气氛下用注射器将三氟乙酸(15ml)加至叔丁酯47(2.45g，5.40mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩所得产物，得到48，未加纯化即用于下面的反应。
1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-甲酯基丙酰胺(49)将酸48(1.23g，3.09mmol)溶于甲醇中并用过量的重氮甲烷在0℃的醚溶液处理，然后搅拌1小时。加入甲酸(3滴)并将混合液蒸干，得到49，未作进一步纯化即用于下面的反应。
1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺(7)将甲酯49(500mg，1.21mmol)加至NH2OK溶液(1.4ml，1当量甲醇溶液，按Fieser and Fieser在Reagents forOrganic Synthesis，Vol.1，p.478(1967)中所述的方法制得)中并搅拌15小时。用乙酸将反应混合物酸化至pH＝2。将反应液用乙酸乙酯和水进行分配。然后用盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到固体粗产物，以乙酸乙酯∶水∶乙酸(16∶1∶1)为洗脱溶剂，通过色谱法进行纯化，接着用乙酸乙酯重结晶，得到7。实施例8N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基庚酰胺(8)的合成

3-(1-氧代庚基)-(4S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(52)在-78℃和氩气氛下将正丁基锂(58ml，2.5M己烷溶液，142mmol)加至(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮51(25g，141mmol)在THF(250ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。将庚酰氯50(21g，141mmol)滴加至该溶液中并搅拌40分钟，然后加温至0℃并保持2小时。用氯化铵中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。用己烷将粗产物重结晶，得到52。
3-〔1-氧代-(2R)-(叔丁酯基甲基)-庚基〕-(4S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(53)在-78℃和氩气氛下将二(三甲基硅烷基)氨基锂(132ml，132mmol，1M THF溶液)加至噁唑烷酮52(38.0g，132mmol)在THF(100ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。用注射器将溴乙酸叔丁酯(26ml，132mmol)加至该溶液中并搅拌3小时。然后将反应液加温至0℃并搅拌1.5小时。用氯化铵中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)将粗产物重结晶，得到53。
〔(3R)-羧基〕辛酸叔丁酯(54)在氩气氛下将噁唑烷酮53(10.0g，24.9mmol)加至THF/H2O(100ml∶25ml)中并冷却至0℃。将过氧化氢(12ml，30％，106.7mmol)滴加至该溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(1.8g，43.9mmol)在H2O(40ml)中的溶液。搅拌反应液3小时，然后滴加亚硫酸钠(10g，在40mlH2O中)并搅拌20分钟。用二氯甲烷提取该溶液3次。将有机提取物合并并用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，除去溶剂，得到54。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺三氟乙酸盐(55)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(15ml)加至15ml叔丁氧基甲酰胺39(10.0g，33.3mmol)溶液，并将所得混合物在室温搅拌1小时。然后减压浓缩所得产物，得到55，未加纯化即用于下面的反应。
N-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-叔丁酯基甲基庚酰胺(56)将胺55(2.16g，10.8mmol)在0℃与酸54(2.64g，10.8mmol)、在15ml DMF和2.4ml NMM(21.6mmol)中的HOBT(4.4g，32.4mmol)和EDAC(2.69g，14mmol)混合并在室温搅拌17小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、H2O、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物(3.2g)，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到56。
N-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基甲基庚酰胺(58)将酯56(1.2g，2.64mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却至0℃，然后缓慢加入三氟乙酸(15ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时并蒸去溶剂，得到57。
在未纯化的酸57(1.5g，2.64mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.51g，3.17mmol)和在10ml DMF和0.99ml NMM(9.0mmol)中的HOBT(1.07g，7.92mmol)的混合物中加入EDAC(0.61g，3.17mmol)并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到58。
N-(甲酯基甲基)己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基庚酰胺(8)将苄基异羟肟酸58(370mg，0.78mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(44mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌3小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到油状物，用乙酸乙酯将粗产物重结晶，得到8。实施例91N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(9)的合成

3-(1-氧代癸基)-(4S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(60)在-78℃和氩气氛下将正丁基锂(160ml，398mmol，2.5M己烷溶液)加至(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮51(64g，362mmol)在THF(750ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。将癸酰氯59(69g，362mmol)滴加至该溶液中并搅拌40分钟，然后加温至0℃并保持2小时。用氯化铵中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。用己烷将粗产物重结晶，得到60。
3-〔1-氧代-(2R)-(叔丁酯基甲基)-癸基〕-(4S)-苯基甲基-2-噁唑烷酮(61)在-78℃和氩气氛下将二(三甲基硅烷基)氨基锂(210ml，1M THF溶液，210mmol)加至噁唑烷酮60(66.6g，200mmol)在THF(100ml)中的溶液中，并搅拌15分钟。用注射器将溴乙酸叔丁酯(31ml，200mmol)加至该溶液中并搅拌3小时。然后将反应液加温至0℃并搅拌1.5小时。用氯化铵中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。用己烷∶乙酸乙酯(7∶1)将粗产物重结晶，得到61。
〔(3R)-羧基〕十一烷酸叔丁酯(62)在氩气氛下将噁唑烷酮61溶解在THF/H2O(100ml∶25ml)中并冷却至0℃。将过氧化氢(13ml，30％，115.6mmol)滴加至该溶液中，然后加入氢氧化锂一水合物(1.8g，43.9mmol)在H2O(40ml)中的溶液。搅拌反应液3小时，然后滴加亚硫酸钠(10g，在40mlH2O中)并搅拌20分钟。用二氯甲烷提取该溶液3次。将有机提取物合并并用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过硅胶色谱法将产物纯化，得到62。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-叔丁酯基甲基癸酰胺(63)将酸62(2.5g，8.74mmol)和0.9ml NMM的混合物冷却至-20℃并与氯甲酸叔丁酯(1.45ml，8.74mmol)混合并搅拌10分钟。加入胺55(1.75g，8.74mmol)和在2ml DMF中的0.9ml NMM并搅拌30分钟。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到固体粗产物2.8g，接着以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到63。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(65)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(5ml)加至异丁酯63(1.2g，2.56mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在室温搅拌2小时。然后减压浓缩所得产物，得到64，未加纯化即用于下面的反应。
在酸64(1.05g，2.55mmol)、O-苄基胲盐酸盐(165mg，2.55mmol)和在15ml DMF和6ml NMM中的HOBT(1.2g，7.65mmol)的混合物中加入EDAC(572mg，2.55mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到65。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(9)将苄基异羟肟酸65(428mg，0.828mmol)溶于15ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(60mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌45分钟。用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，然后以乙酸乙酯∶甲酸(99∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行分离，并用乙酸乙酯将粗产物重结晶，得到9。实施例10N-对甲苯磺酰基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(10)的合成

3S-叔丁酯基氨基-N-甲苯磺酰基-己内酰胺(66) 将(3S)-叔丁酯基氨基己内酰胺33(2.0g，8.8mmol)溶解在THF(20ml)中并冷却至0℃。滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(10.6ml，10.6mmol，1M THF溶液)。15分钟后，加入甲苯磺酰氯(2.0g，10.56mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌30分钟。用水中止反应并用乙酸乙酯提取。用0.1N盐酸、H2O和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物，以己烷∶乙酸乙酯(3∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到66。
N-甲苯磺酰基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-叔丁酯基甲基癸酰胺(68)将(3S)-叔丁酯基氨基-N-甲苯磺酰基-己内酰胺66(2.2g，5.8mmol)溶解在10ml二氯甲烷中并缓慢加入三氟乙酸(10ml)。搅拌混合物30分钟并蒸去溶剂，得到67。
将氨基己内酰胺67(1.6g，5.7mmol)在0℃与62、在25ml DMF和1.26mlNMM(11.4mmol)中的HOBT(2.31g，17.1mmol)和EDAC(1.34g，7mmol)混合并在室温搅拌17小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物(3.1g)，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到68。
N-甲苯磺酰基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(70)将(3S)-叔丁酯基氨基-N-甲苯磺酰基-己内酰胺68(2.1g，3.8mmol)溶解在10ml二氯甲烷中并冷却至0℃，然后缓慢加入三氟乙酸(10ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时并蒸去溶剂，得到69。
将未纯化的酸69(2g，3.8mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.73g，4.56mmol)和在20ml DMF和1.4ml NMM(12.9mmol)中的HOBT(1.54g，11.4mmol)的混合物与EDAC(0.87g，4.56mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到半固体(2.2g)，以乙酸乙酯∶己烷(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到70。
N-甲苯磺酰基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(10)将苄基异羟肟酸70(680mg，1.13mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(68mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌2.5小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到固体，通过快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)进行纯化，得到10。实施例11N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(11)的合成

(3S)-叔丁酯基氨基-N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺(71)将(3S)-叔丁酯基氨基己内酰胺33(2.0g，8.8mmol)溶解在DMF(10ml)中。滴加叔丁醇钾(1.25g，10.6mmol)并搅拌45分钟。然后加入溴乙基甲基醚(0.99ml，10.6mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后用水中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、H2O和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到71。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-叔丁酯基甲基癸酰胺(73)将(3S)-叔丁酯基氨基-N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺71(1.46g，5.1mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却至0℃，缓慢加入三氟乙酸(15ml)。搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到72。
将氨基己内酰胺72在0℃与(2R)-叔丁酯基甲基癸酸(1.5g，5.2mmol)、在15ml DMF和1.43ml NMM(13mmol)中的HOBT(2.07g，15.3mmol)和EDAC(1.17g，6.1mmol)混合并在室温搅拌17小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、H2O、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到73。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(75)将(3S)-叔丁酯基氨基-N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺73(1.2g，2.64mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却至0℃，然后缓慢加入三氟乙酸(15ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时并蒸去溶剂，得到74。
将未纯化的酸74(1.5g，2.64mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.51g，3.17mmol)和在10ml DMF和0.99ml NMM(9.0mmol)中的HOBT(1.07g，7.92mmol)的混合物与EDAC(0.61g，3.17mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到75。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(11)将苄基异羟肟酸75(700mg，1.39mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(70mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌1.5小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到固体，通过快速色谱法(硅胶，4％甲酸/乙酸乙酯溶液)进行纯化，得到11。实施例121-N-正丁基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(12)的合成

(3S)-叔丁酯基氨基-N-正丁基-己内酰胺(76)将(3S)-叔丁酯基氨基己内酰胺33(2.0g，8.8mmol)溶解在DMF(8ml)中。滴加叔丁醇钾(1.25g，10.6mmol)并搅拌50分钟。然后加入1-溴丁烷(1.13ml，10.6mmol)。将所得混合物搅拌3小时，然后用水中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、H2O和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到76。
N-正丁基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-叔丁酯基甲基癸酰胺(78)将76(2.37g，8.3mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却至0℃，缓慢加入三氟乙酸(15ml)。在室温搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到77。
将氨基己内酰胺77在0℃与62(1.5g，5.2mmol)、在15ml DMF和2.3ml NMM(20.8mmol)中的HOBT(3.36g，24.9mmol)和EDAC(1.92g，10mmol)混合并在室温搅拌17小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、H2O、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到78。
N-正丁基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-O-苄基羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(80)将78(1.4g，3.1mmol)溶解在15ml二氯甲烷中并冷却至0℃，然后缓慢加入三氟乙酸(15ml)。将混合物在室温搅拌1.5小时并蒸去溶剂，得到79。
将未纯化的酸79(1.5g，3.1mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.6g，3.72mmol)和在10ml DMF和1.16ml NMM(10.5mmol)中的HOBT(1.26g，9.3mmol)的混合物与EDAC(0.71g，3.72mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到80。
1-N-正丁基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(12)将苄基异羟肟酸80(900mg，1.8mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(90mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌2小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到固体，通过快速色谱法(硅胶，2％甲酸/乙酸乙酯溶液)进行纯化。然后用乙酸乙酯将产物重结晶，得到12。实施例13(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-丁酰胺(13)的合成实施例14(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-丁酰胺(13)的合成

(1N)-甲酯基甲基己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R，S)-叔丁酯基丁酰胺(82)将酸81(3R∶3S＝8∶1；720mg，2.95mmol)、55(767mg，3.84mmol)以及在4ml DMF和4ml NMM中的HOBT(1.39g，10.33mmol)的混合物与EDAC(737mg，3.84mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到未纯化的固体，接着以己烷∶乙酸乙酯(3∶1→1∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到82(3R∶3S＝8∶1) 。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R，S)-〔O-苄基-N-羟基氨基甲酰基〕-丁酰胺(84)在氩气氛下将酯82(3R∶3S＝8∶1，560mg，1.31mmol)溶解在4ml二氯甲烷中，并用注射器将4ml三氟乙酸加至该溶液中。搅拌该混合物30分钟，然后浓缩混合物，得到83。
将所得的未纯化的酸83(560mg，1.51mmol)、O-苄基胲盐酸盐(314mg，1.96mmol)和在4ml DMF和4ml NMM中的HOBT(917mg，6.80mmol)的混合物与EDAC(376mg，1.96mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂。用硅胶塞过滤未纯化的油状物，然后重结晶，得到84(3R)非对映体。接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1→0∶1)为洗脱溶剂，用硅胶对母液进行色谱分离，得到84(3S)。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-丁酰胺(13)将苄基异羟肟酸84(3S)(45mg，0.095mmol)溶于95％乙醇1ml中，并将该混合物与10％钯炭5mg混合并于1大气压的氢气氛下搅拌12小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到未纯化的油状物，用乙酸乙酯∶乙醇(20∶1)重结晶，得到13。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-丁酰胺(14)将苄基异羟肟酸84(3R)(100mg，0.211mmol)溶于95％乙醇1.5ml中，并将该混合物与10％钯炭10mg混合并于1大气压的氢气氛下搅拌15小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到14。实施例15(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-己酰胺(15)的合成

(1N)-甲酯基甲基己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔叔丁酯基〕-己-5-烯酸酰胺(86)将酸85(1.91g，7.07mmol)、55(1.84g，9.20mmol)以及在2ml DMF和2ml NMM中的HOBT(2.77g，20.5mmol)的混合物与EDAC(2.04g，10.6mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到未纯化的固体，接着以己烷∶乙酸乙酯(3∶1→1∶2)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到86。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R，S)-羧基己-5-烯酸酰胺(87)在氩气氛下用注射器将三氟乙酸(15ml)加至叔丁酯86(3R∶3S＝2∶3，1.51g，3.34mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液，在室温搅拌所得混合物1小时。减压浓缩上述混合物，得到为非对映体混合物(3R∶3S＝2∶3)的87，未作进一步纯化即用于下面的反应。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔O-苄基-N-羟基氨基甲酰基〕-己-5-烯酸酰胺(88)将酸87(3R∶3S＝2∶3，1.32g，3.34mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.693g，4.34mmol)和在7ml DMF和7ml NMM中的HOBT(1.26g，9.35mmol)的混合物与EDAC(0.962g，5.01mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到未纯化的固体，接着与乙酸乙酯一起通过硅胶塞过滤，然后用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)重结晶2次，得到88。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-己烯酸酰胺(15)将苄基异羟肟酸88(176mg，0.351mmol)溶于95％乙醇1ml中，并将该混合物与10％钯炭30mg混合并于1大气压的氢气氛下搅拌12小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到15。实施例16(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-6-羟基己酰胺(16)的合成

(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔O-苄基-N-羟基氨基甲酰基〕-6-羟基己酰胺(89)在氩气氛下将作为原料的烯烃88(3R∶3S＝-1∶1；240mg，0.479mmol)溶于5ml干燥THF中并冷却至0℃，然后用注射器加入9-硼代二环[3，3，1]壬烷(“9-BBN”)(3.45ml，0.5M THF溶液，1.73mmol)并在0℃搅拌该溶液2小时，然后加入氢氧化钠(2ml，1M)和过氧化氢(2ml，30％)并搅拌所得溶液5分钟。然后用乙酸乙酯和水分配反应液并用饱和氯化铵和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到未纯化的油状物。以乙酸乙酯∶乙醇(20∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对该非对映体混合物进行纯化，得到1S-89。
(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-6-羟基己酰胺(16)将苄基异羟肟酸89(45mg，0.351mmol)溶于95％乙醇1ml中，并将该混合物与10％钯炭10mg混合并于1大气压的氢气氛下搅拌12小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到16。实施例171N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺(17)的合成实施例181N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺(18)的合成

(2R)-〔(1R)-叔丁酯基〕-乙基癸酸(90)在氩气氛下将作为原料的酸62(4.5g，15.73mmol)溶解在5ml干燥THF中并冷却至-78℃，然后用注射器加入1，6-己二硅氮烷锂(lithium hexamethylenedisilazane)(39.3ml，1M THF溶液，39.3mmol )并搅拌混合物20分钟。让混合物温热至0℃，然后冷却至-78℃。接着用注射器缓慢加入碘甲烷(1.08，17.3mmol)并在-78℃搅拌所得混合物2小时，在0℃搅拌30分钟，然后用饱和氯化铵中止反应并用乙酸乙酯和水分配反应混合物，然后分层。用氯化铵和盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到5.81g未纯化的油状物，接着以己烷∶乙酸乙酯(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到90。
(2R)-〔(1R)-叔丁酯基〕-乙基癸酸(91)在氩气氛下将主要为(1R)的酸90(1R∶1S＝8∶1，5g，15.7mmol)溶解在5ml干燥THF中并冷却至-78℃。然后用注射器加入二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamine)(47ml，2M THF溶液，47mmol)并随着干冰-丙酮浴温热至室温而在-78℃至22℃搅拌混合物16小时。将混合物重新冷却至-78℃，用15ml甲醇(78mmol)中止反应并将反应混合物倾至氯化铵中。温热至室温后，用乙酸乙酯和水分配反应混合物，然后分层。用1N盐酸和盐水洗涤有机层并用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到5.81g未纯化的油状物，接着以己烷∶乙酸乙酯(2∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到91(1S∶1R＝2∶3)。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R，S)-叔丁酯基〕乙基癸酰胺(92)将酸91(1R∶1S＝3∶2，1.5g，5.00mmol)、胺55(1.5g，7.50mmol)和在10ml DMF和1.1ml NMM中的HOBT(1.53g，10.00mmol)的混合物与EDAC(1.15g，6.00mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到未纯化的固体，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到92(1R∶1S＝3∶2)。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(94)1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-O-苄基-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(95)在氩气氛下将酯92(1R∶1S＝3∶2，1.40g，2.90mmol)溶解在7ml二氯甲烷中，并用注射器将7ml三氟乙酸加至该混合液中。搅拌该混合液2小时，然后浓缩混合液，得到93。
将所得的未纯化的酸93(1.27g，2.86mmol)、O-苄基胲盐酸盐(456mg，2.86mmol)和在5ml DMF和941μl NMM中的HOBT(875mg，5.72mmol)的混合物与EDAC(658mg，3.43mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂。以己烷∶乙酸乙酯(1∶2)为洗脱溶剂，通过硅胶色谱法对未纯化的固体进行分离，得到94和95。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(17)将苄基异羟肟酸95(260mg，0.489mmol)溶于乙醇6ml中，并将该混合物与10％钯炭(60mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌45分钟。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，接着用乙酸乙酯重结晶，得到17。
1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(18)将苄基异羟肟酸94(300mg，0.565mmol)溶于乙醇6ml中，并将该混合物与10％钯炭(60mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌45分钟。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，接着用乙酸乙酯重结晶，得到18。实施例19N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺(19)的合成实施例20N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺(20)的合成

N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R，S)-叔丁基羧基〕-乙基癸酰胺(96)在0℃将(3S)-氨基-N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺72(2.0g，10.78mmol)与癸酸91(1.5g，5.2mmol)、在15ml DMF和3ml NMM(27mmol)中的HOBT(3.65g，27mmol)和EDAC(2.07g，10.8mmol)混合并在室温搅拌17小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、H2O、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到96。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-O-苄基羟基氨基甲酰基乙基癸酰胺(98)将N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-叔丁基羧基〕-乙基癸酰胺96(1.95g，4.1mmol)溶解在20ml二氯甲烷中并冷却至0℃，缓慢加入三氟乙酸(20ml)。在室温搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到97。将未纯化的酸97(2.3g，4.1mmol)、O-苄基胲盐酸盐(0.78g，4.92mmol)和在15ml DMF和1.54ml NMM(14mmol)中的HOBT(1.66g，12.3mmol)与EDAC(0.94g，4.92mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇(10∶10∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到为非对映体混合物(1R∶1S＝3∶2)的所需产物。通过用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)结晶进行单一单体的分离，得到1S-98。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-O-苄基羟基氨基甲酰基乙基癸酰胺(99)浓缩母液，得到1R-99。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(19)将苄基异羟肟酸98(280mg，0.54mmol)溶于8ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(28mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌2小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到固体，通过用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)结晶进行纯化，得到19。
N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺(19)将苄基异羟肟酸99(670mg，1.3mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(66mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌3.5小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到固体，通过用乙酸乙酯结晶进行纯化，得到20。实施例21N-(甲酯基甲基)-戊内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺的合成

(3S)-氨基-戊内酰胺(101)往装有冷凝器、温度计、磁力搅拌器和氩气进口的1升3颈圆底烧瓶中加入L-鸟氨酸盐酸盐100(15g，89mmol)、乙腈(280ml)和六甲基二硅氮烷(100ml，620mmol)。加热回流混合物2日，然后冷却至室温并倾至500ml甲醇中。用旋转式汽化器除去溶剂。将残渣用250ml二氯甲烷溶解收集，然后用活性炭处理，过滤、浓缩，得到固体101。化合物未经纯化即用于下面的反应。
(3S)-叔丁酯基氨基-戊内酰胺(102)将(3S)-氨基-戊内酰胺(未纯化的，10.1g，88.4mmol)与二碳酸二叔丁酯101(19.9g，88.4mmol)在50ml二甲亚砜中的溶液混合。搅拌混合液过夜。然后用水和乙酸乙酯分配反应液。接着用0.1N盐酸、H2O和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到102。
(3S)-叔丁酯基氨基-N-甲酯基甲基-戊内酰胺(103)将(3S)-叔丁酯基氨基戊内酰胺102(1.85g，8.63mmol)溶解在THF(5ml)中并冷却至-78℃。滴加二(三甲基硅烷基)氨基锂溶液(11ml，10.4mmol，1M THF溶液)。10分钟后，加入溴乙酸甲酯(1.1ml，11.2mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌2小时并在室温搅拌1小时。用氯化铵中止反应并用乙酸乙酯提取。然后用0.1N盐酸、H2O和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂，得到油状物，以己烷∶乙酸乙酯(1∶1)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到103。
N-甲酯基甲基-戊内酰胺-(3S)-胺的〔(2R)-异丁基-3-叔丁酯基〕-丙酰胺(105)将(3S)-叔丁酯基氨基-N-甲酯基甲基-戊内酰胺103(2.1g，7.3mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(20ml)。搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到104。将氨基戊内酰胺104与(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酸23(2.52g，11mmol)、在10ml DMF和4.2ml三乙胺(29.2mmol)中的HOBT(3.0g，21.9mmol)与EDAC(2.1g，11mmol)在0℃混合并在室温搅拌15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到105。
N-(甲酯基甲基)-戊内酰胺-(3S)-胺的〔(2R)-异丁基-3-(O-苄基-N-羟基氨基甲酰基)〕-丙酰胺(107)将N-甲酯基甲基-戊内酰胺-(3S)-胺的〔(2R)-异丁基-3-叔丁基羧基〕-丙酰胺105(2.2g，5.5mmol)溶解在10ml二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙酸(10ml)。搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到106。将未纯化的酸106(2.8g，5.5mmol)、O-苄基胲盐酸盐(1.96g，12.3mmol)和在10ml DMF和2ml NMM(28.7mmol)中的HOBT(3.3g，24.6mmol)与EDAC(2.0g，10.7mmol)混合并在室温搅拌反应液15小时。用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以己烷∶乙酸乙酯(1∶1→1∶4)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到107。
N-(甲酯基甲基)-戊内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺(21)将苄基异羟肟酸107(850mg，1.90mmol)溶于10ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(85mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌1小时。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到油状物，以2％甲酸/乙酸乙酯溶液为洗脱溶剂，通过硅胶色谱法进行纯化，得到21。实施例222-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮的〔(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)〕-丙酰胺(22)的合成

2-氧代-3-硝基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮(109)将2-羟基-硝基吡啶108(10g，71.38mmol)与成粉末的碳酸钾(10.9g，78.5mmol)和30ml DMF混合。10分钟后，加入溴乙酸甲酯(10.4ml，107mmol)。在室温搅拌所得混合物4.5小时。用水中止反应并用乙酸乙酯提取。然后用盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到109。
2-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮(110)将吡啶酮109(3.0g，14.1mmol)加至45ml乙醇中并与10％钯炭(0.3g)混合，在1大气压的氢气氛下搅拌17小时。用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到油状物。以己烷∶乙酸乙酯(1∶1至100％乙酸乙酯)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法对粗产物进行纯化，得到110。
2-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮的(2R)-异丁基-3-叔丁酯基丙酰胺(111)将酸23(2.5g，11mmol)溶解在15ml THF中并冷却至-15℃。加入NMM(1.3ml，11mmol)和氯甲酸异丁酯(11mmol，1.6ml)。搅拌30分钟后，加入NMM(1.3ml，11mmol)和110(2.0g，11mmol)。搅拌反应混合物17小时，然后用1N盐酸中止反应并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，以乙酸乙酯为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，111。
2-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮的〔(2R)-异丁基-3-O-苄基羟基氨基甲酰基〕丙酰胺(113)将酯111(0.8g，2mmol)溶解在5ml二氯甲烷中并0℃缓慢加入三氟乙酸(5ml)。搅拌混合物2小时并蒸去溶剂，得到112。将未纯化的酸112与O-苄基胲盐酸盐(0.5g，3.0mmol)和在10ml DMF和0.77ml NMM(7mmol)中的HOBT(0.81g，6mmol)和EDAC(0.58g，3mmol)在0℃混合并在室温搅拌17小时。然后用水和乙酸乙酯分配反应液。并用1N盐酸、碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤、蒸去溶剂，得到油状物，接着以己烷∶乙酸乙酯(2∶3至1∶4)为洗脱溶剂，通过快速硅胶色谱法进行纯化，得到113。
2-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮的〔(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)〕丙酰胺(22)将苄基异羟肟酸113(180mg，0.4mmol)加至5ml乙醇中，并将该混合物与10％钯炭(20mg)混合并于1大气压的氢气氛下搅拌6小时。TLC(乙酸乙酯)显示仍有少量原料残留。再加入钯炭(18mg)，将113又氢化20分钟。然后用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到半固体，接着用制备性TLC(硅胶，乙酸乙酯)进行纯化，得到22。实施例A制备包含下述成分的本发明的口服用片剂组合物成分量·N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺115mg·乳糖 120mg·玉米淀粉 70mg·滑石粉4mg·硬脂酸镁 1mg1按实施例19制得的异羟肟酸。其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。实施例B制备包含下述成分的本发明的口服用胶囊
成分 量(％w/w)·1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕-乙基癸酰胺215％·聚乙二醇 85％2按实施例17制得的异羟肟酸。其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。实施例C制备包含下述成分的本发明的外用盐水型组合物成分量(％w/w)·(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-6-羟基己酰胺310％·乙醇 10％·盐水 80％3按实施例16制得的异羟肟酸。其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。实施例D用本发明的方法治疗患有类风湿性关节炎的体重60公斤(132磅)的女性患者。具体地说，让该患者口服含1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺(由实施例9制得)2年。
在治疗期结束时，检查该患者，发现其炎症消退，可动性改善而无伴随的疼痛。
其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。实施例E用本发明的方法治疗患有骨关节炎的体重90公斤(198磅)的男性患者。具体地说，让该患者每日服用含N-(甲酯基甲基)-戊内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)丙酰胺(由实施例21制得)，持续5年。
在治疗期结束时，用水检眼镜检查该患者，发现其关节软骨的糜烂/纤维化未进一步的发展。
其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。实施例F用本发明的方法治疗患有角膜溃疡的体重90公斤(198磅)的男性患者。具体地说，在该患者受感染的眼上每日2次滴入含N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基庚酰胺(由实施例8制得)，持续2个月。
其他具有式(I)结构的化合物的使用结果基本相同。
权利要求
1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的烷氧基酰胺、酸基酰胺或酰亚胺
式中，(A)(1)(a)R1表示氢；烷基；杂烷基；链烯基；杂环；碳环；烷氧基；碳环-烷基；杂环-烷基；碳环-杂烷基；或杂环-杂烷基；且(b)R2表示氢；羟基；烷基；链烯基；炔基；杂烷基；杂环；碳环；碳环-烷基；杂环-烷基；或-OR，其中R表示烷基、链烯基或碳环-烷基；或(2)R1和R2一起形成具有3-8个成环原子的环烷；(B)R3表示氢；烷基；或碳环-烷基；(C)R4表示(1)烷基；(2)碳环-烷基；(3)-X-C(＝Y)-Z-R5或-X-CH2-Z-R5，其中，(a)X表示共价键或烷基；(b)Y表示O、S或NH；(c)Z表示O、S或NH；且(d)R5表示氢；烷基；链烯基；碳环-烷基；或芳基；或(4)-SO2-R6，其中，R6表示烷基、碳环-烷基、杂环-烷基或芳基；且(D)Q表示-[-C(R7)2-]n-，其中，(1)n表示整数2、3或4；且(2)各R7独立地表示氢或烷基，从而使含Q的杂环饱和；或在二个相邻碳原子上的R7部分表示共价键，这样，使式(I)中的含Q的杂环不饱和。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3表示氢。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1表示氢；烷基；或杂烷基；R1最好表示氢；甲基；正丙基；或3-羟基丙基。
4.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R2表示氢；羟基；烷基；链烯基；或-OR，其中，R表示烷基或链烯基；较好的是，R2表示C1-C8烷基或C2-C8链烯基；更好的是，R2表示正戊基；正辛基；或2-甲基丙基。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R4表示碳环-烷基；-X-C(＝Y)-Z-R5；或-X-CH2-Z-R5。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，(a) 当R4表示碳环-烷基时，所述烷基是C1-C4烷基且所述碳环是芳基；(b) 当R4表示-X-C(＝Y)-Z-R5时，X是C1；Y是O；Z是O；且R5是烷基、碳环-烷基或芳基；(c) 当R4表示-X-C(＝Y)-Z-R5时，X是C1；Y是O；Z是NH；且R5是烷基、碳环-烷基或芳基；或(d) 当R4表示-X-CH2-Z-R5时，X是C1；Z是O或S；且R5是C1-C3。
7.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、可生物水解的酰胺或可生物水解的酯
式中，(A)(1)(i) R1表示氢；烷基；或杂烷基；且(ii)R2表示烷基；(B)R3表示氢；(C)R4表示(1)烷基；(2)碳环-烷基；(3)-X-C(＝Y)-Z-R5或-X-CH2-Z-R5，其中，(a)X表示共价键或烷基；(b)Y表示O；(c)Z表示O或NH；且(d)R5表示烷基；碳环-烷基；或芳基；或(4)-SO2-R6，其中，R6表示烷基、碳环-烷基、杂环-烷基或芳基；且(D)Q表示-[-C(R7)2-]n-，其中，n是4且各R7独立地表示氢或烷基，从而使含Q的杂环饱和；或n是4且在二个相邻碳原子上的R7部分表示共价键，这样，使式(I)中的含Q的杂环不饱和。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R4是-X-C(＝Y)-Z-R5。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，X是C1-C2烷基；Y是O；Z是O；且R5是甲基、苄基或叔丁基。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，X是C1-C2烷基；Y是O；Z是NH；且R5是甲基、苄基或正丁基。
11.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，R4是-X-CH2-Z-R5。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，X是共价键或C1-C2；Z是O；且R5是C1-C3。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺；1N-(甲基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺；1N-(叔丁酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺；1N-苄基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺；1N-(苄酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺；1N-(N-苄基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)-丙酰胺；1N-(正丁基氨基甲酰基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-N-羟基氨基甲酰基丙酰胺；N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基庚酰胺；1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺；N-甲苯磺酰基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺；N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺；1-N-正丁基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-N-羟基氨基甲酰基甲基癸酰胺；(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕丁酰胺；(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3R)-〔N-羟基氨基甲酰基〕丁酰胺；(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕己酰胺；(1N)-甲酯基甲基-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-(3S)-〔N-羟基氨基甲酰基〕-6-羟基己酰胺；1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺；1N-(甲酯基甲基)-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺；N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1S)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺；N-〔(2-甲氧基)乙基〕-己内酰胺-(3S)-胺的(2R)-〔(1R)-N-羟基氨基甲酰基〕乙基癸酰胺；N-(甲酯基甲基)-戊内酰胺-(3S)-胺的(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基〕丙酰胺；2-氧代-3-氨基-N-(甲酯基甲基)-吡啶酮的的〔(2R)-异丁基-3-(N-羟基氨基甲酰基)〕-丙酰胺；
14.药学组合物，包含(a)安全有效量的权利要求1-13所述的化合物；和(b)药学上可接受的载体。
15.预防或治疗人或其他动物机体中与多余的基质金属蛋白酶活性有关联的疾病的方法，该方法包括对所述治疗对象施用安全有效量的权利要求1-13所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及对基质金属蛋白酶(“MMPs”)显示抑制活性的化合物。由于已知MMPs在组织降解中起作用,本发明化合物可用于预防或治疗与MMP活性有关联的疾病的。具体地说,本发明涉及具有式(Ⅰ)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、或其可生物水解的烷氧基酰胺、酸基酰胺或亚酰胺,式中(A)(1)(a)R
文档编号A61K31/55GK1179151SQ96192669
公开日1998年4月15日 申请日期1996年3月19日 优先权日1996年3月19日
发明者比斯瓦纳特·德, 蒙耶·陈, 迈克尔·乔治·纳切斯, 克里斯托弗·托马斯·沃尔 申请人:普罗克特和甘保尔公司