专利名称：：亲脂性肽类激素衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有更长的作用的新型肽类激素衍生物及其类似物，还涉及其制备方法和应用。肽类激素被广泛用于医疗应用中，而且由于它们可通过重组DNA技术来制备，所以可预测在将来它们的重要性也将与日俱增。如果将天然肽类激素或其类似物用于治疗，通常发现它们具有高的清除率。治疗剂的清除率高在某些场合中如需要长时期维持其高血液含量时较为不便，因为需要多次给药。具有高清除率的肽类激素的实例有ACTH、促肾上腺皮质素释放因子、血管紧张素、降钙素、胰岛素及其片段和类似物、高血糖素、高血糖素样肽及其类似物和片段、IGF-1、IGF-2、肠抑胃素(enterogastrin)、生长抑素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、血小板生成素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、催乳素、促甲状腺激素、内啡肽、脑啡肽、加压素、催产素、鸦片样物质(opiods)及其类似物、超氧化物歧化酶、干扰素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶和核糖核酸酶。虽然在某些场合中可通过采用合适的药物组合物来影响肽类激素的释放，但该方法有多种缺点且通常不适用。因此，在施用肽类激素的领域中仍然需要进行改进。在本文中，术语“肽”既指小分子的肽和多肽也指蛋白质。术语“肽”和“肽类激素”包括天然生成的和合成的肽类激素及其片段和类似物。“类似物”是指这种肽即亲代肽中的一个或多个氨基酸被缺失或被另一个氨基酸取代，或者其上添加一个或多个氨基酸，且它仍具有与亲代肽在性质上-但不一定要求在量上-相同的药理效果。本发明大体涉及具有更长的作用的新型肽类激素衍生物。因此，在其最主要的方面，本发明涉及有药理活性的肽类激素或其类似物，它通过往天然肽类激素的N端或C端氨基酸中引入包含8～40个碳原子的亲脂性取代基而得以修饰，条件是如果亲脂性取代基连接在N端氨基上，则该取代基包括可带负电荷的基团；进一步的条件是所述肽类激素不是胰岛素或其类似物。在本发明的一个优选的实施方案中，含于亲脂基W中的羧基与亲代肽的N端氨基酸的α-氨基一起形成酰胺键。在本发明的另一个优选的实施方案中，含于亲脂基W中的羧基与N端赖氨酸的ε-氨基一起形成酰胺键。在本发明的另一个优选的实施方案中，亲脂基W由间隔基和大的亲脂性取代基构成。间隔基优选是琥珀酸、Glu或Asp。大的亲脂性取代基优选是选择性地带有氨基的直链脂肪酸。如果将琥珀酸用作间隔基，则它的一个羧基与亲代肽的N端氨基酸中的氨基形成酰胺键，而另一个羧基则与大的亲脂基中所含的氨基形成酰胺键。如果将Glu或Asp用作间隔基，则羧基之一与亲代肽的N端氨基酸中的氨基形成酰胺键，而大的亲脂性取代基优选是直链脂肪酸的酰基或是包含部分或全部氢化的环戊并菲主链的酸的酰基，该酰基与间隔基的氨基相连。在本发明的另一个优选的实施方案中，含于亲脂基Z中的氨基与亲代肽的C端氨基酸的羧基形成酰胺键。在本发明的另一个优选的实施方案中，Z表示含有一个氨基的直链脂肪酸。在本发明的另一个优选的实施方案中，Z具有可带负电荷的基团。在本发明的另一个优选的实施方案中，Z具有游离的羧酸基。在本发明的另一个优选的实施方案中，亲脂基Z由间隔基和大的亲脂性取代基构成。间隔基优选是Lys、Giu或Asp。如果将Lys用作间隔基，则大的亲脂性取代基在一个优选的实施方案中表示直链脂肪酸的酰基或是包括部分或全部氢化的环戊并菲主链的酸的酰基，该酰基与间隔基的氨基相连。在一个进一步优选的实施方案中，如果将Lys用作间隔基，则在Lys的ε-氨基和大的亲脂性取代基之间插入另一个间隔基。在一个优选的实施方案中，该另一个间隔基是指琥珀酸，它与Lys的ε-氨基形成酰胺键，且大的亲脂性取代基中存在有氨基。在另一个优选的实施方案中，该另一个间隔基表示Glu或Asp，它与Lys的ε-氨基形成酰胺键并与存在于大的亲脂性取代基中的羧基形成另一个酰胺键，该大的亲脂性取代基优选表示直链脂肪酸或是包括部分或全部氢化的环戊并菲主链的酸。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及将本发明的肽衍生物用作药物。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及含本发明的肽衍生物的药物。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗需要这种疗法的病人骨质疏松症的药用组合物，它包括治疗上有效量的依本发明的IGF-1衍生物和药物上可接受的载体。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及治疗需要这种疗法的病人骨质疏松症的方法，它包括对病人给药治疗上有效量的、依本发明的IGF-1衍生物和药物上可接受的载体。与本发明相关的重要亲代肽类激素的实例有ACTH、促肾上腺皮质素释放因子、血管紧张素、降钙素、高血糖素、高血糖素样肽及其类似物和片段如GLP-1和GLP-2及其类似物和片段、IGF-1、IGF-2、肠抑胃素、生长抑素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、血小板生成素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、促乳素、促甲状腺激素、内啡肽、脑啡肽、加压素、催产素、雅片样物质及其类似物、超氧化物歧化酶、干扰素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶和核糖核酸酶。特别优选的IGF-1的衍生物和IFG-1类似物的实例有Lys68(Nε-十四烷酰)des(69，70)人IGF-1；Lys68[Nε-γ-Glu(Nα-十六烷酰)-OH]-OHdes(69，70)人IGF-1；Lys69(Nε-十四烷酰)des(70)人IGF-1；Ser69-NH(CH2)nCOOHdes(70)人IGF-1，其中n表示12～24的整数；Ser69-NH(CH2)nCH3des(70)人IGF-1，其中n表示12～24的整数；Lys71(Nε-十四烷酰)人IGF-1；Ala70-NH(CH2)nCOOH人IGF-1，其中n表示12～24的整数；和Ala70-NH(CH2)nCH3人IGF-1，其中n表示12～24的整数。优选的生长抑素衍生物是Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Tyr-Thr-Ser-Cys-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH(两个Cys残基通过一个二硫键相连接)。优选的GLP-1衍生物是His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH。优选的ANP类似物是Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys[Nε-γ-Glu(Nα-十四烷酰)-OH]-OH。优选的强啡肽类似物的衍生物类型是Tyr-Gly-Gly-Phe-Cys-Arg-Arg-D-Ala-Arg-Pro-Cys-NH-(CH2)n-COOH，其中n表示8～24的整数。优选的肠抑胃素衍生物是H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg-Lys(Nε-十四烷酰)-OH。药用组合物含有依本发明的肽衍生物的药用组合物可被非肠道地给需要这种疗法的病人给药。非肠道给药可利用注射器、选择性地用笔状注射器由皮下、肌内或静脉内注射而进行。非肠道给药也可利用输注泵来进行。进一步的选择方式可以是粉状或液态组合物用于以鼻腔喷雾剂的形式给药。作为更进一步的选择方式，也可以经皮给药该肽衍生物。含本发明的化合物的药用组合物可用惯常技术制备，如Remington′sPharmaceuticalScience，1985中所述的那样。于是，可采用制药工业上惯常的技术来制备本发明的肽衍生物的可注射组合物，这类技术包括溶解并混合适于生成所需终产物的组分。因此，依一种方法，将肽衍生物溶于略少于将要制备的组合物终体积的、一定量的水中。再加入所需的等渗压剂、防腐剂和缓冲剂，如果需要的话，还用依所需的酸如盐酸或碱如氢氧化钠水溶液来调节溶液的pH值。最后，用水调节此溶液的体积至所要求的组分浓度。等渗压剂的实例有氯化钠、甘露醇和甘油。防腐剂的实例有苯酚、间甲酚、对-羟基苯甲酸甲酯和苯甲醇。合适的缓冲剂实例有乙酸钠和磷酸钠。一种用于鼻腔给药的某些肽类激素组合物例如可按欧洲专利No.272097(NovoNordiskA/S)中所述的方法制备。本发明的肽衍生物可用于治疗多种疾病。所用的特定的肽衍生物和对于任意病人的最适剂量将取决于待治疗的病情和包括采用的特定肽衍生物的效能、病人的年龄、体重、身体活力和饮食在内的多种因素，取决于同其它药物的可能结合，还取决于病情的严重性。建议根据用于已知肽类激素的类似方法由本领域中的技术人员来决定本发明的肽衍生物用于各位病人时的剂量。本发明通过下述实施例而得以进一步阐述，但是，不能认为这些实施例是限制保护范围。以上说明书中和下述实施例中的特征既可以单独地又可以其任意的组合而成为以其多种形式实现本发明的材料。实施例缩写词Fmoc9-芴基甲氧基羰基For甲酰基Dde1-(4，4-二甲基-2，6-二氧杂亚环己基(dioxocyclohexylidine))-乙基DMFN，N-二甲基甲酰胺Tbu叔丁基Acm乙酰氨基甲基DICN，N′-二异丙基碳化二亚胺HOBT1-羟基苯并三唑TFA三氟乙酸分析方法制备的产物分子量是由等离子体解吸质谱法(PDMS)利用Bio-Ion20仪(Bio-IonNordicAB，Uppsala，Sweden)测定的。亲脂性的测定肽类和肽衍生物相对于人胰岛素的亲脂性k′rel，是在40℃时的LiChrosorbRP18(5μm，4×250mm)HPLC柱上通过恒溶剂成分洗脱而测定的，其中采用如下混合物，即A)0.1M磷酸钠缓冲液，pH7.3，含10％乙腈和B)作为洗脱剂的50％乙腈水溶液。通过在214nm处跟踪洗出液的UV吸收来监测该洗脱过程。空时间(voidtime)t0，通过注入0.1mM硝酸钠而测得。关于人胰岛素的保留时间t胰岛素，通过改变A和B溶液的比率而被调至至少为2t0。k′rel＝(t衍生物-t0)/(t胰岛素-t0)。实施例1For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH购自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland。此肽是一种有效的人体嗜中性白细胞的化学吸引物。标题化合物是这样制备的先将17mgFor-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH溶于5mlDMF，然后依次加入35μl三乙胺、20mg固体十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯于该溶液中。利用填充有反相C18二氧化硅材料的柱由RP-HPLC法监测该反应。运用30％～80％乙醇于0.1％TFA水溶液中的梯度进行洗脱。产物在填充有C18二氧化硅反相材料的柱(长250mm，直径20mm)上纯化。将该化合物溶于74％乙醇/0.1％TFA水溶液，接着注入柱上并于40℃下采用恒溶剂成分洗脱法以6ml/小时的流速在相同的缓冲液中纯化。产量为20mg。该化合物的特性由PDMS证实。分子量，PDMS测定值1034，理论值1034。测得标题化合物相对于人胰岛素的亲脂性为8.2×103。参比参比化合物For-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys-OH购自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland，直接使用。测得该参比化合物相对于人胰岛素的亲脂性为2.3。实施例2H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成从Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH(A-2435BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)制得脑啡肽衍生物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys(Nε-十四烷酰)-OH。如实施例1中所述，用十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯来酰化Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH。将反应混合物蒸发至干，而残余物被溶于TFA后蒸发至干，再溶于乙醇/水/0.1％，且利用实施例1中所述的RP-HPLC法纯化。产量为15mg。分子量，依PDMS的实测值909，理论值907。测得标题化合物相对于人胰岛素的亲脂性为2.3×103。参比参比化合物H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH是依下述方法从Boc-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Lys-OH合成的将20mg此化合物溶于200μlTFA后蒸发至干。残余物溶于5％乙酸后冷冻干燥。测得该参比化合物相对于人胰岛素的亲脂性为3.0×10-3。实施例3H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-OH的合成将肾素的有效抑制剂Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH(得自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)与实施例1中所述的十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯反应。该酰化反应之后，往反应混合物中加入哌啶至最终浓度为20％以除去Fmoc基。依实施例1中所述用RP-HPLC分离标题化合物。产量为23mg。分子量，依PDMS的实测值1529.6，理论值1529。测得相对于人胰岛素的亲脂性为5.3×103。参比参比化合物H-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH由Fmoc-Pro-His-Pro-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH(得自BachemFeinchemikalienAG，Switzerland)合成。这样，将20mgFmoc-Pro-His-PFo-Phe-His-Phe-Phe-Val-Tyr-Lys-OH溶于500μl20％哌啶的DMF溶液后放置20分钟。用实施例1中所述的RP-HPLC纯化该参比化合物。测得该参比化合物相对于人胰岛素的亲脂性为2.3×102。实施例4Arg4，Arg9，Lys15(Nε-十四烷酰)生长抑素的合成用得自SaxonBiochemicalsGMBH，Hannover，Germany的Fmoc-Arg4，Arg9，Lys15生长抑素合成标题化合物。将50mgFmoc-Arg4，Arg9，Lys15生长抑素溶于346μlDMF和53.9μl4-甲基吗啉的混合物。将混合物冷却至15℃，再加入15.9mg十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯溶于100μlDMF的溶液。使反应进行3小时20分，然后加入4140μl5％乙酸的DMF溶液而停止反应。用RP-HPLC依如下方法纯化标题化合物将试样注入LichrosorbRP-18(7μm)Merck，Germany，Art.9394的柱(10×250mm)上。用90％缓冲剂A(50mMtris，75mM(NH4)2SO4，以H2SO4调至pH7.0，20％CH3CN)和10％缓冲剂B(80％CH3CN)的混合液平衡柱子。将试样注入柱中后用10％～90％缓冲剂B于缓冲剂A中的线性梯度于40℃下以4ml/小时的流速洗脱柱子。含标题化合物的级分被蒸发至干，再溶于50％乙酸，于4℃下采用BIOGELP2(BIORAD，California，USA)柱(16×150mm)通过凝胶过滤法脱盐。用水稀释含所需产物的级分后冷冻干燥。产量为2mg。由PDMS确认该化合物的特性。分子量，PDMS实测值2033，理论值2032。测定在猪体内的持久性将实施例4的标题肽衍生物依下述方法用Boulton&Hunters试剂(Bolton，A.E.andHunter，W.M.(1973)Biochem.J.133.529-539)进行125I-标记将50nmol肽溶于1mlDMSO，接着加入400μlDMF和2μlN-乙基异丙胺。将此溶液加入含500μCi放射性的、一定量的Boulton&Hunters试剂中。使反应进行20分钟，再加入10μl乙醇胺的DMF溶液。如前所述，通过RP-HPLC采用柱(4×250mm)以1ml/min的流速纯化并分离该多肽。测定持久性时，研究在猪体内的消失速率并测定T50％。T50％是指50％的125I-标记肽从注射部位消失的时间，这可用表面γ-计数器(externalγ-counter)测定(Ribel，Uetal.，ThePigasaModelforSubcutaneousAbsorptioninMan，InM.Serrano-RiosandP.J.Lefebre(Eds)Diabetes1985；Proceedingsofthe12thCongressoftheInternationalDiabetesFederation，Madrid，Spain，1985(ExcerptaMedica，Amsterdam，(1986)891-96)。在猪皮下注射125I-标记的肽衍生物表明T50％为1.7±0.5h(n＝4)，而未经十四烷酰化的125I-标记参比肽显示T50％为0.7±0.1h。参比125I-标记的参比肽从Fmoc-Arg4，Arg9，Lys15生长抑素合成。将20mgFmoc-Arg4，Arg9，Lys15生长抑素溶于1000μl20％哌啶/DMF。20分钟后用RP-HPLC纯化产物，脱盐并冷冻干燥，最后如实施例4中所述用Boulton&Hunters试剂标记产物。实施例5Lys15(Nε-十四烷酰)心房钠尿肽的合成用标准的Fmoc固相肽合成法(MethodsinMolecularBiology，Vol35PeptideSynthesisProtocols)合成人(H-Ser-Leu-Arg-Arg-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gly-Arg-Met-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Gln-Ser-Gly-Leu-Gly-Cys-Asn-Ser-Phe-Arg-Tyr-Lys(Nε-十四烷酰)-COOH)。用十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯依如下方法酰化该C端赖氨酸的ε-氨基。在聚丙烯注射管内的树脂上手工操作进行合成，该树脂基于接枝聚氧乙烯、低度交联的聚苯乙烯主链(TentaGelResin)。方法在1克树脂上加入3当量酸不稳定连接剂4-羟甲基苯氧基乙酸(HMPA)。将作为第一个氨基酸的3当量的Fmoc-Lys(Dde)-OH与0.5当量的作为活化剂的4-二甲氨基吡啶偶联。用20％哌啶/DMF反应30分钟切断该Fmoc保护基。所有其它氨基酸均以Nα-Fmoc保护的氨基酸形式与作为活化剂的DIC/HOBT(1∶1eq)在DMF中的混合物偶联。氨基酸Cys以Fmoc-Cys(Acm)-OH形式被偶联。半胱氨酸被脱保护并用10Mm碘的DMF溶液处理2分钟而被氧化。当最后的Fmoc保护基被脱去后，最后偶联的氨基酸的Nα基通过与5当量的二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyl-dicarbonate)偶联而受到Boc基保护。与2％肼/DMF反应20分钟使Nε-Lys的Dde保护基断裂，而游离的Nε基则用5当量的十四烷酸琥珀酰亚胺基-N-羟基酯酰化。与95％TFA/5％H2O反应1.5小时而使Boc-、tBu-保护基和HMPA-连接物断裂。减压蒸去TFA/H2O，肽以HCl盐形式从乙醚中析出，再从10mM碳酸氢铵(pH8.8)中冷冻干燥。总产量为35mg。由N端测序证实该产物具有正确的序列。分子量，PDMS测定值3417，它相应于计算值加上钠的原子量。实施例6Lys30(Nε-癸酰基)高血糖素标题化合物购自SaxonBiochemicalsGMBH，Hannover，Germany，如惯常合成。将4.32mgLys30(Nε-癸酰基)，高血糖素(等于4mg高血糖素)溶于加有0.9％氯化钠的4ml1.8mM盐酸，测得此溶液的pH为2.7。将所得溶液过滤除菌后转入小瓶中。在时间为-60min时对两组兔子(每组n＝6)注射2IU/只的InsulinActrapid。在时间t＝0时对1组皮下注射摩尔当量为0.54mg的Lys30(Nε-癸酰基)高血糖素/只，对2组皮下注射0.5mg高血糖素/只。在时间为-60、0、15、30、60、120、180和240min时抽取血样，利用己糖激酶法测定葡萄糖浓度。测得的血液葡萄糖浓度以mg葡萄糖/100ml表示列于下表</tables>从表中可看出，Lys30(Nε-癸酰基)高血糖素保持了高血糖素的血液葡萄糖增高效果并具有更长作用。权利要求1.一种有药理活性的肽类激素衍生物或其类似物，其中通过往亲代肽类激素的N端氨基酸中引入亲脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入亲脂性取代基Z而对亲代肽类激素进行修饰，所述亲脂性取代基具有8～40个碳原子，条件是如果亲脂性取代基连接在N端氨基上，则该取代基包括可带负电荷的基团；进一步的条件是所述肽类激素不是胰岛素或其类似物。2.权利要求1的肽类激素衍生物，其中存在亲脂基W。3.权利要求2的肽类激素衍生物，其中的W具有12～35个碳原子。4.权利要求1的肽类激素衍生物，其中存在亲脂基Z。5.权利要求4的肽类激素衍生物，其中的Z具有12～35个碳原子。6.权利要求1的肽类激素衍生物，其中的亲代肽类激素选自ACTH、促肾上腺皮质素释放因子、血管紧张素、降钙素、高血糖素、高血糖素样肽及其类似物和片段、IGF-1、IGF-2、肠抑胃素、生长抑素、生长激素、生长调节素、甲状旁腺素、血小板生成素、促红细胞生成素、下丘脑释放因子、催乳素、促甲状腺激素、内啡肽、脑啡肽、加压素、催产素、鸦片样物质及其类似物、超氧化物歧化酶、干扰素、天冬酰胺酶、精氨酸酶、精氨酸脱氨酶、腺苷脱氨酶和核糖核酸酶。7.权利要求2的肽类激素衍生物，其中含于W中的羧基与N端氨基酸的α-氨基形成酰胺键。8.权利要求2的肽类激素衍生物，其中含于W中的羧基与N端赖氨酸的ε-氨基形成酰胺键。9.权利要求2的肽类激素衍生物，其中W是CH3(CH2)n((CH2)mCOOH)CHNH-CO(CH2)2CO-，此处n和m都是整数且W具有8～40个、优选有12～35个碳原子。10.权利要求2的肽类激素衍生物，其中W是通式CH3(CH2)rCONHCH(COOH)(CH2)2CO-的一种基团，其中r是10～24的整数。11.权利要求2的肽类激素衍生物，其中W是通式CH3(CH2)sCONHCH((CH2)2COOH)CO-的一种基团，其中s是8～24的整数。12.权利要求4的肽类激素衍生物，其中含于Z中的氨基与C端氨基酸的羧基形成酰胺键。13.权利要求4的肽类激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)mCH3的一种基团，其中m是8～18的整数，即Z表示Nε-酰化的赖氨酸残基。14.权利要求4的肽类激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCOCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)pCH3的一种基团，其中p是10～16的整数。15.权利要求4的肽类激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)qCH3的一种基团，其中q是10～16的整数。16.权利要求4的肽类激素衍生物，其中Z是通式-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)tCH3的一种基团，其中t是0或1～22的整数。17.权利要求4的肽类激素衍生物，其中间隔基以二肽Gly-Lys的形式被插入亲脂基Z和亲代肽类激素之间。18.权利要求4的肽类激素衍生物，其中Z包括部分或全部氢化的环戊并菲主链。19.一种提供有药理活性的、相对于亲代肽类激素具有更长作用的肽类激素衍生物的方法，该方法包括通过往亲代肽类激素的N端氨基酸中引入亲脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入亲脂性取代基Z而对亲代肽类激素进行修饰，所述亲脂性取代基具有8～40个碳原子，条件是，如果亲脂性取代基连接在N端氨基上，则该取代基包括可带负电荷的基团；进一步的条件是，所述肽类激素不是胰岛素或其类似物。全文摘要一种有药理活性的肽类激素衍生物,其中通过往亲代肽类激素或其类似物的N端氨基酸中引入亲脂性取代基W或者往其C端氨基酸中引入亲脂性取代基Z而对亲代肽类激素进行修饰,所述的亲脂性取代基含8～40个碳原子,它具有更长的作用。文档编号A61K38/00GK1181760SQ9619335公开日1998年5月13日申请日期1996年3月18日优先权日1995年3月17日发明者I·约纳森,S·哈维卢德,P·H·汉森,P·库滋哈尔斯,J·B·哈尔斯特洛姆申请人:诺沃挪第克公司