专利名称：作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的含thf磺胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类含THF磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶的抑制剂。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV-1和HIV-2蛋白酶活性，由此可用作抗HIV-1和HIV-2病毒剂。本发明也涉及利用该化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(“HIV”)是获得性免疫缺陷综合症(“艾滋病”)一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病--及其与艾滋病相关的前体综合症(“ARC”)--一种其特征是具有如持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合症--的致病剂。
象其它几种逆病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体必需的过程中进行了前体多肽转录后的切割(S.Crawford等人，“ADeletion Mutation in the 5′Part of the pol Gene of Moloney MurineLeukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and polPolyproteins”，J.Virol，53，p.899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA-依赖DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“CloseStructural Resemblance Between Putative Polymerase of a DrosophilaTransposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of MoloneyMurine Leukemia Virus”，EMBO J.，4，p.1267(1985)；L.H.Pear等人，“A Structrual Model for the Retroviral Proteases”，Nature，pp.329-351(1987)；M.D.Power等人，“Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Science，231，p.1567(1986))。
针对HIV复制周期的各个阶段，已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4+T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒复制的化合物(如2′，3′-双脱氧肌苷和叠氮胸苷(AZT))以及抑制病毒DNA整合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunodeficiency VirusInfection”，N.Eng.J.Med.，328，p.1686(1993))。但是，这些制剂主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后会导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。
最近，药物设计的努力已转向制造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的且对于复制是必需的蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等人，“Active HIVProteaseis Required for Viral Infectivity”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，p.4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制剂的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用率，且通常不能口服给药。因此，仍需要具有能够有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。这些制剂预计可用作其能力范围内的有效治疗剂。另外，从先前描述的抗逆病毒剂可知，由于它们在病毒生命周期的不同阶段具有作用，所以将这些制剂联合给药可使得治疗效果增强。
发明概要本发明提供了一类新的化合物及其可药用衍生物，它们可用作天冬氨酰蛋白酶，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶的抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。
按照一优选的实施方案，本发明化合物可抑制HIV病毒在人CD4+细胞包括T-细胞、单核细胞系包括巨噬细胞和神经元树突细胞以及其它受纳细胞中的复制。这类化合物可用于预防或治疗由HIV-1和相关病毒引起的感染，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。
本发明的重要目的是要提供一类含THF的作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺。这类含THF的磺胺由式I表示
其中每一R1独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；每一Het独立地选自C3-C7碳环、C6-C10芳基、与杂环稠合的苯基，以及杂环，其中所述Het的任何部分可任意地被一个或多个选自氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6的取代基取代；每一R2独立地选自H和可任意地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3独立地选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中所述R3除为H之外可任意地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n独立地为1或2；每一D和D′独立地选自R6；C1-C5烷表该烷基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6、-S-R6和R6的基团取代；C2-C4链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基团取代；以及C3-C6碳环，该碳环可任意地被R6取代或与R6稠合；每一E独立地选自Het；-O-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，该烷基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；C2-C6链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；每一R4独立地选自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)2-NHR2、卤素、NR2-C(O)-R2和-CN；
每一R5独立地选自H和任意地被芳基取代的C1-C4烷基；每一R6独立地选自芳基、碳环和杂环，其中所述的芳基、碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代。
本发明的目的还在于提供包含式I的含THF磺胺的药物组合物以及将其用作HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的方法。发明详述为了使这里所述的本发明被更全面地理解，下面进行了详细说明。在本说明书中使用了下列缩略语命名 试剂或片段Ac乙酰基Me甲基Et基Bn苄基Trityl三苯基甲基Asn D-或L-天冬氨酸Ile D-或L-异亮氨酸Phe D-或L-苯丙氨酸Val D-或L-缬氨酸Boc 叔丁氧基羰基Cbz 苄氧基羰基DCC 二环已基碳化二亚胺DBU 1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯DIC 二异丙基碳化二亚胺DIEA 二异丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜EDC 1-(3-二二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐EtOAc 乙酸乙酯Fmoc9-芴基甲氧基羰基HOBt1-羟基苯并三唑HOSu1-羟基琥珀酰亚胺iBu 异丁基NCA N-羧酸酸酐t-Bu叔丁基TFA 三氟乙酸THP 四氢吡喃THF 四氢呋喃TNSCl 氯代三甲基甲硅烷本文中还使用了如下术语除非特别说明，所用术语“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜衍生物(即两个附属基团与S相连)，而不是指亚磺酸酯。
术语“骨架”是指本发明化合物的结构表示，如本说明书中的图所示。术语“骨架”不包括在这些图中所示的变量。
对于式I化合物及其中间体，当用伸展的锯齿表示法绘制分子时(如所绘制的是VI化合物那样)，清楚表示的羟基的立体化学被定义为与相邻碳原子上的D相关。如果OH和D位于由化合物伸展骨架确定的平面的同一侧，则羟基的立体化学被称为“顺式”，如果OH和D分别位于该平面的两侧，则将羟基的立体化学称作“反式”。
正如这里所单独使用或与其它术语共同使用的，术语“烷基”是指含特定碳原子数目的直链或支链饱和脂肪烃基；或者，当碳原子数目没有特别指定时，优选1-10，更优选1-5。烷基基团的实例包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、正己基等。
单独使用或与其它术语共同使用的术语“链烯基”是指含特定碳原子数目的直链或支链一或多不饱和脂肪烃基；或者，当碳原子数目没有特别指定时，优选2-12，更优选2-6。链烯基的实例包括但不局限于乙烯基、E-或Z-丙烯基、异丙烯基、E-或Z-丁烯基、E-或Z-异丁烯基、E-或Z-戊烯基、E-或Z-己烯基、E，E-，E，Z-，Z，E-和Z，Z-己二烯基等。
单独使用或与其它术语共同使用的术语“芳基”是指含特定碳原子数目的碳环芳族基团(如苯基或萘基)，碳原子数目优选6-14，更优选6-10。芳基的实例包括但不局限于苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、甘菊环基、芴基、蒽基等。
单独使用或与其它术语共同使用的术语“环烷基”是指含特定碳原子数目环状饱和烃基，碳原子数目优选3-7。环烷基的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
单独使用或与其它术语共同使用的术语“环链烯基”是指具有至少一个桥环碳-碳键的含特定碳原子数目的环烃基；当没有特别指定的碳原子数目时，优选的环链烯基含有5-7个碳原子。环链烯基的实例包括但不局限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
术语“THF”是指在任何环碳位置相连得到稳定结构的四氢呋喃环，优选在四氢呋喃的3-位上相连(即四氢呋喃-3-基)。优选地，THF的手性碳为(S)构型。
术语“碳环”是指稳定的非芳族3-至8-元碳环基团，该基团可以是饱和、单不饱和或多不饱和。碳环可在得到稳定结构的任何桥环碳原子上相连。优选的碳环具有5-6个碳。碳环基团的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
除非另有指明，术语“杂环”是指稳定的3-7元单环杂环或8-11元双环杂环；所述杂环可以是饱和或不饱和，且当为单环时，则可任意地苯并稠合。每一杂环均由一个或多个碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子组成。术语“氮和硫原子”包括任何氧化形式的氮和硫和任何碱性氮的季铵化形式。另外，正如这里定义的式I化合物，任何环氮可任意地被取代基R2取代。杂环可在任何桥环碳或杂原子上相连，从而导致稳定结构的生成。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。优选的上述杂环包括苯并咪唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基、perhydropyridazyl、pyridazyl、吡啶基、呲咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、β-咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代吖庚因基、吖庚因基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑基、噻二唑基、间二杂氧环戊烯基、二喔星基、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、苯并间二杂氧环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、苯硫基、四氢苯硫基、二噁烷基、二氧戊环基、四氢糠并四氢呋喃基、四氢吡喃并四氢呋喃基、四氢糠并二氢呋喃基、四氢吡喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢糠并四氢呋喃基、二氢吡喃并四氢呋喃基、环砜烷基等。
术语“卤代”是指基团氟、氯、溴或碘。
术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”可互换使用，指由人免疫缺陷病毒1或2编码的天冬氨酰蛋白酶。在本发明优选实施方案中，这些术语是指1-型人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶。
术语“抗病毒剂”或“抗逆病毒剂”是指具有病毒抑制活性的化合物或药物。这类试剂包括逆转录酶抑制剂(包括核苷和非核苷类似物)和蛋白酶抑制剂。优选蛋白酶抑制剂是HIV蛋白酶抑制剂。核苷类似物逆转录酶抑制剂的实例包括但不局限于叠氮胸苷(AZT)、双脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。非核苷类似物逆转录酶抑制剂的实例包括但不局限于delavirdine(U90)和nevirapine。HIV蛋白酶抑制剂的实例包括但不局限于saquinavir(Ro31-8959)、MK639、ABT538(A80538)、AG1343、XM412、XM450、BMS186，318和CPG53，437。
术语“离去基团”或“LG”是指易于被亲核物质替代的基团，如胺、醇、含磷或硫醇亲核物质或其相应的阴离子。这类离去基团是公知的，它们包括羧酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤素(卤化物)、三氟磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、烷氧基、硫代烷氧基、次膦酸盐、膦酸盐等。其它有用的亲核物质包括本领域公知的有机金属试剂。另外，术语“离去基团”或“LG”意指包含离去基团的前体(即在简单合成过程如烷基化、氧化或质子化中易于转化为离去基团的部分)。这类离去基团前体及其转化为离去基团的方法是本领域技术人员所公知的。例如，离去基团包括仲胺和叔胺。作为例子，尽管-N(R3)(R4)部分本身不是离去基团，但却包含在术语“离去基团”或“LG”中，这是因为它易于转化为离去基团如-N+CH3(R3)(R4)。
术语“保护基团”是指适当的化学基团，该基团可与一官能团相连并可在随后的步骤中被脱去而显露出完整的官能团。对不同官能团的适当保护基团的实例描述在下列文献中T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fiesers Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。
术语“甲硅烷基”是指三取代的硅基团，其中取代基独立地为C1-C8烷基、C5-C7芳基或C5-C7碳环。甲硅烷基的实例包括但不局限于三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、环己基二甲基甲硅烷基等。
术语“药物有效量”是指以单独治疗或与其它试剂共同使用的方式有效地治疗患者HIV感染的量。所使用的术语“治疗”是指缓解患者特定疾病的症状或改善与特定疾病有关的可查明的测量结果。特别地，对于HIV，利用本发明化合物或药物组合物进行有效治疗可导致与HIV有关的可查明的测量结果的改善。这类测量结果包括但不局限于可通过RT-PCR或支链DNA PCR或培养病毒测量方法在血浆或其它指定组织腔隙中测量的病毒量、β-2微球蛋白或p24水平、CD4+细胞数或CD4+/CD8+细胞之比的降低；或者机能标志的变化，如生活质量提高、进行正常活动的能力增强、痴呆现象减轻；或者与免疫抑制有关的作用降低，它可包括但不局限于机会致病菌感染和肿瘤。术语“有效预防量”是指有效预防患者HIV感染的量。正如这里所使用的，患者是指哺乳动物，包括人。
术语“可药用载体或助剂”是指能够与本发明化合物一起给患者服用且不破坏其药理活性和在以传递治疗量抗逆病毒剂的足够量服用时无毒的载体或助剂。
术语“相连的点”是指与特定结构相连部分的原子。
不论是否表达或隐含及在其前面加有术语“任意地”的术语“取代”是指在给定结构中由特定的取代基基团替代一个或多个氢原子。当给定结构中多于一个位置被选自特定基团的取代基取代时，各个位置上的取代基可相同或不同。典型地，当结构被任意地取代时，则优选0-3个取代基，最优选0-1个取代基。最优选的取代基是指在受纳哺乳动物细胞或无限增殖哺乳动物细胞系中能够增强蛋白酶抑制活性或胞内抗病毒活性的取代基；或者是指与未取代的化合物相比，能够通过提高溶解特性或提高药物动力学或药效学而提高传递性能的取代基。其它最优选的取代基包括在表I化合物中所使用的取代基。
正如这里所使用的，本发明化合物(包括式I化合物)被定义为包括可药用衍生物或其药物前体。“可药用衍生物或药物前体”是指本发明化合物的可药用盐、酯、酯的盐或其它衍生物，当它们被受者服用时能够(直接或间接地)提供本发明化合物或抑制活性代谢物或其残余物。特别有用的衍生物或残余物是能够在哺乳动物服用(如使口服化合物在血液中更容易吸收)本发明化合物时提高生物利用度的那些；或者是相对于母体化合物，能够提高母体化合物向生物腔隙(如脑或淋巴系)转运的物质。优选的药物前体包括基团附加在式(I)中明显表示的羟基或式(I)“E”上的衍生物，所述基团能够提高水溶解性和通过肠膜的活性传递。
本发明化合物的可药用盐包括由可药用无机和有机酸和碱衍生的盐。合适酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。优选的酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸和乙磺酸。甲磺酸是最优选的。其它酸如草酸本身虽不可药用，但可用作制备作为获得本发明化合物或其可药用酸加成盐的中间体。
由合适碱衍生的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和N-(C1-4烷基)4+盐。
术语“硫酸氨基甲酸盐(酯)”是指含有官能团N-SO2-O的化合物。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体。这些化合物的所有异构形式均包括在本发明中。每一立体碳可为R或S构型。在式I化合物中所示的氮原子间的伸展锯齿构象中，优选清楚表示的羟基与D也为顺式。
只有那些导致形成稳定化合物的取代基的组合和变化才能适合于本发明。术语“稳定”是指具有能够足以保证制备的稳定性且能够在足够长时间内保持化合物的完整性以用于这里所述的目的(如对哺乳动物进行治疗或预防给药或用于亲合色谱法)的化合物。在无水分或其它化学反应条件下，该化合物通常能在40℃或低于40℃的温度下稳定至少一周。
本发明化合物也可以由无机酸或有机酸衍生的盐的形式使用。这类酸盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明也预想到了所公开的化合物中任何碱性含氮基团的季铵化。碱性氮原子可被本领域普通技术人员公知的任何试剂季铵化，这类试剂包括低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳烷基卤化物，包括苄基、苯乙基溴。通过这种季铵化，可获得水或油溶性或分散性产物。
本发明的含THF磺胺为式I化合物
其中每一R1独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；优选每一R1为-O-C(O)-或-C(O)-；更优选每一R1为-O-C(O)-；每一Het独立地选自C3-C7碳环、C6-C10芳基、与杂环稠合的苯基，以及杂环，其中所述Het的任何部分可任意地被一个或多个选自氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6的取代基取代；每一R2独立地选自H和可任意地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3独立地选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中所述R3除为H之外的任何部分可任意地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n独立地为1或2；每一D和D′独立地选自R6；C1-C6烷基，该烷基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基团取代；C2-C4链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基团取代；以及C3-C6碳环，该碳环可任意地被R6取代或与R6稠合；以及C5-C6环链烯基，该环链烯基可任意地被R6取代或与R6稠合；优选每一D独立地为C1-C5烷基，该烷基任意地被一个或多个Het取代；更优选D为C1-C5烷基，该烷基被选自C6-C10芳基和C3-C6环烷基的一个基团取代；甚至更优选D为选自苄基、异丁基、环戊基甲基和环己基甲基；以及最优选D为苄基或异丁基；优选每一D′独立地选自由R6任意取代的C1-C6烷基；更优选D′选自由一个3-6元碳环或一个5-6元杂环任意取代的C1-C4烷基；以及最优选D′选自异丁基、环戊基甲基和环己基甲基；每一E独立地选自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，该烷基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；C2-C6链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；以及与5-6元杂环稠合的苯基；优选每一E为Het；更优选E为由一个或多个选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCOCH3、-SH和-CH3的基团取代的苯基，或与5-6元杂环稠合的苯基；最优选E为由-NH2取代(优选在β-位或对-位)的苯基；每一R4独立地选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5独立地选自H和任意地被芳基取代的C1-C4烷基；优选每一R5独立地选自H和C1-C3烷基；以及每一R6独立地选自芳基、碳环和杂环，其中所述的碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代；优选每一R6独立地选自3-6元碳环和5-6元杂环，其中所述的碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代。
除非与上述不同，术语“如式I中定义的[变量]”是指如上文直接定义。
优选的式I化合物包括具有至少一个如上文被定义为优选、更优选、甚至更优选或最优选的变量的那些化合物。更优选的式I化合物包括具有2至3个如上文分别被定义为优选、更优选、甚至更优选或最优选的变量的那些化合物。最优选的式I化合物包括具有4至5个如上文分别被定义为优选、更优选、甚至更优选或最优选的变量的那些化合物。
表I说明了本发明优选的化合物
本发明更优选的化合物选自化合物35、化合物37、化合物48、化合物52、化合物60、化合物66、化合物86、化合物88、化合物91、化合物93、化合物94、化合物95、化合物99、化合物100、化合物112、化合物113、化合物116、化合物124、化合物125、化合物132、化合物134、化合物135、化合物138、化合物140、化合物144、化合物145、化合物148、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物165、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物173、化合物175、化合物176、化合物180、化合物181、化合物182、化合物183、化合物195、化合物196、化合物197、化合物198、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物204、化合物205、化合物206、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物224、化合物227和化合物233，其中各个化合物具有表I所示的结构式。
本发明甚至更优选的化合物选自化合物48、化合物100、化合物116、化合物140、化合物148、化合物158、化合物160、化合物168、化合物169、化合物171、化合物173、化合物175、化合物176、化合物180、化合物181、化合物195、化合物197、化合物198、化合物202、化合物206、化合物211、化合物216、化合物217、化合物219和化合物220，其中各个化合物具有表I所示的结构式。
本发明最优选的化合物选自化合物140、化合物168、化合物169、化合物171、化合物175、化合物216和化合物217，其中各个化合物具有表I所示的结构式。
本发明的含THF磺胺可用常规方法合成，最好是由易于获得的起始物合成。
本发明化合物是已知的最容易合成的HIV蛋白酶抑制剂。以前的HIV蛋白酶抑制剂常常含有四个或四个以上的手性中心，大量的肽连接和/或需要气敏剂(如有机金属配合物)以影响其合成。与其相比，本发明化合物的合成较容易，非常有利于大规模生产。
一般地，本发明的含THF磺胺可从具有通式II结构的α-氨基酸及其衍生物方便地得到(W)(Q)N-CH(D)-V(II)其中W为氢或P；P为合适的氨基保护基团；Q为氢、苄基或A-R1-；Y为-C(O)OH、-C(O)H或-CH2OH；以及D和A-R1-为上文式I化合物中的定义。W和Q也可和与其相连的氮原子一起形成杂环。这种结构的实例为苯邻二甲酰亚胺。合适的氨基保护基团描述在许多文献中，包括T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser andFiesers Reagents for Organic Svnthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Svnthesis，John Wiley and Sons(1995)。氨基保护基团的实例包括但不局限于Boc、Cbz和Alloc。另一方面，胺可被保护成烷基衍生物，如N，N-二苄基或三苯甲基。这类α-氨基酸衍生物通常可商购或利用公知方法由可商购的α-氨基酸衍生物方便地制得。本发明包括这些起始物的外消旋混合物，但仍优选单一对映体(优选S构型)。
利用已知技术，可容易地将通式P-N(Q)-CH(D)-COOH的α-氨基酸衍生物转化为通式P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的氨基酮衍生物，其中P、Q和D如上文式II化合物中的定义，X为能够活化α-碳的离去基团(即增加了亚甲基亲核攻击的灵敏性)。合适的离去基团在本技术领域中是公知的，它们包括卤化物、二烷基锍盐和磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或4-甲苯磺酸盐。X也可为被就地转化为离去基团的羟基(如通过在偶氮二羧酸二烷基酯存在下用三烷基或三芳基膦处理)。形成该氨基酮衍生物的方法也是本领域技术人员所熟知的(如参见S.J.Fittkau，J.Parkt.Chem，，315，p.1037(1973))。另外，某些氨基酮衍生物可商购(如从BachemBiosciences，Inc.，Philadelphia，Pennsylvania购得)。
然后可将氨基酮衍生物还原为由式P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X表示的相应的氨基醇，其中P、Q和D为如上文式II化合物中的定义，X为上文定义的离去基团。另一种方法，氨基酮衍生物可在后来的合成路线中被还原成相应的醇。还原氨基酮衍生物如P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的许多方法是本领域技术人员所熟知的(G.J.Quallich和T.M.Woodall，Tetrahedron Lett.，34，p.785(1993)及其所引用的文献；以及Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations”，pp.527-547，VCHPublishers，Inc.1989及其所引用的文献)。优选的还原剂为硼氢化钠，还原反应于大约-40℃至大约40℃(优选大约0℃至大约20℃)下，在合适的溶剂系统如含水或纯的四氢呋喃或低级醇(如甲醇或乙醇)中进行。虽然本发明包括氨基酮衍生物P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X的立体选择性还原或非立体选择性还原，但优选立体选择性还原。立体选择性还原可利用已知的手性试剂或利用手性基质中的手性还原剂而完成。在本发明中，可在非螯合还原条件下很容易地完成立体选择性还原，此时新形成羟基的手性诱导取决于D基团的立体化学(即氢化物的Felkin-Ahn加成)。更优选所得羟基与D顺式的立体选择反应。本发明发现，当羟基与D顺位时，最终磺胺产物是一种效力比其反式非对映体更高的HIV蛋白酶抑制剂。
氨基醇的羟基可通过任何一种已知的氧保护基团(如三烷基甲硅烷基、苄基、乙缩醛或烷氧基甲基)任意保护，从而生成具有通式P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X的被护氨基醇，其中P、Q和D如式II化合物中的定义，X为上文定义的保护基团和R7为H或合适的羟基保护基团。一些合适的保护基团描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)中。
氨基醇然后与亲核胺化合物反应，生成式III中间体
其中W、Q和D如式II中的定义，R7为H或任何合适的氧保护基团和L为D′(如式I化合物中的描述)或氢。
另外，氨基酸衍生物可与亲核硝基化合物(如硝基甲烷阴离子或其衍生物)反应，可经一步或多步还原得到式III中间体。
在特别优选的合成路线中，亚甲基的活化和醇的保护可通过由氧和它邻近的亚甲基形式N-保护的氨基环氧化物来同时完成，从而得到中间体IV
其中W、Q和D如上文式II化合物中定义。制备N-保护的氨基环氧化物的适宜溶剂体系包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺等(包括它们的混合物)。用于制备该环氧化物的适宜碱包括碱金属氢氧化物、叔丁醇钾、DBU等。优选的碱是氢氧化钾。
另外，N-保护的氨基环氧化物也可通过将(烷基硫代)或(苯基硫代)乙酸二阴离子与保护的α-氨基酸(如BOC-Phe-NCA，从Propeptide得到)的环N-羧酸酸酐反应制得。优选的乙酸二阴离子为(甲硫基)乙酸二阴离子。然后还原所得的氨基酮(如利用硼氢化钠)；通过季铵化反应(如利用甲基碘)，可容易地将所得的氨基醇转化为氨基环氧化物，接着再闭环(利用如氢化钠)。
N-保护的氨基环氧化物或其它适宜活化的中间体与胺的反应是在无溶剂或在有极性溶剂，如低级链烷醇、水、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜存在下进行的。该反应可在约-30℃至120℃，优选约-5℃至100℃下方便地进行。或者该反应可在活化剂存在下，如活化的氧化铝，在惰性溶剂中，优选醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或叔丁基甲醚，于室温至约110℃下方便地进行。如Posner和Rogers，在J.Am.Chem.Soc.99，p.8208(1977)中所述。其它活化剂包括低级三烷基铝类如三乙基铝，或二烷基铝卤化物类如氯化二乙基铝(参见Overman和Flippcin，Tetrahedron Letters，p.195(1981))。包括这些种类活化剂的反应可在惰性溶剂中，于约0℃至约110℃下方便地进行，所述惰性溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯或乙腈。对于本领域的普通技术人员来说，利用胺或其等同物(如叠氮化物或三甲基甲硅烷基氰化物)置换离去基团或打开环氧化物的其它方法(参见Gas sman和Guggenheim，J.Am.Chem.Soc.104，p.5849(1982))是公知的或是显而易见的。
式II、III和IV化合物及其官能团保护的衍生物可作为中间体用于制备式I化合物。在L表示D′的情况下，式III化合物可通过与磺酰活化剂反应形成磺胺、磺酰脲、硫代氨基甲酸酯(盐)等而转变成通式I化合物。制备磺酰活化剂的方法是本领域公知的。一般来讲，磺酰卤被用来制得磺胺。许多磺酰卤是可以得到的，其它的磺酰卤可用常规的合成技术很容易得到，参见Gilbert，E.E.“Recent Developments in PreparativeSulfonation and Sulfation”，Synthesis 19693(1969)及其所引用的文献；Hoffman，R.V.“M-Trifluoromethyl benzensulfonyl Chloride”Org.Synth.Coll.Vol.VII，John Wiley and Sons(1990)；Hartman，G.D.等人，“4-Substituted Thiophene and Furan-2-sul fonamides asTopical Carbonic Anhydrase Inhibitors”，J.Med.Chem.，35，p.3822(1992)及其所引用的文献。磺酰脲一般可通过胺与磺酰氯或其适宜等同物如磺酰-双咪唑或磺酰-双-N-甲基咪唑反应得到；硫代氨基甲酸酯(盐)一般可通过醇与磺酰氯或其适宜的等同物如磺酰-双咪唑或磺酰-双-N-甲基咪唑反应得到。
在L为氢的式III化合物中，将所得的伯胺转化为仲胺可用已知技术进行。该技术包括与烷基卤代物或磺酸烷基酯反应，或通过用醛或羧酸或羧酸的活性衍生物进行还原性烷基化，如利用催化氢化或氰基硼氢化钠(参见Borch等人，J.Am.Chem.Soc.，93，p.2897(1971))。另外，伯胺可先酰化，随后用甲硼烷或其它适宜还原剂还原，例如在Cushman等人，J.Org.Chem.，56，p.4161(1991)中描述的方法。这种技术尤其适用于W表示保护基团如如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)和Q为H或者W和Q均为苄基的式III化合物。
如果通式V的具体化合物的变量W和Q表示可除去的保护基团，则除去一种或两种基团所得的胺与适当活化剂的反应有利于生成不同的通式V化合物。例如，与活化羧酸衍生物如酰卤(如酰氟、酰氯和酰溴)、活化酯如2-或4-硝基苯基酯、卤代芳基酯(如五氟苯基或五氯苯基)或1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)酯、碳化二亚胺活化的物质、酸酐如对称酸酐(如异丁基酸酐)或混合碳-磷或碳-膦酸酐的反应将会生成相应的酰胺。脲类可通过在双活化的碳酸衍生物如光气和羰基二咪唑(“CDI”)存在下，与异氰酸酯或胺反应得到。氨基甲酸酯(盐)可在双活化的碳酸衍生物如光气或其合成等同物(包括双光气和三光气)或羰基二咪唑存在下，与由离去基团酯化的碳酸酯如1-羟基苯并三唑(“HOBT”)、HOSu或4-硝基苯酚，或者与醇反应得到。这类碳酸酯的实例有N-琥珀酰亚氨基-(3S)-四氢呋喃-3-基碳酸酯。很容易看到，为了加速具体的反应，保护一个或多个潜在的反应活性基团，随后再将其脱去是非常需要的。上述对反应路线的修饰是在本领域普通技术人员的知识范围内的。
制备式III优选磺胺中间体的特别有用的合成路线如下文所示，其中对式VI、VII和VIII的化合物，W和Q如上文式II化合物中的定义，D′和E如上文式I化合物中的定义，以及P′为H或氨基保护基团
式VIII化合物可从容易得到的起始原料如环氧化物VI(参见D.P.Getman，J.Med.(2hem.，36，p.288(1993)和B.E.Evans等人，J.Org.Chem.，50，p.4615(1985))优选地合成。所示合成路线中的每一步骤可按上文一般描述的方式进行。
本领域的技术人员可明显地看到上面的合成路线不是为了包括所有方法的广泛清单，及合成苯申请所记载并要求的化合物的方法清单。其它方法对本领域脯技术人员来讲也是显而易见的。另外，上文描述的各种合成步骤可以可互换的顺序或以能够得到所需化合物的次序进行。
本发明化合物可通过附加适宜官能团来增强选择性生物性质而被修饰。该修饰在本领域是已知的且包括增强向所用生物系统(例如血液系统、淋巴系统、中枢神经系统)内的生物渗透，增强口服利用度，增加注射给药的溶解度或改变代谢或排泄速率。
本发明新化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶极好配位体。因此这些化合物能够靶向并抑制HIV复制的后面阶段，即由HIV编码的蛋白酶控制的病毒性多蛋白的加工。这些化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶而抑制病毒性多蛋白前体的蛋白水解过程。由于天冬氨酰蛋白酶对于成熟病毒粒子的生产是重要的，因此通过抑制感染性病毒粒子，尤其是来自慢性感染性细胞的病毒而抑制该生物过程可有效地阻断病毒的传播。本发明化合物在一段时间内具有良好的抑制HIV-1病毒感染的无限增殖人体T细胞的能力，其是通过分析细胞外P24抗原(病毒复制的特殊标记物)来测定的。其它抗病毒分析已确定了这些化合物的药效。
本发明可以常规方式用于治疗病毒性疾病，如HIV和HTLV，HIV和HILV依赖于在病毒生命中起决定作用的天冬氨酰蛋白酶。这些治疗方法、所用剂量及其它要求可由本领域普通技术人员从可利用的方法或技术中选择。例如，本发明化合物可以药用辅助剂结合以药用形式和减轻病毒感染的严重程度或缓解与HIV感染或免疫抑制(如机会致病菌感染或病毒性肿瘤)相关的病理效果的有效量给药于病毒感染患者。
或者，本发明化合物可用于预防和在特定情况(如分娩)或在较长时间内保护个体免受病毒感染的方法。本化合物可单独用于预防；或者为了增强所用试剂的效力，可与其它抗逆病毒剂一起用于预防。由此，本发明新的蛋白酶抑制剂可用作为治疗或预防哺乳动物HIV感染的药物。
尤其是分子量少于约700g/mol的式I化合物在口服时更容易被哺乳动物血液吸收。分子量小于600g/mol且水溶解度大于或等于0.1mg/ml的式I化合物具有最大的口服利用度。该出人意料的良好口服利用度使得这些化合物成为口服治疗和预防HIV感染的优良药物。
除了具有口服生物利用度之外，本发明化合物还具有令人满意的高治疗指数(该指数测定了毒性对抗病毒效果的关系)。因此，与先前描述的许多常规抗逆病毒剂相比，本发明化合物在较低剂量时更有效，而且避免了许多与先前药物有关的严重毒性作用。在减慢或预防耐病毒发展的可能性方面，所用的本发明化合物的效力远远大于其抗病毒效率的水平。
本发明化合物可以单剂或与能干扰HIV复制循环的其它抗病毒剂合用形式给药于健康人或HIV感染患者。通过将本发明化合物与能靶向病毒生命圈的不同阶段的其它抗病毒剂联合给药，可增强这些化合物的治疗作用。例如，用于共同给药的抗病毒剂可以是靶向病毒生命圈中早期阶段(如进入细胞、逆转录和病毒DNA整合入细胞DNA)的药物，靶向这些早期生命圈阶段的抗病毒剂包括2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胞苷(ddC)、d4T、叠氮胸苷(AZT)、3TC、935U83、1592U89、524W91、多硫酸的多糖、sT4(可溶CD4)、甘西洛韦、膦酰甲酸三钠、依氟鸟氨酸、三氮唑核苷、阿昔洛韦、α-干扰素和三甲曲沙。另外，逆转录酶的非核苷抑制剂如TIB0、delavirdine(U90)或neyirapine可用来增强本发明化合物作用，本发明化合物可作为病毒脱壳抑制剂、转活化蛋白如tat或rev的抑制剂或病毒整合酶的抑制剂。
由于联合用药的每一药物成分在HIV复制的不同位置上起作用，因此本发明联合用药治疗在抑制HIV复制上显示出加合或协同作用。这种联合使用与单剂给药相比可有利地降低达到所需治疗或预防作用而需要的所用常规抗逆病毒药物的剂量。这些联合用药可降低或消除常规单独抗病毒药物治疗所产生的副作用且不会干扰这些药物的抗逆病毒活性。这些联合用药也可在不增加有关毒性下增强常规药物的药效。特别地，我们发现在与其它抗HIV剂联合时，本发明化合物在预防人体T细胞中HIV复制方面起着加合或协同的作用。优选的联合治疗包括将本发明化合物与AZT、ddI、ddC、d4T、3TC、935U83、524W91或其组合物一起给药。
另外，本发明化合物也可以与其它HIV蛋白酶抑制剂如saquinavir(Ro31-8959，Roche)、MK639(Merck)、ABT538(A-80538，Abbort)、AG1343(Agouron)、XM412(DuPont Merck)、XM450(DuPont Merck)、BMS186318(Bristol-Meyers Squibb)、和CPG53，437(Ciba Geigy)或这些抑制剂的前体或相关化合物一起给药，从而增强对各种变异病毒或其它准类成员的治疗或预防作用。
我们优选将本发明化合物以单剂或与逆病毒的逆转录酶抑制剂如核苷衍生物或其它HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的联合形式给药，包括含3-5个试剂的多重联合。我们认为本发明化合物与逆病毒的逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的联合给药会显示出加合或协同作用，由此可阻止、基本上降低或完全消除复制和/或感染以及与其有关的症状。另外，由于病毒能够非常迅速地产生对某些天冬氨酰蛋白酶抑制剂的耐药作用，我们认为，相对于单剂给药，联合给药能够有助于减慢耐病毒的发展。
本发明化合物也可与免疫调节剂和免疫刺激素(如溴匹立明、抗人体α-干扰素、IL-2、GM-CSF、α-干扰素、二黄原酸乙酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮、tuscarasol和rEPO)和抗菌素(如β-羟乙磺酸戊烷脒)一起联合使用，从而阻止或消灭与HIV感染(如AIDS、ARC和与HIV病毒有关的癌症)有关的感染或疾病。
当本发明化合物与其它药物联合给药治疗时，它们可相继或同时给药于患者。另外，本发明药物组合物可由本发明天冬氨酰蛋白酶抑制剂和一种或多种治疗剂或预防剂联合组成。
虽然本发明集中于将这里披露的化合物用于治疗和预防HIV感染，但本发明化合物也可用作其它疾病的抑制剂，这些病毒与类似在病毒生命循环中起主要作用的天冬氨酰蛋白酶有关。这些病毒包括如猴免疫缺陷病毒及引起其它类似AIDS疾病的逆病毒、HTLV-I和HTLV-II。另外本发明化合物也可用于抑制其它天冬蛋白酶，尤其是包括血管紧张肽原酶和加工内皮毒素前体的天冬氨酰蛋白酶的其它人体天冬氨酰蛋白酶。
本发明药物组合物含有本发明化合物及其可药用盐、药物载体、辅助剂或赋形剂。在本发明组合物中使用的药用载体、辅助剂或赋形剂包括但不局限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递体系(SEDDS)如琥珀酸dα-生育酚聚乙二醇1000酯或其它类似聚合物传递基质、血清蛋白如人体血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钠、氯化钠、锌盐、胶状二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、石蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。为了提高式I化合物的传递性能，也可优选地使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或其化学改性衍生物如羟基烷基环糊精或其它水溶性衍生物。
本发明药物组合物的给药途径有口服、非肠道、喷雾吸入、局部、直肠、鼻腔、颊、阴道或通过植入库。我们优选口服和注射给药。本发明药物组合物可含有常规非毒性药用载体、辅助剂或赋形剂。在有些情况下，为了提高成制剂用化合物或其传递形式的稳定性，制剂的pH值可利用可药用酸、碱或缓冲液进行调节。这里所用术语“非肠道”是指皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、滑膜内、胸内、膜内、病灶内和颅内注射或滴注技术。
该药物组合物可以无菌注射制剂如无菌注射水溶液或油状悬浮液形式使用。该悬浮液可按本领域已知技术，用适宜分散或湿润剂(如吐温80)和悬浮剂配成。无菌注射制剂也可是在非毒性非肠道可用稀释液或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用赋形剂和溶剂有甘露糖醇、水、Ringer溶液和氯化钠等渗溶液。另外，无菌的固定油一般被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何混合的固定油是合成的单或双甘油酯。脂肪酸如油酸或其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，如果其是天然药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的多氧乙基化的修饰物的话。这些油溶液和悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂如Ph.Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可以口服剂量形式口服给药，其包括但不局限于胶囊、片剂、水性悬浮液和溶液。用于口服的片剂中常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是通常添加的。对口服胶囊所用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口服给药时，活性成分可与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要的话，也可加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以栓剂形式经直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与在室温是固态而在直肠温度下是液态的适宜非刺激性赋形剂制备，该组合物在直肠融化而释放出活性化合物。这些材料包括但不局限于可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗可通过局部应用药物即可到达治疗区域或器官时，本发明药物组合物的局部给药是特别有用的。对于往皮肤上的局部应用，药物组合物应被配成含悬浮或溶解在载体中活性成分的适当膏状物。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不局限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、融化的石蜡和水。另外该药物组合物可配成含悬浮或溶解在载体中的活性成分的洗液或软膏。适宜的载体包括但不局限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或适宜的灌肠剂形式局部应用于较低的肠道。局部经皮的膏剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂形式给药。这些组合物可按本领域已知技术制备并制成盐溶液，这其中可加入苯甲醇或其它适宜防腐剂，提高生物利用度的吸收促进剂、氟烃和/或本领域已知的其它溶解剂或分散剂。
用于预防或治疗包括HIV感染的病毒感染的活性成分化合物剂量为约0.01至约100mg/kg体重/天，优选约0.5至约75mg/kg体重/天。本发明药物组合物每天给药约1-5次或进行连续输注。该给药形式可用于慢性或急性治疗。与载体混合以生成单剂量形式的活性成分量根据所治疗的宿主和具体给药形式而变化。制剂一般含有约5％至约95％(w/w)活性成分，优选约20％至约80％活性成分。
根据患者症状的改善情况，如果必要的话，可服用维持量的本发明化合物、组合物或结合物。随后当症状已缓解到所期望程度且治疗应停止时，根据症状情况，将给药剂量或次数或二者降低到维持到已改善的症状水平。但由于疾病症状的重复，患者可要求周期性治疗。
本领域技术人员可明显看到使用比上述或低或高的剂量是可以的。对任何具体患者进行治疗的具体剂量依赖于许多因素，这包括所用化合物的具体活性、患者年龄、体重、平常的健康状况、性别、饮食、给药次数、排泄速率、联用的药物、感染的程度和时间长短、患者对感染的感觉和临床医生的诊断。
本发明化合物也可用作能有效与天冬氨酰蛋白酶，尤其是与HIV天冬氨酰蛋白酶结合的商用试剂。作为商用试剂，本发明化合物及其衍生物可用于阻断靶肽的蛋白分解或可被衍化以与稳定的树脂结合作为束缚底物用于亲合色谱。例如，可将式I化合物束缚于亲合柱中，以纯化重组生成的HIV蛋白酶。本发明化合物衍生成亲合色谱树脂以及利用这类树脂纯化蛋白酶的方法是本领域技术人员公知的。以商用天冬氨酰蛋白酶抑制剂为特征的这些或其它用途对本领域的技术人员是显而易见的(参见Rittenhouse，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.171，p.60(1990)和Heimbach，J.C.等人，同上164，p.955(1989))。
为了更详细了解本发明，下面列出一些实施例。这些实施例仅是为了说明而不意味着以任何方式限制本发明所范围。常用材料和方法所用温度都是以摄氏温度记录的。薄层色谱(TLC)是用0.25mm厚E.Merck硅胶60F254板和所示溶剂洗脱系统进行的。化合物的检测是如下进行的用适宜显色剂如10％磷钼酸乙醇溶液或0.1％水合茚三酮乙醇溶液处理板，随后在适宜时候将其加热和/或暴露在紫外光或碘蒸汽下。薄层硅胶色谱也可用0.5、1.0或2.0mm厚的E.Merck 60F254板。随后展开该板，含二氧化硅键的所需化合物被分离出来，用适宜溶剂洗脱。分析用HPLC用Water′s Delta Pak，5μM二氧化硅，C18逆相柱，3.9mm ID×15cmL，流速1.5ml/分钟及下表中条件进行流动相A＝0.1％CF3CO2H水溶液B＝0.1％CF3CO2H的CH3CN溶液梯度 T＝0分钟，A(95％)，B(5％)T＝20分钟，A(0％)，B(100％)T＝22.5分钟，A(0％)，B(100％)制备HPLC也可用C18逆相柱进行。HPLC保留时间是以分钟表示的。NMR谱数据是用装有可逆或QNP探针的Bruker AMX500，在500MHz下记录的，并在所示的溶剂中进行的。
我们已经利用主要由M.W.Pennington等人，Peptides 1990，Gimet，E.and D.Andrew，Eds.，Escom；Leiden，Netherlands(1990)中描述的方法测量了每一化合物对HIV-1蛋白酶的抑制常数。
用几种病毒学分析法检测了通式I化合物的抗病毒能力。在第一种分析中，将化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液加到CCRM-CEM细胞的试验细胞培养物中，该CCRM-CEM细胞是指采用标准方案，用HIVIIIb预先急性感染的CD4+人体T-细胞淋巴瘤细胞株(参见Meek，T.D.等人，“Inhibition of HIV-1protease in infectedT-1ymphocytes by syntheticpeptide analogues”，Nature，343，p.90(1990))。优选的化合物是能在1μM或更低浓度下抑制90％病毒感染的化合物。更优选的化合物是在100nM或更低浓度下抑制90％病毒感染的化合物。
本发明化合物抑制病毒复制的作用是通过采用商购酶免疫分析剂(从Coulter Corporation得到，Hialeah，FL)来测定HIV细胞外P24抗原浓度而测得的。
根据细胞类型和所需示值读数，由染料摄取法分析得到的合胞体形成，逆转录酶(RT)活性和细胞病作用也可作为抗病毒活性的示值读数。参见H.Mitsuya和S.Broder，“Inhibition of the in vitro infectivityand cytopathic effect of human T-lymphotropic virus typeIII/lymphoadenopathy-associated virus(HTLV-III/LAV)by 2′，3′-dideoxynucleosides”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，pp.1911-1915(1986)。通式I化合物对其它HIV-1病毒株的临床分离物的作用是通过由HIV感染患者得到的低传代病毒和分析该抑制剂在刚制备的人外周血液单核细胞(PBMCs)中阻止HIV病毒感染的作用来测定的。
由于通式I化合物能够抑制HIV病毒在人体T细胞中的复制且可进一步口服给哺乳动物，因此很显然，它们可在临床用于治疗HIV感染。这些试验可推断这些化合物在体内抑制HIV蛋白酶的能力。
实施例1合成化合物35A.化合物VII(D′＝异丁基，W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，P′＝H)。利用22.4ml异丁胺处理于30ml乙醇中4.1g环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)溶液，并回流加热1小时。浓缩混合物得到白色固体标题化合物，该化合物在使用时无需进一步纯化。NMR(CDCl3)δ0.91(d，3H)；0.93(d，3H)；1.37(s，9H)；1.68(brs，2H)；2.40(d，2H)；2.68(d，2H)；2.87(dd，1H)；2.99(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.75(brs，1H)；3.80(brs，1H)；4.69(d，1H)；7.19-7.32(m，4H).B.化合物32。在环境温度和氮气气氛下，用271mg4-氟苯磺酰氯和117mg碳酸氢钠相继处理391mg实施例1A所得化合物于4∶1 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中的溶液。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用5％乙醚/CH2Cl2作为洗脱剂的低压硅胶色谱纯化残余物，得到420mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.20，5％乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝17.41分钟；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝异丁基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。在-20℃下利用HCl气体处理于乙酸中的398mg实施例1B所得化合物的溶液。HCl鼓入混合物，用时20分钟，在此过程中允许温度温热至20℃。然后将氮气鼓入混合物，用时15分钟，真空除去溶剂得到347mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.82，5∶10∶85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。D.化合物35。在环境温度和氮气气氛下，将于CH2Cl2中的111mg实施例1C所得化合物加到118mgN-琥珀酰亚氨基-(S)-3-四氢呋喃基碳酸酯(下文称为“THF-OSu”)和于CH2Cl2中的133mgN，N-二异丙基乙胺。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并用真空浓缩。对残留物进行制备性硅胶薄层色谱(用5％CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂)，得到98.8mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.48，5％CH3OH/CH2Cl2。HPLCRt＝15.18分钟；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例2合成化合物101A.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝甲基，P′＝H)。在环境温度下，在15分钟内向于乙醇(20ml)中的化合物VI(W＝Boc，Q＝H)(1.7mmol)溶液中加入甲胺气体。溶液搅拌过夜，然后减压浓缩得到0.47g标题化合物，该化合物在下步使用时无需进一步纯化。TLCRf＝0.19，1∶10∶90 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.化合物128。向于CH2Cl2(6ml)的实施例2A(0.15g，0.51mmol)产物溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)，再加固体碳酸氢钠(90mg，1.0mmol)，再加乙酰氨基苯磺酰氯(0.24g，1.02mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用5∶95 EtOAc/CH2Cl2，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2，得到244mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.13，3∶97 CH3OH/CH2Cl2，HPLCRt＝13.47分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物101。如实施例1C中描述的方法，利用氯化氢气体处理由实施例2B所得的化合物，接着如实施例1D中描述的方法使该物料与THF-OSu反应，可以制备该化合物。后处理之后，利用含0.1％TFA的线性梯度35-100％的CH3CN/H2O作洗脱液，以制备性反相C18HPLC提纯部分粗混合物后得到4.2mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.2，4％MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝11.53分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例3合成化合物116A.氨基甲基环戊烷。向于乙醚(2L)的LiAlH4(38g，1.0mol)溶液中加入250ml环戊腈(73.2g，0.77mol)乙醚溶液。在环境温度下搅拌溶液过夜，然后通过加入该有机物至3L饱和酒石酸钾、钠中，使得反应停止。将胺提取进3L乙醚中，在无水碳酸钾上干燥，通过蒸馏浓缩得到58.2g无色油状标题化合物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝环戊基甲基，P′＝H)。在环境温度下，向实施例3A所得化合物(20g，0.2mol)中加入化合物VI(W＝Boc，Q＝H)(5.84g)并搅拌混合物24小时。在减压下通过蒸馏浓缩溶液。用己烷研磨残余物，通过吸滤收集固体并用己烷洗涤得到7.08g白色固体，该固体在使用时无需进一步纯化。TLCRf＝0.59(1∶10∶90浓NH4OH/甲醇/CH2Cl2)，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-氯苯基)。将实施例3B所得化合物(252mg)与4-氯代苯磺酰氯(175mg)以实施例8H中描述的方法进行反应。后处理，利用EtOAc/CH2Cl2为洗脱液进行硅胶色谱纯化，得到白色固体产物；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。D.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-氯苯基，盐酸盐)。将于20mlEtOAc中的320mg实施例3C所得化合物的溶液与无水HCl气体反应5分钟。反应混合物用氮气清洗，然后真空浓缩得到白色固体，该固体在下步可直接使用。E.化合物116。向于1mlTHF的实施例3D所得的63.4mg化合物中顺序地加入54μl二异丙基乙胺和于1ml THF的39.9mg THF-OSu溶液。搅拌混合物24小时，然后真空浓缩。用20％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂，以减压硅胶色谱法提纯残余物，得到0.62g标题化合物。TLCRf＝0.71，40％EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝16.88分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例4合成化合物132A.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝(2-四氢呋喃基)甲基，P′＝H)。向于乙醇(30ml)的化合物VI(W＝Boc，Q＝H)(3.3mmol)溶液中加入四氢糠胺(1.03ml，10mmol)。混合物温热至85℃并搅拌过夜。过滤溶液并减压浓缩溶液，得到1.29g白色固体，该固体在下步使用时无需纯化。TLCRf＝0.52，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。B.化合物129。向于CH2Cl2(6ml)的实施例4A所得化合物(200mg，0.55mmol)的溶液中加入4-氟苯磺酰氯(320mg，1.6mmol)，接着加入碳酸氢钠饱和溶液(3ml)和固体碳酸氢钠(0.1，1.2mmol)。在环境温度下搅拌混合物过夜，利用100ml CH2Cl2稀释溶液，分离有机物，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩有机物。用中压液相色谱提纯粗产物，顺序地用CH2Cl2梯度溶剂体系、5∶9乙醚/CH2Cl2和10∶90乙醚/CH2Cl2溶液洗脱，得到130mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.35，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLCRt＝16.37分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝(2-四氢呋喃基)-甲基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向于EtOAc(1ml)的实施例4B所得化合物(30mg，0.057mmol)溶液中加入于EtOAc(3ml)的30％w/w HCl。混合物在环境温度下搅拌过夜，减压浓缩溶液得到16mg白色固体标题化合物，该固体在下一步使用时无需纯化。TLCRf＝0.60(1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2)。D.化合物132。向于CH2Cl2(5ml)的实施例4C所得化合物(16mg)溶液中加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)，接着加入THF-OSu(20mg，0.09mmol)。混合物在环境温度下搅拌24小时。减压浓缩溶液，用中压液相色谱提纯粗产物，20∶80EtOAc/CH2Cl2为溶剂体系，得到7.4mg标题化合物。TLCRF＝0.37(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLCRt＝14.19分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例5合成化合物134A.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝(异丁烯基，P′＝H))。向于乙醇(30ml)的化合物VI(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H)(2.5mmol)溶液中加入于乙醇(20ml)的2-甲代烯丙基胺盐酸盐(1.34g，12.5mmol)和KOH(0.70g，12.5mmol)溶液。混合物在环境温度下搅拌30分钟，并加热至85℃24小时。过滤溶液并减压浓缩得到0.82g标题化合物，该化合物在下一步使用时无需纯化。TLCRF＝0.45，1∶10∶90浓缩NH4OH/甲醇/CH2Cl2。B.化合物131。向于CH2Cl2(6ml)的实施例5A所得化合物(200mg，0.60mmol)溶液中加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(410mg，1.76mmol)，接着加入碳酸氢钠饱和溶液(3ml)和固体碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜。利用100ml CH2Cl2稀释溶液，分离有机物，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩有机物。用中压液相色谱提纯粗产物，用CH2Cl2梯度溶剂体系，接着再用30∶70EtOAc/CH2Cl2溶液，得到140mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.19，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLCRt＝15.06分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝异丁烯基，E＝4-乙酰氨基苯基，盐酸盐)。向于EtOAc(2ml)的实施例5B所得化合物(4mg，0.075mmol)溶液中加入于EtOAc(2ml)的30％w/w HCl。混合物在环境温度下搅拌过夜，减压浓缩溶液得到标题化合物，该固体在下步使用时无需纯化。TLCRf＝0.38，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。D.化合物134。向于CH2Cl2(5ml)的实施例5C所得化合物溶液中加入三乙胺(1ml，0.72mmol)，接着加入THF-OSu(26mg，0.11mmol)。混合物在环境温度下搅拌24小时，减压浓缩溶液，用中压柱色谱提纯粗产物，用CH2Cl2梯度溶剂体系，接着顺序地再用1∶99甲醇/CH2Cl2溶液和3∶97甲醇/CH2Cl2洗脱，得到10.1mg标题化合物。Rf＝0.11，(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLCRt＝12.86分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例6合成化合物136A.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝2-糠基，P′＝H)。向于乙醇(30ml)的化合物VI(W＝Boc，Q＝H)(2.5mmol)溶液中加入糠胺(0.67ml，7.5mmol)，将混合物加热至85℃24小时。过滤溶液并减压浓缩得到0.80g标题化合物，该化合物在下步使用时无需纯化。TLCRf＝0.38，1∶10∶90浓缩NH4OH/甲醇/CH2Cl2。B.化合物VIII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝2-糠基，E＝4-氟苯基)。向于CH2Cl2(6ml)的实施例6A所得化合物(0.20g，0.60mmol)溶液中加入碳酸氢钠饱和溶液(3ml)，接着加入固体碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)，然后加入对-氟苯磺酰氯(0.32g，1.6mmol)。混合物在环境温度下搅拌24小时。将有机物提取进100ml CH2Cl2中，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩，然后用中压硅胶色谱提纯，用CH2Cl2梯度溶剂体系，接着再用1∶99甲醇/CH2Cl2溶液洗脱，得到86.1mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.17，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLCRt＝16.5分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝2-糠基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向于EtOAc(3ml)的实施例6B所得化合物(16mg，0.031mmol)溶液中加入于EtOAc(1ml)的30％w/wHCl。混合物在环境温度下搅拌过夜，减压浓缩溶液得到标题化合物，该固体在下步使用时无需纯化。TLCRf＝0.48，1∶10∶90 NH4OH/甲醇/CH2Cl2。D.化合物136。向于CH2Cl2(5ml)的实施例6C所得化合物溶液中加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)，接着加入THF-OSu(11mg，0.05mmol)。混合物在环境温度下搅拌24小时，减压浓缩溶液，用中压柱色谱提纯粗产物，用CH2Cl2梯度溶剂体系，接着再用20∶80 EtOAc/CH2Cl2溶液洗脱，得到4.9mg标题化合物。TLCRf＝0.28，(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLCRt＝14.57分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例7合成化合物158A.化合物VII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝环己基甲基，P′＝H)。向于乙醇(20ml)的化合物VI(W＝Boc，Q＝H)(5.0mmol)溶液中加入环己基甲胺(3.25ml，2.83mmol)，将混合物在环境温度下搅拌3小时。过滤溶液并减压浓缩得到1.49g标题化合物，为白色固体，该化合物在下步中可直接使用。TLCRf＝0.14，3∶97甲醇/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.化合物VIII(W＝叔丁氧基羰基，Q＝H，D′＝环己基甲基，E＝4-甲氧基苯基)。向于CH2Cl2(10ml)的实施例7A所得化合物(400mg，1.06mmol)溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.66g，3.1mmol)，接着加入碳酸氢钠饱和溶液(3ml)和0.18g固体碳酸氢钠。混合物在环境温度下搅拌过夜。用200ml CH2Cl2稀释溶液，分离有机物，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩有机物，然后用中压液相色谱提纯粗产物，用CH2Cl2溶剂体系，接着再用1∶99甲醇/CH2Cl2溶液洗脱，得到340mg标题化合物，为白色固体。TLCRf＝0.39，3∶97甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VIII(W＝H，Q＝H，D′＝环己基甲基，E＝4-甲氧基苯基，盐酸盐)。向于EtOAc(5ml)的实施例7B所得化合物(0.34g，0.62mmol)溶液中加入于EtOAc(5ml)的30％w/wHCl。混合物在环境温度下搅拌3小时，减压浓缩溶液，得到标题化合物，为白色固体，该固体可直接在下步中使用。TLCRf＝0.12，3∶97甲醇/CH2Cl2。D.化合物138。向于CH2Cl2(8ml)的实施例7C所得化合物溶液中加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，接着加入THF-OSu(71mg，0.31mmol)。混合物在环境温度下搅拌6小时，溶液用200ml CH2Cl2稀释，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分离有机物，在无水硫酸镁上干燥并减压浓缩。用中压柱色谱提纯粗产物，用CH2Cl2梯度溶剂体系，接着再用10∶90EtOAc/CH2Cl2溶液洗脱，得到84.9mg标题化合物。TLCRf＝0.48，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLCRt＝16.35分钟，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例8合成化合物195A.3(S)-氨基-2(syn)-羟基-4-苯基-1-氯丁烷甲酸盐。在N2下，向于甲醇和四氢呋喃(400ml，1∶1)的16.33g10％钯-碳浆状液中加入于甲醇和四氢呋喃(1.21)的65.35g3(S)-N-(苄氧基羰基)-氨基-1-氯-2(syn)-羟基-4-苯基丁烷(195.77mmol)溶液。向该浆状液中加入540ml甲酸。15小时后，经硅藻土过滤反应混合物并浓缩至干。将所得油状物在甲苯中成浆并蒸发，然后用乙醚和CH2Cl2顺序研磨，得到47.64g产物，为颗粒鞣料固体。TLCRf＝0.17，5％乙酸/乙酸乙酯。B.3(S)-N-(3(S)-四氢呋喃氧基羰基)-氨基-1-氯-2(syn)-羟基-4-苯基丁烷。向于CH2Cl2(20ml)的实施例8A所得化合物(1.97g，7.95mmol)溶液中加入碳酸氢钠饱和溶液(5ml)，接着再加入固体碳酸氢钠(1.33g，17.9mmol)和THF-OSu(2.0g，8.7mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜，溶液用200ml CH2Cl2稀释，分离有机物，在无水硫酸镁上干燥，减压浓缩。残余物由乙酸乙酯/己烷重结晶得到1.01g白色固体标题化合物。TLCRf＝0.35，3∶97甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.化合物VI(W＝H，Q＝3(S)-四氢呋喃氧基羰基)。向于甲醇(15ml)的实施例8B所得化合物(1.0g，3.2mmol)溶液中加入固体KOH(0.21g，3.8mmol)。混合物在环境温度下搅拌1.0小时，溶液经硅藻土垫过滤，然后减压浓缩。残余物溶于(100ml)乙醚中，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，减压浓缩得到得到0.88g白色固体标题化合物。TLCRf＝0.49(3∶97甲醇/CH2Cl2)，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。D.化合物III(W＝H，Q＝(S)-3-四氢呋喃氧基羰基，D＝苄基，D′＝环戊基甲基，R7＝H，L＝H)。将实施例8C所得化合物(0.88g，3.2mol)加入到实施例3A所得化合物(5.0g，50.4mmol)中，在环境温度下搅拌24小时。减压蒸馏浓缩溶液，用己烷研磨残余物，吸滤收集固体并用己烷洗涤，得到0.93g标题化合物。TLCRf＝0.48，1∶10∶90 NH4OH/甲醇/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。E.化合物VII(W＝H，Q＝(S)-3-四氢呋喃基，D′＝环戊基甲基，P′＝叔丁氧基羰基)。向于CH2Cl2(10ml)的实施例8D所得化合物(264mg)溶液中加入0.14ml二异丙基乙胺和175mg二叔丁基焦碳酸盐(酯)。搅拌4小时之后，混合物用50ml CH2Cl2稀释，用0.5NHCl和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩得到364mg白色固体标题化合物，该化合物在下步使用时无需纯化。TLCRf＝0.58，40％EtOAc/CH2Cl2。F.在30psi氢气下，在存在80mg氧化铂(IV)下，将5ml乙醇的334mg实施例8E所得的化合物溶液氢化24小时。过滤混合物并浓缩。低压硅胶柱色谱纯化残余物，利用20％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到268mg标题化合物。TLCRf＝0.55，40％EtOAc/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。G.利用无水HCl气体处理于10ml EtOAc的268mg实施例8F所得化合物溶液5分钟。用氮气清洗反应混合物，然后真空浓缩，所得白色固体在下步反应中使用时无需纯化。H.化合物195。向于10ml CH2Cl2的233mg实施例8G所得化合物溶液中加入2ml饱和碳酸氢钠和149mg 4-甲氧基苯磺酰氯。3小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，用碳酸氢钠、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。低压硅胶柱色谱纯化残余物，用0％至20％EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到225mg白色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.40，20％EtOAc/CH2Cl2；HPLCRt＝15.65分钟；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例9合成化合物196A.(1S，2syn)-N-(1-异丁基-3-氯-2-羟基丙基)苄氧基羰基胺。在0℃下，向于20ml甲醇的N-Cbz-亮氨酸氯甲基酮(2.0g)溶液中加入1.0g硼氢化钠，混合物在环境温度下搅拌24小时。减压浓缩溶液，将残余物分配在20ml饱和NH4Cl水溶液与500ml乙醚之间。分离有机馏分，在硫酸镁上干燥并真空浓缩，硅胶色谱纯化残余物，得到1.8g白色固体。B.(1S，2S)-N-(1-异丁基-2，3-环氧丙基)苄氧基羰基胺。向于无水乙醇的实施例9A所得化合物(300mg)溶液中加入67mg粉状KOH。混合物在环境温度下搅拌3小时，经硅藻土过滤，真空浓缩。将残余物溶解在乙醚中，在硫酸镁上干燥，浓缩得到230mg无色油状物，该油状物可直接用于下步反应。C.(2R，3S)-N3-苄氧基羰基-N1-异丁基-1，3-二氨基-2-羟基-5-甲基己烷。将230mg实施例9B所得的化合物部分悬浮于异丁胺中，混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到179mg白色固体标题化合物，该化合物可直接用于下步反应中。D.化合物V(W＝苄氧基羰基，Q＝H，D＝异丁基，D′＝异丁基，R7＝H，E＝4-甲氧基苯基，(S)-羟基)。按实施例8H描述的步骤，将于CH2Cl2的实施例9C所得化合物(170mg)溶液在碳酸氢钠水溶液存在下与4-甲氧基苯磺酰氯(150mg)反应。收集并经硅胶色谱纯化得到90mg白色固体产物。E.化合物V(W＝H，Q＝H，D＝异丁基，D′＝异丁基，R7＝H，E＝4-甲氧基苯基，(syn)-羟基)。利用50mg 10％钯-碳处理于乙醇的实施例9D所得化合物(90mg)溶液，混合物在氢气气氛下搅拌。反应完成后，过滤混合物并真空浓缩，得到60mg标题化合物，该混合物可直接用于下步反应中。F.化合物196。如前面所描述，将于CH2Cl2的实施例9E所得化合物(60mg)与THF-OSu(150mg)反应，然后收集在水溶液中，在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩，硅胶色谱纯化残余物，利用甲醇/CH2Cl2洗脱，得到40mg白色固体标题化合物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例10合成化合物203A.将实施例9B制得的环氧化物(0.430g，1.63mmol)和环戊基甲胺(2.50g，25.0mmol)在室温下搅拌48小时。用25ml乙醇稀释溶液并减压浓缩。通过MPLC(梯度CH2Cl2；1％MeOH/CH2Cl2；CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶5∶1)纯化粗物料，得到430mg(73％)胺产物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.用实施例10A制得的胺(0.120g，0.331mmol)进行实施例7B中描述的步骤。通过MPLC(梯度CH2Cl2；2％EtOAc/CH2Cl2)纯化粗物料，得到10mg馏分A(2syn，3S异构体)和70mg馏分B(2R，3S异构体)。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.将实施例10B制得的Cbz-胺馏分A(0.010g，0.019mmol)溶解在5ml无水乙醇中，加入Pd/C(15mg)。混合物在氢气气氛下搅拌24小时。过滤溶液并减压浓缩，得到定量收率的胺产物，该产物在使用时无需进一步纯化。D.将实施例10C制得的胺(0.010g，0.025mmol)用于实施例1D的步骤中。通过MPLC(梯度CH2Cl2；1％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物料，得到2.8mg(29％)化合物203。
实施例11合成化合物212A.将1.12份无水DMF冷却至0℃，然后滴加2.06g磺酰氯处理。搅拌所得悬浮液30分钟，然后利用1.50g苄基苯基醚处理。混合物在90℃下加热3小时，然后冷却，用盐水和二氯甲烷提取，在硫酸镁上干燥。硅胶色谱纯化(异丙醇/己烷)得到4-苄氧基苯磺酰氯。B.将实施例7A(0.150g，0.398mmol)制得的胺和4-(苯基甲氧基)苯磺酰氯(0.170g，0.601mmol)用于实施例7B描述的步骤中。通过MPLC(梯度CH2Cl2；5％Et2O/CH2Cl2；10％Et2O/CH2Cl2)纯化粗物料后得到120mg(48％)Cbz-胺。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.利用实施例11B制得的Cbz-胺(0.120g，0.214mmol)进行实施例10C中描述的步骤，得到50mg(59％)粗胺，该胺在使用时无需进一步纯化。D.将实施例11C制得的胺(0.050g，0.125mmol)用于实施例1D中描述的步骤。通过MPLC(梯度CH2Cl2；1％MeOH/CH2Cl2；2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物料，得到化合物212。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例12合成化合物213A.如实施例9C中描述的方法，将实施例9B制得的环氧化物(0.53g，2.01mmol)与2-苯基乙胺(5.0ml，40mmol)反应，通过MPLC(梯度CH2Cl2；先1％然后5％再10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物料，得到640mg(83％)胺产物。B.用实施例12A制得的胺(0.150g，0.39mmol)进行实施例1lB中描述的步骤。通过MPLC(梯度CH2Cl2；先5％再10％甲醇/CH2Cl2)纯化粗物料，得到110mg(45％)Cbz-胺。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.如实施例10C中描述的方法处理实施例12B制得的Cbz-胺(0.110g，0.177mmol)，得到40mg(56％)胺，该胺在使用时无需进一步纯化。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。D.如实施例1D描述的方法处理实施例12C制得的胺(0.040g，0.098mmol)。通过MPLC(梯度CH2Cl2；1％MeOH/CH2Cl2；2％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物料，得到化合物213。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例13合成化合物223A.利用30mg环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)和2-吡咯烷基乙胺(0.200g，1.75mmol)进行实施例1A中描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH，2∶1)后得到25mg(58％)Boc-胺。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.利用实施例13A制得的胺(0.040g，0.106mmol)并用碳酸氢钾替代碳酸氢钠(以固体形式和水溶液形式)进行实施例7B中描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH，5∶1)后得到30mg(52％)Boc-胺磺胺。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。C.将实施例13B制得的Boc-胺磺胺(0.008g，0.015mmol)溶解在乙腈中并用2N HCl处理。除去溶剂，物料在硫酸镁上干燥。将粗物料进行实施例1D中描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH，10∶1)后得到5mg(59％)化合物223。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例14合成化合物224A.合并环戊基乙酸(5.2g，41mmol)和硫酰氯(10ml)。然后加入DMF(0.2ml)，溶液在室温下搅拌1.5小时。加入二氯甲烷(10ml)，溶液在冰浴中冷却，向其中加入25％氨水(30ml)，搅拌混合物0.5小时。溶液用CH2Cl2(3×)提取，合并的提取液用1N HCl洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩得到环戊基乙酰胺(2.699g，52％)。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。B.将环戊基乙酰胺(2.70g，21.0mmol)溶解在100ml Et2O中，向其中加入氢化铝锂(2.2g，58mmol)，混合物加热至60℃4小时。在常规后处理条件下蒸馏粗物料得到2-环戊基乙胺(750mg，32％)；b.p.78℃(40mm Hg下)。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。C.利用环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)和2-环戊基乙胺(0.045g，0.40mmol)进行实施例1A中描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；90∶10∶1)后得到12mg(64％)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。D.将实施例14C制得的Boc-胺(0.188g，0.5mmol)溶解在CH2Cl2和TEA(0.09ml)中，加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.124g，0.6mmol)。混合物在搅拌2小时后用饱和碳酸氢钠水溶液(3×)、10％HCl水溶液(3×)洗涤，在硫酸镁上干燥，色谱(己烷/Et2O；8∶2)后得到240mg(88％)Boc-胺磺胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。E.将实施例14D制得的Boc-胺磺胺(0.235g，0.43mmol)收集在EtOAc中，用HCl处理，得到214mg(定量)粗胺-Hcl盐，该盐在使用时无需进一步纯化。F.如实施例1D中描述的方法处理实施例14E制得的粗胺-HCl盐(0.211g，0.43mmol)，得到178mg(74％)化合物224。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例15合成化合物225A.利用苄基溴化物(20.0ml，168mmol)处理于DMSO(10ml)中的4-哌啶甲酰胺(10.2g，78.0mmol)。混合物用EtOAc稀释并用1N HCl水溶液、5N NaOH水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩得到5.90g(35％)N-苄基-4-哌啶甲酰胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。B.如实施例14B中描述的方法处理N-苄基-4-哌啶甲酰胺(2.19g，10mmol)，得到2.01g(98％)胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。C.利用100mg环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)和实施例15B制得的胺(0.100g，0.788mmol)进行实施例1A中描述的步骤，色谱(己烷/EtOAc；10∶1)后得到25mg(14％)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。D.利用实施例15C制得的Boc-胺(0.106g，0.23mmol)进行实施例14D描述的步骤，得到92mg(65％)磺胺。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。E.根据实施例14E描述的方法处理实施例15D制得的磺胺(0.065g，0.10mmol)，得到64mg粗胺-HCl盐。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。F.根据实施例1D描述的方法处理实施例15E制得的粗胺-HCl盐(0.055g，0.092mmol)，得到51mgN-苄基哌啶。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。G.根据实施例10C描述的方法处理实施例15F制得的N-苄基哌啶(0.055g，0.092mmol)，色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH；90∶10∶1)后得到化合物225。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例16合成化合物228A.在冰浴中将80ml CH2Cl2的4-羟基哌啶(10.8g，107mmol)和Et3N(17ml，123mmol)冷却，向其中加入氯甲酸苄基酯(16.3ml，114mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，利用常规条件进行混合物的后处理，色谱(CHCl3/MeOH；10∶1)后得到13.9g(55％)N-Cbz-哌啶。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。B.将于20mlTHF溶液的DEAD溶液(1.61ml，10.2mmol)加入到三苯基膦(2.69g，10.3mmol)、实施例16A制得的N-Cbz-哌啶(2.36g，100mmol)和于80ml THF的邻苯二甲酰亚胺(1.05g，10.2mmol)中。在室温下搅拌10.5小时后，用水使反应停止，用EtOAc(3×)提取，用盐水溶液洗涤合并的提取液，在硫酸钠上干燥并浓缩得到粗产物。该产物经色谱纯化(己烷/EtOAc；2∶1)后得到1.81g(50％)1-苄氧基羰基-4-邻苯二甲酰亚氨基哌啶。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。C.将实施例16B制得的1-苄氧基羰基-4-邻苯二甲酰亚氨基哌啶(1.50g，4.27mmol)收集在20ml乙醇中，向该溶液中加入肼的一水合物(35ml，700mmol)，将该混合物加热至100℃3小时。加入盐水溶液(40ml)和10％碳酸钾水溶液(60ml)，混合物用5％MeOH/CHCl3(3×)提取。合并的提取液用2NHCl水溶液、2N NaOH水溶液、盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩得到0.847g(85％)4-氨基-1-苄氧基羰基哌啶。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。D.利用132mg环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)和实施例16C制得的4-氨基-1-苄氧基羰基哌啶(0.353g，1.51mmol)进行实施例1A描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；95∶5∶1)后得到168mg(67％)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。E.利用实施例16D制得的Boc-胺(0.059g，0.320mmol)进行实施例14D描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；95∶5∶1)后得到141mg(66％)磺胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。F.如实施例14E中描述的步骤处理实施例16E制得的磺胺(0.050g，1.57mmol)，得到971mg粗胺-HCl盐。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。G.如实施例1D描述的步骤处理实施例16F制得的粗胺-HCl盐(0.118g，0.207mmol)，得到147mg粗氨基甲酸酯。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。H.如实施例10C描述的步骤处理实施例16G制得的粗氨基甲酸酯(0.116g，0.163mmol)，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；95∶5∶1)后得到28mg(31％)化合物228。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例17合成化合物233A.利用环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)(0.030g，0.11mmol)和2，2-二甲基-3-羟基丙胺(0.24g，0.23mmol)进行实施例1A的步骤，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；100∶10∶1)后得到42mg(定量)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。B.利用实施例17A制得的Boc-胺(0.030g，0.082mmol)进行实施例14D描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH/NH4OH；150∶10∶1)后得到42.8mg(95％)磺胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。C.如实施例14E描述的方法处理实施例17B制得的磺胺(0.030g，0.056mmol)，得到29.3mg粗胺-HCl盐。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致D.如实施例1D描述的方法处理实施例17C制得的粗胺-HCl盐(0.029g，0.061mmol)，得到21.1mg(69％)化合物233。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例18合成化合物234A.利用环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)(0.200g，0.76mmol)和2-氨基噻唑(1.2g，12.0mmol)进行实施例1A描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH；10∶1)后得到150mg(54％)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。B.利用实施例18A制得的Boc-胺(0.004g，0.011mmol)进行实施例14D描述的步骤，色谱(CHCl3/EtOAc；3∶4)后得到磺胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。C.如实施例14E描述的方法处理实施例18B制得的磺胺(0.010g，0.019mmol)，得到粗胺-HCl盐。该物料再进行实施例1D描述的步骤，色谱(CHCl3/MeOH；10∶1)后得到6mg(58％，两步)化合物234。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例19合成化合物235A.将4-甲氧基苯磺酰氯(0.035g，0.169mmol)溶解在吡啶中，加入4-氨基-1，2，4-三唑(0.17g，0.202mmol)。在室温下4天后，混合物进行常规条件下的后处理，得到33mg磺胺。B.利用KOH(0.078g，0.139mmol)处理实施例19A制得的磺胺(0.356g，0.140mmol)，得到相应的钾盐C.在80℃下，将环氧化物VI(W＝Boc，Q＝H)(0.049g，0.168mmol)和实施例19B制得的胺的钾盐(0.044g，0.169mmol)在DMSO中反应2天，得到9mg(10％)Boc-胺。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。D.如实施例14E描述的方法处理实施例19C制得的磺胺(0.143g，0.276mmol)，得到粗胺-HCl盐。该物料再进行实施例1D描述的步骤，重结晶(CH2Cl2/MeOH)后得到97mg(68％，两步)化合物235。[1H]-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例20合成化合物167和168A.化合物167。在环境温度下，在氮气气氛中顺序地利用65mg对-硝基苯磺酰氯和51mg碳酸氢钠处理于4∶1 CH2Cl2/饱和碳酸氢钠水溶液的102mg N-((2syn，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧基羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺胺。混合物搅拌14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，然后在硫酸镁上干燥，过滤并真空浓缩。低压硅胶色谱纯化残余物，用20％乙醚/CH2Cl2洗脱，得到124mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.36，20％乙醚/CH2Cl2；HPLCRt＝15.15分钟；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。B.化合物168。在环境温度下，利用13mg 10％钯-碳处理于乙酸乙酯的124mg化合物167溶液。混合物在氢气气氛下搅拌14小时，经硅藻土过滤剂垫过滤并真空浓缩。残余物进行制备性HPLC，得到82mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.10，20％乙醚/CH2Cl2；HPLCRt＝13.16分钟；(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例21利用上述Pennington等人的方法，我们测定了表II所列化合物对HIV-1蛋白酶的抑制常数。
利用上述Meek等人的方法，我们还测定了化合物在CCRM-CEM中的抗病毒效力。结果如表III所示。在下列表中，K1和IC90值是以nM表示的。符号“ND”表示给定化合物没有试验。
在表III中，使用了下述分类A在浓度为100nM或更小时的抑制HIV复制。
B在浓度为101至1,000nM时的抑制HIV复制。
C在浓度为1,001至10,000nM时的抑制HIV复制。
D在浓度为10,001至40,000nM时的抑制HIV复制。
表II化合物 Ki化合物 Ki化合物 Ki35 4.0 1680.6229 11.037 0.1 169＜0.1 230 9,30048 1.4 1700.2231 1.40051 ND 1710.2232 20.052 0.4 17221 233 4.053 27 1730.6234 10.00054 22 17410 235 1.70060 4.0 1750.1236 700.066 0.4 176＜0.1 237 ND69 42 180＜0.186 5.0 1810.388 1.4 1820.291 2.5 1830.193 0.8 1950.294 1.7 196ND95 1.3 197＜.199 0.24198＜.1100 0.1619910.0101 250 2002.4112 4.0 2017.5113 3.0 202.1116 ＜0.1 20360.0123 10 2044.0124 1.1 2055.0125 0.3 206.50132 6.0 20733.0133 24 2085.5134 8.4 209.8135 2.7 2106.0136 18 211＜0.1137 26 2121.0138 1.4 2135.0140 ＜0.1 214110.0144 8.0 21511.0145 1.4 216＜0.1148 0.2 2170.3149 1.7 2185.0150 6.0 2191.0151 0.8 2200.2152 2.5 2211.0157 0.7 2220.5158 ＜0.1 2233.800159 0.2 2241.0160 1.0 2251.500161 20 2263,000165 0.4 2279.0167 0.452284,550
表III化合物 IC90化合物 IC9035B 169 A37B 170 B48B 171 A51C 172 ND52B 173 A53ND 174 ND60C 175 A66B 176 ND69ND 180 ND86B 181 ND88B 182 B91B 183 B93B 195 A94B 196 ND95C 197 ND99B 198 ND100 A 199 ND101 ND 200 ND112 B 201 ND113 B 202 ND116 A 203 ND123 ND 204 ND124 D 205 ND125 B 206 B132 ND 207 ND133 ND 208 ND134 ND 209 B135 C 210 ND136 ND 211 A137 ND 212 B138 B 213 ND140 A 214 ND144 B 215 ND145 B 216 A148 A 217 A149 B 218 ND150 B 219 A151 C 220 A152 ND 221 B157 B 222 ND158 A 223 ND159 B 224 ND160 A 225 ND161 ND 226 ND165 B 227 ND167 B 228 ND168 A 229 ND230 ND231 ND232 ND233 ND234 ND235 ND236 ND237 ND
如表II和表III所示，所有测试的化合物均显示出了抑制性和抗病毒活性。再者，有些化合物所显示的活性水平是至今所知道的HIV蛋白酶抑制剂的最高水平。
尽管我们描述了许多本发明的所示方案，但是很明显，可利用本发明的产品和方法改变我们的基本结构，从而提供其它方案。因此我们将通过权利要求书来限定本发明的范围，而不是通过以实施例方式表示的具体实施方案来限定本发明。
权利要求
1.式I化合物
其中每一R1独立地选自-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-；每一Het独立地选自C3-C7碳环、C6-C10芳基、与杂环稠合的苯基，以及杂环，其中所述Het的任何部分可任意地被一个或多个选自氧代、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-NHOH、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-(R2)、-C(O)R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、-R6和-O-R6的取代基取代；每一R2独立地选自H和可任意地被R6取代的C1-C3烷基；每一R3独立地选自H、Het、C1-C6烷基和C2-C6链烯基，其中所述R3除为H之外的任何部分可任意地被一个或多个选自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2的取代基取代；每一n独立地为1或2；每一D和D′独立地选自R6；C1-C5烷基，该烷基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6、-S-R6和R6的基团取代；C2-C4链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自-OR2、-R3、-O-R6和R6的基团取代；以及C3-C6碳环，该碳环可任意地被R6取代或与R6稠合；每一E独立地选自Het；-O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6烷基，该烷基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；C2-C4链烯基，该链烯基可任意地被一个或多个选自R4和Het的基团取代；每一R4独立地选自-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)2-NHR2、卤素、NR2-C(O)-R2和-CN；每一R5独立地选自H和任意地被芳基取代的C1-C4烷基；每一R6独立地选自芳基、碳环和杂环，其中所述的碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中THF为四氢呋喃-3-基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1为-O-C(O)-。
4.根据权利要求1的化合物，其中D选自苄基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基和苄基甲基。
5.根据权利要求1的化合物，其中每一D′独立地为C1-C6烷基，该烷基任意地被R6取代；每一R6独立地选自3-6元碳环和5-6元杂环，其中所述的碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、-CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代；以及每一R5独立地选自H和可任意被芳基取代的C1-C4烷基。
6.根据权利要求5的化合物，其中D′选自C1-C4烷基，该烷基任意地被一个3-6元碳环或一个5-6元杂环取代。
7.根据权利要求6的化合物，其中D′选自异丁基、环戊基甲基和环己基甲基。
8.根据权利要求1的化合物，其中每一E独立地选自苯基，所述苯基可被一个或多个选自-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3的取代基取代；或与5-7元杂环或碳环稠合的苯基；每一R2独立地选自H和任意被R6取代的C1-C3烷基；每一R6独立地选自3-6元碳环和5-6元杂环，其中所述的碳环或杂环可任意地被一个或多个选自氧代、-OR5、-R5、-N(R5)(R5)、-N(R5)-C(O)-(R5)、-R5-OH、-CN、-CO2-R5、-C(O)-N(R5)(R5)、卤素和-CF3的基团取代；以及每一R5独立地选自H和可任意被芳基取代的C1-C4烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中E为苯基，所述苯基可被一个或多个选自-OH、-OCH3、-NH2、-NHCOCH3、-SH和-CH3的取代基取代；或与5-7元杂环或碳环稠合的苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中E为在间-位或在对-位被-NH2取代的苯基。
11.根据权利要求1的化合物，其中THF的手性碳的构型为(S)。
12.选自下列的化合物化合物35、化合物37、化合物48、化合物52、化合物60、化合物66、化合物86、化合物88、化合物91、化合物93、化合物94、化合物95、化合物99、化合物100、化合物112、化合物113、化合物116、化合物124、化合物125、化合物132、化合物134、化合物135、化合物138、化合物140、化合物144、化合物145、化合物148、化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物157、化合物158、化合物159、化合物160、化合物165、化合物167、化合物168、化合物169、化合物170、化合物171、化合物173、化合物175、化合物176、化合物180、化合物181、化合物182、化合物183、化合物195、化合物196、化合物197、化合物198、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物204、化合物205、化合物206、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物216、化合物217、化合物218、化合物219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物224、化合物227和化合物233，其中各个化合物具有表I所示的结构式。
13.权利要求12的化合物选自下列的化合物化合物48、化合物100、化合物116、化合物140、化合物148、化合物158、化合物160、化合物168、化合物169、化合物171、化合物173、化合物175、化合物176、化合物180、化合物181、化合物195、化合物197、化合物198、化合物202、化合物206、化合物211、化合物216、化合物217、化合物219和化合物220，其中各个化合物具有表I所示的结构式。
14.具有表I所示化合物140结构式的化合物。
15.具有表I所示化合物168结构式的化合物。
16.具有表I所示化合物169结构式的化合物。
17.具有表I所示化合物171结构式的化合物。
18.具有表I所示化合物175结构式的化合物。
19.具有表I所示化合物216结构式的化合物。
20.具有表I所示化合物217结构式的化合物。
21.含有药物有效量的式I化合物及可药用载体、辅助剂或赋形剂的药物组合物。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述药物组合物可经口给药。
23.根据权利要求21的药物组合物，该药物组合物进一步含有一种或多种选自其它抗病毒剂和免疫刺激素的附加剂。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述其它抗病毒剂或药物为蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中所述蛋白酶抑制剂为HIV蛋白酶抑制剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述的HIV蛋白酶抑制剂选自saquinavir(Ro 31-8959)、MK 639、ABT 538(A80538)、AG 1343、XM 412、XM 450和BMS 186，318。
27.根据权利要求24的药物组合物，其中所述逆转录酶抑制剂为核苷类似物。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述核苷类似物或类似物选自叠氮胸苷(AZT)、双脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。
29.根据权利要求24的药物组合物，其中所述逆转录酶抑制剂为非核苷类似物。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂或抑制剂为delavirdine(U90)和nevirapine。
31.抑制天冬氨酰蛋白酶活性的方法，该方法包括将天冬氨酰蛋白酶与权利要求1的化合物相接触的步骤。
32.逆结合天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括将天冬氨酰蛋白酶与权利要求1的化合物相接触的步骤，所述化合物与固体基质共价结合。
33.预防哺乳动物中HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用药物有效量的权利要求21或22的药物组合物。
34.预防哺乳动物中HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用药物有效量的权利要求23的药物组合物。
35.治疗哺乳动物中HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用药物有效量的权利要求21或22的药物组合物。
36.治疗哺乳动物中HIV感染的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用药物有效量的权利要求23的药物组合物。
37.根据权利要求33或35的方法，该方法进一步包括给所述哺乳动物同时服用或顺序服用一种或多种选自其它抗病毒剂和免疫刺激素的附加剂。
38.根据权利要求37的方法，其中所述其它抗病毒剂或药物为蛋白酶抑制剂或逆转录酶抑制剂。
39.根据权利要求38的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为HIV蛋白酶抑制剂。
40.根据权利要求39的方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自saquinavir(Ro 31-8959)、MK 639、ABT 538(A80538)、AG 1343、XM 412、XM 450和BMS 186，318。
41.根据权利要求38的方法，其中所述逆转录酶抑制剂为核苷类似物。
42.根据权利要求41的方法，其中所述核苷类似物选自叠氮胸苷(AZT)、双脱氧胞苷(ddC)、2′，3′-双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胸苷(d4T)、3TC、935U83、1592U89和524W91。
43.根据权利要求38的方法，其中所述逆转录酶抑制剂为非核苷类似物。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂为delavirdine(U90)和nevirapine。
全文摘要
本发明涉及可作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的含THF磺胺。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物特别适用于抑制HIV－1和HIV－2蛋白酶活性,由此可用作抗HIV－1和HIV－2病毒剂。本发明也涉及利用该化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法。
文档编号A61K38/00GK1181755SQ96193364
公开日1998年5月13日 申请日期1996年4月18日 优先权日1995年4月19日
发明者R·D·藤格 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司