专利名称：：血管新生抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及血管新生抑制剂。
背景技术：
：血管与心脏、淋巴管一起构成脉管系统，在维持组织代谢、保持机体功能的稳定性上是不可缺少的。血管的构成细胞是内皮细胞和平滑肌细胞。通常，在已有血管系统中，主要在从小静脉形成新的毛细血管网的血管新生中，及在血管内皮细胞剥离后的修复过程中，可观察到血管内皮细胞的增殖。近年来，阐明了血管新生与实体瘤的生长、动脉硬化、慢性风湿性关节炎的血管翳增生、糖尿病性增殖性视网膜病等眼科疾病、寻常牛皮癣等病情密切相关，正被人们所注目。癌、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病等血管新生过程中，细胞外基质被破坏后，内皮细胞游走形成管腔，然后血管平滑肌细胞在其周围游走、增殖，结果形成新的血管，此机理正逐渐被人们所阐明。已知抑制血管新生的各种化合物有例如，D-青霉胺、肝素、15-deoxyspergualine、eponemycin、AGM-1470、tecogalansodium(DS-4152)、herbimycinA和α-干扰素。这些化合物是与机体成分有关的物质，或来自天然物质，在供给实际应用上存在资源问题。与本发明化合物类似的抗溃疡药irsogladine马来酸盐〔2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪马来酸盐〕抑制血管新生已有报告(参照FEBS322(2)，155-158(1993))。然而，关于其一个氨基被烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基取代的2-氨基-4-取代氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪衍生物的血管新生抑制作用则全然不知。另一方面，本发明者曾发现与本发明有关的2-氨基-4-取代氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪衍生物具有抑制肝炎的作用，作为肝炎治疗剂是有用的化合物，已申请专利(国际公开公报WO96/04914)。发明的公开本发明的目的在于提供毒性低、抑制血管新生的优异医药品。本发明者发现，如下式(I)(式中，R1表示氢、可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基；R2表示可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基；或R1和R2与邻接的N一起，以NR1R2的形式表示4-8元环状胺基，此环状胺基除了该氮原子外还可含有N、O或S作为环构成原子，并可再被取代)所示的化合物具有优异的抑制血管新生作用，同时毒性也极低，从而完成了本发明。本发明涉及以上述式(I)所示化合物或其盐、或其溶剂合物作为有效成分的血管新生抑制剂。本发明的特征在于对于具有肝炎抑制作用的2-氨基-4-取代氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪衍生物发现了与该作用完全无关的抑制血管新生的作用。如后面的试验例所述，本发明的化合物与irsogladine马来酸盐相比，显示强得多的抑制血管新生作用。下面对本发明作详细说明。表示为R1、R2的“烷基”可为碳原子数1-10个的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、异壬基、正癸基和异癸基。其中较佳的为碳原子数1-4个的烷基。此烷基也可被选自羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、环状胺基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基和酰氧基的一个或相同或不同的2-3个取代基取代。此烷氧基可为直链或支链的碳原子数1-4个的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。一烷基氨基和二烷基氨基的烷基可为碳原子数为1-4个的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。芳基氨基和芳氧基的芳基可为碳原子数6-13个的基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基。其中以苯基为佳。这些芳基也可被一个或者2-3个相同或不同的1-4个碳原子的直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)或碳原子数1-4个的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)所取代。作为烷基的取代基的环状胺基可为如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、八氢吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代等饱和或不饱和的环状胺基。其中以哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代为佳。此环状胺基可被碳原子数7-10个的芳基烷基取代，如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯基甲基。其中以苄基为佳。酰氧基的酰基可为碳原子数1-6个的烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基)、碳原子数7-10的芳酰基(如苯甲酰基)和杂环羰基(如烟酰基)等。其中以苯甲酰基为佳。表示为R1、R2的“芳烷基”可为碳原子数7-14个的基团，如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯基甲基。其中以苄基为佳。表示为R1、R2的“芳基链烯基”可为碳原子数8-10个的基团，如苯乙烯基、肉桂基、4-苯基-2-丁烯基。表示为R1、R2的“芳基”可为碳原子数6-13个的基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基。其中以苯基为佳。表示为NR1R2的“环状胺基”可为饱和或不饱和的环状胺基。如氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、哌啶子基、六亚甲基亚胺基、八氢吖辛因-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、吗啉代、硫代吗啉代等。此环状胺基还可被选自羟基、氧代、羧基、烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺基氨基烷基、烷基磺基氨基、烷基磺基芳烷基、烷基磺基、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的一个或2-4个相同或不同的取代基所取代。这些取代基中所含的烷基可为碳原子数1-4个的直链或支链基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。上述环状胺基的取代基中所含的芳基可为碳原子数6-12个的基团，如苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等。此芳基还可被一个或2-3个相同或不同的碳原子数为1-4个的直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)或碳原子数为1-4个的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)所取代。芳烷基可为碳原子数7-14个的基团，如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、1-萘甲基、2-萘甲基、二苯甲基等。此芳烷基的芳基部分还可被一个或2-3个相同或不同的碳原子数为1-4个的直链或支链烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)或碳原子数为1-4个的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)所取代。R1、R2可为被一个取代基所取代的碳原子数为1-4的烷基，其中以羟基取代的烷基为佳，特别好的是羟基乙基。NR1R2可为无取代基的、或被一个或者相同或不同的2个取代基取代的5-6元环状胺基，其中以吡咯烷-1-基、哌啶子基或4-吗啉基为佳，特别好的是吡咯烷-1-基。此环状胺基的取代基以羟基或羟基烷基为佳，该羟基烷基以羟基甲基为佳。本发明化合物(I)可以游离状态使用，也可以其药理学上允许的盐，如无机酸的盐(如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐)或有机酸的盐(如乙酸盐、酒石酸盐；乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐)之类酸加成盐的形式加以使用。还可以溶剂合物的形式加以使用。本发明化合物(I)的溶剂合物可为如水合物和乙醇合物等药理学上允许的溶剂合物。本发明化合物(I)可用例如下面的方法加以制备(参照国际公开公报WO96/04914)。式中，R1、R2意义同上。X为氯或溴等卤素。即可在碱存在下、在对反应惰性的溶剂中、在0-200℃、较好为25-100℃下，将化合物(II)与胺(III)进行反应而加以制备。反应溶剂可使用乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子极性溶剂，四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙醚、二噁烷等醚类，甲基溶纤剂、乙基溶纤剂等溶纤剂类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，苯、甲苯、二甲苯等烃类，或者它们的混合溶剂。碱可使用碱金属碳酸盐(如碳酸钾、碳酸钠)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钾、碳酸氢钠)、碱金属氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠)等无机碱或三乙胺、哌啶等有机碱。也可用过量胺(HNR1R2)代替这些碱。反应时间因原料、所用的碱、溶剂的种类而异，但通常以几分钟至24小时为宜。胺(III)的使用量通常对应1摩尔(II)为等摩尔以上，以使用1-1.2摩尔为佳。碱的使用量通常对应1摩尔(II)为等摩尔以上，以使用1-2摩尔为佳。R1和/或R2为被氨基或羟基在任意位置取代的烷基，或者NR1R2所示的环状胺基的任意位置被氨基烷基、羟基烷基或羟基取代的本发明化合物(Ia)也可用以下所示方法加以制备。式中，X意义同上。R11、R21表示被氨基甲酰基、氰基、烷氧基羰基或氧代基在任意位置取代的烷基，或者NR11R21表示可被氨基甲酰基、氰基、烷氧基羰基或氧代基在任意位置取代的环状胺基。R12和/或R22表示在R11、R21的氨基甲酰基、氰基、烷氧基羰基或氧代基对应的位置上被氨基或羟基取代的烷基，或者NR12R22为NR11R21的氨基甲酰基、氰基、烷氧基羰基或氧代基对应的位置上被氨基烷基、羟基烷基或羟基取代的环状胺基。将在任意位置上有氨基甲酰基、氰基、烷氧基羰基或氧代基的对应的胺(IIIa)与上面同样地与化合物(II)反应，得到化合物(IV)，将其还原，制得化合物(Ia)。此还原反应可用其自身公知的方法，如采用氢化铝锂、硼氢化钠等金属氢配合物来进行。例如，使用氢化铝锂0.25-1.0摩尔，将化合物(IV)溶解于2-100倍量乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚类溶剂中，于-50～30℃反应0.5～10小时，可制备本发明化合物(Ia)。在使用硼氢化钠的情况下，可使用甲醇、乙醇、异丙醇等质子性溶剂代替上述醚类溶剂同样地进行反应。起始原料(II)可按公知的方法(特开昭51-70781号公报)进行制备。(III)和(IIIa)采用市售品，或按常规方法从市售品进行制备。本发明化合物中含有不对称碳原子，因此存在旋光异构体，本发明中也包含各旋光异构体及其混合物。旋光异构体可用自身公知的方法，如采用旋光异构体分离用柱，或利用其碱性，用酸(酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸等)使其成盐，进行拆分，从而从其混合物中得到。还可用预先制成的旋光性化合物(III)或(IIIa)作为原料，进行合成而得到。本发明化合物(I)可按公知的方法形成上述盐。例如，本发明化合物(I)的盐酸盐可将本发明化合物(I)溶于盐酸的醇溶液中而得到。本发明化合物(I)中具有羧基的化合物可按公知的方法形成盐。盐可列举钠盐、钾盐等碱金属盐和钙盐等碱土金属盐。例如，本发明化合物(I)的碱金属盐可在具有羧基的本发明化合物(I)中(较好为在醇溶剂中)加入1当量氢氧化钠或氢氧化钾等而得到。本发明化合物(I)的碱土金属盐可将按上述方法制得的碱金属盐溶于水、甲醇、乙醇或其混合溶剂中，加入1当量氯化钙而得到。本发明中也包含本发明化合物(I)或其盐的溶剂合物(如水合物、乙醇合物)。按照化合物的种类，有时从对应的溶剂或含对应的溶剂的适当的混合溶剂中将被溶剂合物重结晶，可得到溶剂合物。例如，有时可将本发明化合物(I)从含水的醇中重结晶而得到水合物。本发明化合物(I)也可形成多晶型。这种多晶型也包含在本发明中。这样制得的本发明化合物(I)按其自身公知的方法，可以游离碱的形式或酸加成盐的形式，用诸如浓缩、调节pH、再分配、溶剂萃取、结晶化、分馏、色谱法等进行分离精制。作为血管新生抑制剂、动脉硬化治疗剂、抗肿瘤剂、卡波济肉瘤治疗剂、糖尿病性视网膜病治疗剂、风湿性关节炎治疗剂的用量，可在对年龄、体重等患者的状态、给药途径、疾病的性质与程度等加以考虑的基础上进行调整，通常对成人口服给药时，本发明的有效成分的量在每天每人0.1mg～1g的范围内，较佳为每人1mg～100mg的范围。根据情况，在此以下有时也足够了，而相反，有时也需要此范围以上的用量。上述剂量以1天分2-3次给药为佳。本发明化合物，可直接地或制成在医药学上允许的无毒且呈惰性的载体中含有0.1％～99.5％(以0.5％～90％为佳)的医药组合物，给包括人在内的哺乳动物投药。载体可采用一种以上固体、半固体或液体状的稀释剂、填充剂及其它处方用的辅助剂。医药组合物以给药单位形式给药为佳。本发明的医药组合物可经口给药、组织内给药、局部给药(经皮给药等)或直肠内给药。以适合于这些给药方法的剂型投药则勿须多言。例如特别好的是经口给药。经口给药可用固体或液体状的剂量单位，如末剂、散剂、片剂、糖衣剂、胶囊剂、颗粒剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、滴剂、舌下含片等剂型进行给药。末剂是将本发明化合物磨成适当的细度而制成。散剂是将本发明化合物磨成适当的细度，然后与同样细度的医药用载体(如淀粉、甘露糖醇之类可食性碳水化合物等)混合而制成。根据需要，也可混入矫味剂、防腐剂、分散剂、着色剂、香料等物质。胶囊剂是将如上所述制成粉末状的末剂和散剂或如片剂部分所述的颗粒化的物质填充到如明胶胶囊之类胶囊外壳中而制成。也可将润滑剂和助流剂等，如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇等混合到粉末状物质中，然后在胶囊中进行填充操作。若添加崩解剂和加溶剂等，如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、croscarmellosesodium、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，可改善胶囊摄取时的药效。将本发明化合物的细粉末分散悬浮于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，用明胶薄膜包裹，也可制成软胶囊剂。加赋形剂制成粉末混合物，进行颗粒化或造渣，然后加入崩解剂或润滑剂，再压片，可制成片剂。粉末混合物可将适当地粉末化的物质与上述稀释剂和基质等混合，必要时也可合用粘合剂(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、缓溶剂(如石蜡)、再吸收剂(如季盐)和吸附剂(如膨润土、高岭土、磷酸二钙)。粉末混合物可先以糖浆、淀粉糊、阿拉伯树胶、纤维素溶液或高分子物质溶液等粘合剂湿润，搅拌混合，将其干燥、粉碎、制成颗粒。代替这样将粉末颗粒化，也可先用压片机压片，然后将所得的不完整形状的渣块粉碎，制成颗粒。这样制成的颗粒添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉、矿油等作为润滑剂，可防止相互粘连。然后将这样润滑化的混合物压片。这样制成的素片上可包上薄膜或糖衣。本发明化合物也可不经上述颗粒化或造渣的工序，而与流动性的惰性载体混合后直接压片。还可应用紫胶密封膜形成的透明或半途明的保护膜、糖等高分子材料的膜及蜡形成的抛光膜。其它经口给药剂型如溶液、糖浆、酏剂也可以制成含一定量药物的剂量单位形式。糖浆是本发明化合物溶于适当的香味水溶液而制成，而酏剂是用无毒醇性载体而制成。恳浮剂是将本发明化合物分散于无毒载体中而配制成的。根据需要，也可添加助溶剂、乳化剂(如乙氧基化异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨醇酯类)、防腐剂、矫味剂(如薄荷油、糖精)等。如有需要，经口给药的剂量单位也可微囊化。该制剂还可包衣，或包埋在高分子、蜡等之中，而导致作用时间延长和持续释放。组织内给药可采用皮下、肌肉或静脉注射用液体剂量单位的形式，如用溶液和悬浮液的形式来进行。这些制剂系将本发明化合物以一定量悬浮于或溶于适合于注射目的的无毒液状载体(如水性或油性溶剂)中，然后将该悬浮液或溶液灭菌而制成。为使注射液等渗，也可添加无毒的盐或盐溶液。还可合并使用稳定剂、防腐剂、乳化剂等。采用将本发明化合物溶于或悬浮于在水中可溶或不溶性的低熔点固体如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂(如WitepsolTM)、高级酯类(如棕榈酸肉豆蔻酯)及其混合物中而制成的栓剂可进行直肠给药。本发明化合物的毒性如下所述，非常低。本发明化合物的血管新生抑制作用如试验例1所述，可通过体外管腔形成试验加以确认。受试化合物采用以下化合物2-氨基-4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基]-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)；2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(3-羟基甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(化合物2)；2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟基甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪盐酸盐(化合物3)。试验例1管腔形成试验在不含酚红的M-199培养基中加入10％FCS(胎牛血清)，用ECV-304作为细胞，EHS肉瘤提取物(MatrigelBectonDickinson(MA)公司制)作为凝胶基质。在24孔板(Corning258201)的中央2行各分注Matrigel300μl，在离心机上旋转(2,000rpm，30分钟，37℃)进行凝胶化(厚凝胶法培养)。分别加入凝胶用培养基1ml，24小时后，更换培养基，按103个/孔接种细胞。24小时后，加入受试药物(1,000倍浓度的二甲亚砜溶液)。培养1周后，用乙醇固定，用溴化乙锭(溴化3，8-二氨基-5-乙基-6-苯基菲啶鎓)将核染色，在荧光显微镜下观察。受试药物采用化合物1、2和3与对照化合物马来酸irsogladine。无处理的对照组的ECV-304细胞呈放射状游走增殖，形成棒状的管腔，再分支，迅速形成网眼，形成的网眼互相结合，形成巨大的网络。以培养开始后第2天的集落的形状为指标，观察受试药物对管腔形成的作用。其结果，化合物1在10-5摩尔时完全抑制分枝的形成，化合物2在10-6摩尔、化合物3在10-7摩尔和10-6摩尔时完全抑制网眼的形成。而对照化合物仅仅在10-5摩尔时才抑制网眼的形成。从这些结果表明，本发明化合物与对照化合物相比，具有强得多的血管新生抑制作用。而且，这时集落的大小，无处理组比处理组明显地大。受试药物对凝胶上集落形状的影响见表1。表1对凝胶上集落形状的影响</tables>再过3天后观察形态，结果，无处理组管腔的网络形成，而处理组的管腔停止于独立的、局部的网眼，显示管腔形成受抑制。结果见表2。关于表中灶(细胞增殖灶)的形态，以网眼的数目为基准对管腔连结成网眼状的程度进行评估。+++表示形成的管腔遍布整个集落；++表示形成的管腔呈网眼状；+表示有管腔形成；-表示管腔形成受抑制。表2对管腔形成的抑制作用</tables>化合物2和3从10-6M起、化合物1从10-5M起即抑制管腔形成。本发明化合物的血管新生抑制作用的机理目前尚不清楚。试验例2对体重增加的作用对6周龄的SD系雄性大鼠(一组5只)连日经口给与化合物1，探讨对体重增加的作用。结果，化合物1即便以1000mg/kg连续投与对体重增加也无影响。试验例3急性毒性(小鼠)对禁食的6周龄雄性小鼠(BALB/c)经口投与受试化合物1g/kg或500mg/kg，观察以后1周内的死亡率。受试化合物以0.5％甲基纤维素水溶液悬浮，按500、1,000mg/20ml/kg的用量投与。结果，化合物1在投与1g/kg时无死亡例。急性毒性(大鼠)使用雌雄性大鼠(SD系，280-360g)，一组5只。从前一日(16-18小时前)起禁食，然后用胃管强制性经口投与1g/kg化合物1，观察以后一周的死亡率。其结果，无死亡例。本发明化合物的毒性非常低。实施本发明的最佳状态以下揭示本发明的制造例和实施例(制剂例)，对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于这些制造例和实施例。制造例12-氨基-4-[N，N-二(2-羟基乙基)氨基]-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪(化合物1)在二乙醇胺9.2g、N，N-二甲基甲酰胺200ml、无水碳酸钾15g的混合液中，于室温下边搅拌边加入2-氨基-4-氯-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪20g，室温搅拌7小时。于搅拌下在反应液中加入水2升，搅拌1小时，将析出的结晶滤出、水洗、干燥，得到白色结晶24g。将其从甲醇中重结晶，滤取结晶，干燥，得到目的化合物白色结晶21g。熔点199-200℃元素分析值(C13H15Cl5N5O2)计算值(％)C45.36H4.39N20.35测定值(％)C45.58H4.33N20.46制造例22-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(3-羟基甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪盐酸盐(化合物2)用3-羟基甲基吡咯烷代替二乙醇胺，与制造例1同样地进行反应，将所得的化合物溶于甲醇中，于冷却下在其中加入20％HCl/甲醇，将溶剂浓缩至约1/10，滤取析出的结晶，得到目的化合物，为白色结晶。熔点241-243℃元素分析值(C14H15Cl2N5O·HCl)计算值(％)C44.64H4.28N18.59测定值(％)C44.47H4.34N18.68制造例32-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟基甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3)用(2S，4R)-4-羟基-2-羟基甲基吡咯烷代替二乙醇胺，与制造例1同样地进行操作，得到目的化合物，为白色粉末。元素分析值(C14H15Cl2N5O2·1/2EtOH·1/2H2O)计算值(％)C46.40H4.93N18.04测定值(％)C46.36H4.80N18.24H-NMR(CDCl3)δ1.7～2.0(1H，m)，2.1～2.25(1H，m)，2.67(1H，bs)，3.4～3.85(3H，m)，3.95～4.25(1H，m)，4.35～4.55(2H，m)，5.53(2H，d，J＝11Hz)，7.25～7.4(2H，m)，7.65(1H，d，J=19Hz).制造例42-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟基甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪(化合物3，另一方法)(工序1)用反-4-羟基-L-脯氨酸甲酯代替二乙醇胺，与制造例1同样地操作，得到2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-甲氧羰基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪白色粉末。(工序2)将氢化铝锂20.9g和四氢呋喃1000ml在冰冷却下进行搅拌，在0～5℃缓缓滴加工序1所得化合物100g的四氢呋喃300ml溶液，在同样温度下反应3小时。将过剩的氢化铝锂分解，滤去不溶物，滤液浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，水洗、干燥、浓缩，得到白色固体物质。将其在乙酸乙酯中重结晶，滤取、干燥，得到目的化合物白色结晶74.7g。熔点171-173℃元素分析值(C14H15Cl2N5O2)计算值(％)C47.21H4.24N19.66测定值(％)C47.19H4.32N19.55〔α〕20D=-67.80°(MeOH，c=1.053)制剂例1取2g化合物1，与乳糖70g、玉米淀粉30g混合均匀，在其中加入16％羟丙基纤维素溶液25ml，搅拌造粒。将其干燥后，整粒，加入硬脂酸镁2g、滑石粉2g，混合，用旋转式压片机压片，制成片剂。处方1片110mg中化合物12mg乳糖70mg玉米淀粉30mg羟丙基纤维素4mg硬脂酸镁2mg滑石粉2mg制剂例2取4mg化合物1，与乳糖996mg混合均匀，制成散剂。产业上利用的可能性如上所述，本发明化合物与对照化合物相比，具有好得多的血管新生抑制作用，而且是毒性低、安全性好的化合物，因此对于包括人在内的哺乳动物，在动脉硬化、肿瘤、卡波济肉瘤、糖尿病性视网膜病、慢性风湿性关节炎等的治疗和预防上是有用的。权利要求1.下式(I)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的血管新生抑制剂式中，R1表示氢、可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基；R2表示可被取代的烷基、芳烷基、芳基链烯基或芳基；或R1和R2与邻接的N一起，以NR1R2的形式表示4-8元环状胺基，此环状胺基除了该氮原子外还可含有N、O或S作为环构成原子，并可再被取代。2.如权利要求1所述的血管新生抑制剂，其中R1表示(1)氢，(2)可被选自羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、4-8元环状胺基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基、酰氧基的取代基取代的烷基，(3)芳烷基，(4)芳基链烯基或(5)芳基；R2表示(1)可被选自羟基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、4-8元环状胺基、羧基、氨基甲酰基、芳氧基、酰氧基的取代基取代的烷基，(2)芳烷基，(3)芳基链烯基或(4)芳基。3.如权利要求1所述的血管新生抑制剂，其中NR1R2为可被选自羟基、氧代、羧基、烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰胺基烷基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰芳烷基、烷基磺酰基、芳基、芳烷基和2-嘧啶基的取代基取代的4-8元环状胺基。4.如权利要求1所述的血管新生抑制剂，其中R1、R2表示相同或不同的羟基烷基或NR1R2为可被取代的吡咯烷-1-基、哌啶子基或吗啉代。5.如权利要求1所述的血管新生抑制剂，其中NR1R2为可被选自羟基、羟基烷基、氧代、烷基、氨基或氨基烷基取代的吡咯烷-1-基。6.如权利要求1所述的血管新生抑制剂，以选自2-氨基-4-〔N，N-二(2-羟基乙基)氨基〕-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪、2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-(3-羟基甲基-1-吡咯烷基)-1，3，5-三嗪盐酸盐及2-氨基-4-(2，5-二氯苯基)-6-〔(2S，4R)-2-羟基甲基-4-羟基-1-吡咯烷基〕-1，3，5-三嗪的化合物为有效成分。7.血管新生的抑制方法，其特征在于将权利要求1-6所述的化合物的有效量投与人或动物。8.权利要求1-6所述化合物在制备血管新生抑制剂组合物上的应用。9.以权利要求1-6所述化合物为有效成分的动脉硬化治疗剂。10.以权利要求1-6所述化合物为有效成分的抗肿瘤剂。11.以权利要求1-6所述化合物为有效成分的卡波济肉瘤治疗剂。12.以权利要求1-6所述化合物为有效成分的糖尿病性视网膜病治疗剂。13.以权利要求1-6所述化合物为有效成分的慢性风湿性关节炎治疗剂。全文摘要本发明涉及如通式(Ⅰ)所示化合物或其盐或它们的溶剂合物为有效成分的血管新生抑制剂式中,R文档编号A61K31/53GK1181702SQ96193328公开日1998年5月13日申请日期1996年4月19日优先权日1995年4月20日发明者上田房雄,加藤文敬申请人:日本新药株式会社