专利名称：旋转异构酶活性的小分子抑制剂的制作方法
有关申请本申请是1995年6月7日登记的美国专利申请系列号08/479,436的部分接续申请。
背景技术：
1、发明范围本发明涉及具有FKBP型亲免蛋白亲和力的神经营养性化合物，其制备方法及作为与亲免蛋白有关的酶活性抑制剂的应用，特别是作为肽基-脯氨酸异构酶或旋转异构酶活性抑制剂。
2、先有技术叙述“亲免蛋白”一词指的是许多种蛋白质，它们可以作为主要的免疫抑制药物、环胞多肽A(CsA)、FK506和雷帕霉素的受体。已知的几种亲免蛋白是亲环蛋白，和FK506结合蛋白质，比如FKBP。环胞多肽A结合到亲环蛋白上而FK506及雷帕霉素结合在FKBP上。这些亲免蛋白药物复合物与各种胞内信号转导系统相吻合，特别是在免疫和神经系统中。
已知亲免蛋白具有肽基 脯氨酸异构酶(PP1酶)或者叫旋转异构酶的活性。现已确定，在亲免蛋白的顺式和反式异构体相互转化过程中，旋转异构酶活性有催化作用。
最初是在免疫组织中发现和研究亲免蛋白的。本领域的专业人员最初假设，是亲免蛋白旋转异构酶活性的抑制作用导致T细胞增殖的抑制，从而引发了免疫抑制药物如环胞多肽A、FK506及雷帕霉素所表现出的免疫抑制作用。进一步的研究表明，旋转异构酶活性在本质上，而且是自然地，对免疫抑制活性是不充分的。施莱伯等(Schreiber)在《(科学》(Science)1990，vol 250，p 556-559中表明，亲免蛋白药物复合物以与三元蛋白靶体相互作用作为其活性模式。施莱伯等人在《细胞》(Cell)1991，vol.66，p 807-815中认为，在FKBP-FK506和FKBP-CsA的情况下，药物亲免蛋白复合体与钙调磷酸酶结合，这是抑制性T细胞受体，能发出信号导致T细胞增殖。与此相似，霉帕霉素和FKBP的复合物与RAFT1/FRAP蛋白相互作用，抑制由IL-2受体发送信号。
现已发现，亲免蛋白在中枢神经系统中以高浓度形式存在。中枢神经系统中亲免蛋白要比在免疫系统中富含10～50倍。在神经组织中，亲免蛋白表现出能影响神经元行进范围、氮氧化物合成和神经传导释放过程。
已经发现，皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素在PC12细胞和感觉神经，即背根神经节细胞(DRGs)中能刺激轴突外生长。里昂(Lyons)等人，《自然科学方法》(Proc.of Natl.Acad.Sci.)1994，vol.91，p.3191～3195。在所有的动物实验中，FK506都表现出在表面神经损伤后能刺激神经再生，并导致坐骨神经损伤动物功能恢复。
令人意外地发现，对FKBP具有高亲合力的药物是能引起神经营养效应的有效旋转异构酶抑制剂。里昂等人认为，这个发现说明可使用免疫抑制剂治疗各种外周神经病，并在中枢神经系统(CNS)增强神经元再生能力。研究表明，神经退化性疾病如早老性痴呆症、帕金森氏病和肌萎缩性侧硬化(ALS)可以由于神经元受到异常影响的特定群体失去或减少了对特定神经营养物质的获得而发病。
现已鉴别出了在中枢神经系统方面影响特定神经元群体的神经营养因子。比如已经假设，早老性痴呆是由于神经生长因子(NGF)减少或丧失而引起的。因此建议用外神经生长因子或其它神经营养蛋白质，如由脑衍生神经营养因子(BDNF)神经胶质源神经因子、睫神经营养因子和神经营养因子-3来增加退化神经元群体的活力，从而来治疗早老性痴呆。
由于将大蛋白质分子送到神经系统靶体中的困难，以及这种大蛋白质难于被神经系统靶组织利用的生物利用率就妨碍了这些蛋白质在各种神经病症方面的临床应用。反之，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物的分子比较小，并显示出优异的生物可获得性和特异性。然而，当长期给药时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重副作用，这包括肾毒性，如肾小球过滤损害和不可逆间质纤维化〔见库帕(Kopp)等《美国肾学会杂志》(J.Am.Soc.Nephrol.)1991，1162〕、神经损害，如偶然性震颤，或者非特异性大脑绞痛如无固定位置头痛〔见德·格隆(DeGroen)等在《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med)1987，317861〕及由这些引发的并发血管高血压〔见卡汉(Kahan)等在《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)1989，3211725〕。
为了预防与使用这些免疫抑制化合物有关的副作用，本发明提出一种含有小分子FKBP旋转异构酶抑制剂的非免疫抑制化合物，用来促进在各种神经疾病状态下的神经生长和再生。这时可以很容易地进行神经元修复，包括机械损伤或疾病(比如糖尿病)造成的周围神经损伤、对中枢神经系统(脊髓和大脑)的机械损伤、与冲击有关的脑损伤，也用来治疗与神经退化有关的神经疾病，这包括帕金森氏病、早老性痴呆症和肌萎缩侧硬化。
发明概述本发明涉及一类新型的具有与FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养性化合物。一旦与这种蛋白质结合，这种神经营养性化合物就成为与亲免蛋白有关的酶活性抑制剂，特别是旋转异构酶活性的强有效抑制剂，藉此刺激神经元再生和外生长。本发明化合物的关键特点是，除了其神经营养活性外，不产生任何明显的免疫抑制活性。
本发明的优选实施方案是一种如下式的神经营养化合物或其可药用盐或水合物
式中R1选自任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基、Ar1，这里所述的烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意带有C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代基；而Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，4-吡啶基以及苯基，它们都可具有1～3个各自独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；
X选自氧、硫、亚甲基(CH2)或H2；Y选自氧或NR2，这里R2是氢或C1-C6烷基；以及Z选自C2-C6直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链上在一个或多个位置上被如上所定义的Ar1取代、C3-C8环烷基、由C1-C6直链或无支链烷基或烯基链连接起的环烷基以及Ar2，这里Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基以及苯基，它们都可有1～3个各自独立选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；Z也可是如下式的部分
式中R3选自任意被C3-C8环烷基取代的C1-C8直链或支链烷基，或如前面所定义的Ar1以及未取代的Ar1；X2是O或NR5，这里R5选自氢、C1-C6直链或支链烷基和烯基；R4选自苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基或烯基以及被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基或烯基。
本发明的另一优选实施方案是如下式的神经营养化合物或其可药用盐或水合物
式中R1是可任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基、或Ar1，这里所述的烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意地带有C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代基，而且Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基或者苯基，它们都可以具有1～3个各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基的取代基；Z是C2-C6的直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在一个或多个位置上被如前面所定义的Ar1所取代、C3-C8环烷基、由C1-C6直链或无支链烷基或烯基链连接的环烷基或Ar2，这里Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-，或4-吡啶基，或者苯基，它们都具有1～3个各自独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基的取代基。
本发明的另一个优选实施方案是提供一种具有FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养化合物，它会抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是关于治疗动物神经类疾病的一种方法，这包括给施用有治疗有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲合性的化合物，它们会抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明的另一个优选实施方案是促进哺乳动物神经元再生与生长的方法，这包括给哺乳动物施用有效量的FKBP型亲免蛋白有亲合性的神经营养化合物，它可抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
本发明还有一个优选实施方案是预防动物神经退化的方法，这包括给动物施用有效量的对FKBP型亲免蛋白具有亲合性的神经营养化合物，它可抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
另外一个优选实施方案是如下式的神经营养性N-乙醛酰哺氨酰酯类化合物
式中R1是任意带有C3-C6环烷基的取代基的C1-C5直链或支链烷基或烯基或Ar1，这里Ar1选自2-呋喃基、2-噻吩基或苯基；X选自氧和硫；Y是氧；以及Z是直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在1个或多个位置上被如上所定义的Ar1取代、C3-C6环烷基、Ar2，这里Ar2选自2-，3-或4-吡啶基，或苯基，它们都具有1～3个各自独立选自氢和C1-C4烷氧基的取代基。
按照上式的特别优选的神经营养N-乙醛酰哺氨酰酯类化合物选自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙基酯，(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙基酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-环己基乙醛酰-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，以及(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
附图简述
图1是用所指定的各种浓度实施例17的化合物处理的小鸡背根神经节的显微照片。图1表明，本发明的实施例17化合物在感觉神经元培养物中强有力促进了轴突的外生长。将从9～10天的鸡胚胎背根神经节中分离出的移植培养物用所指定的各种浓度的实施例17的化合物处理。48小时以后，计数长度大于1个背根神经节移出物的轴突的数目。从用实施例17化合物处理的试样的轴突数中减去未处理组的背根神经节表示的轴突数，就得到依存于实施例17化合物的特异性轴突外长数。该图示出处理背根神经节实施例17化合物的微克数以及由实施例17化合物引起的剂量有关的轴突外长状况。
图2表示用所指定的不同浓度的实施例17化合物处理小鸡背根神经节时轴突外生长的定量关系。图2表明，本发明实施例17的化合物有效地促进了在感觉神经元培养物中轴突的外生长。用所指定的各种浓度的实施例17的化合物处理从9～10天的鸡胚背根神经结中分离的移植培养物。48小时后，计数长度大于1个背根神经节移植物的轴突的数目。从用实施例17化合物处理试样的轴突数中减去以未处理组的背根神经节表示的轴突数，就得到依存于实施例17化合物的特异性轴突外生长量，表示出了由实施例17化合物的剂量与轴突外生长的定量依赖关系。
图3是大鼠坐骨神经切面的显微照片。图3表明，本发明的实施例1有坐骨神经损害后会促进神经元再生。在髋部附近压碎150克Spraque-Dawley雄鼠的坐骨神经。在以后21日内，每日一次施用实施例1化合物(30mg/kg，皮下)、非活性物(30mg/kg，皮下)或脂类乳剂载体。杀死该动物，分离出坐骨神经，将距压碎点远侧2mm处的一段神经制成切片，并用霍姆斯(Holmes)银染色剂染色(以估计轴突数目)和卢克索尔(Luxol)快蓝染色(以估计髓鞘再形成数)。显微照片显示了伪装(Sham)操作鼠、用赋形剂处理受损害动物、实施例1化合物处理以及非活性物处理的坐骨神经切面的630值放大的显微照片，每组4只动物。
图4是每μg纹状体膜蛋白质结合的[3H]-CFT图。图4表明在用MPTP处理小鼠后本发明的神经亲免蛋白配位体促进多巴胺神经元的复元。每天用30mg/kg MPTP(腹膜内)处理25g的CD1鼠，共5天。每天也用脂类乳液载体、实施例1的化合物(100mg/kg皮下)或实施例17的化合物(如所指定的40、20、10mg/kg皮下)，与MPTP同时给动物给药，再继续5天。在18天之后，处死小鼠，从每组5只老鼠取得的纹状体汇集，加工成洗过的膜制品。测量[3H]-CFT与这些不同组纹状体膜制品的结合数，以确定存活的神经末端的多巴胺输送因子的含量。基于对非特异性结合的估测提供了在10μM未标记CFT存在下的结合量，即从总结合量中减去定量特异性[3H]-CFT结合量的量。将每一实验组结合量归一化成为纹状体膜的蛋白质含量。用抗酪氨酸羟化酶(TH)Ig将从MPTP以及用药处理过的动物得到的脑冠状及矢状切片染色，以确定纹状体，近中前脑束轴突及质的TH水平，这是功能性多巴胺能神经元的指征。
图5是[3H]-CFT对200μg膜蛋白所作的柱状图表。图5表明，在根据图4所述的程序对老鼠用MPTP处理后，本发明的神经亲免蛋白配位体会促进多巴胺能神经元的复原。
图6是放大630倍大脑的冠状及矢状切片显微照片。图6表明用抗酪氨酸羟化酶(TH)Ig染色MPTP及药物处理过动物的大脑切片，可以确定纹状体的TH水平，这是功能性多巴胺能神经元的指征。
图7是放大50倍的大脑冠状及矢状切片显微照片。图7表明用抗酪氨酸羟化酶(TH)Ig染色MPTP及药物处理过动物的大脑切片，可以确定质的TH水平，这是功能性多巴胺能神经元的指征。
图8是放大400倍的大脑冠状及矢状切片的显微照片。图8表明用抗酪氨酸羟化酶(TH)Ig染色MPTP和药物处理动物大脑切片，可以确定近中前脑束轴突的TH水平，这是功能性多巴胺能神经元的指征。
发明详述与其它可结合FKBP型亲免蛋白的已知化合物如雷帕霉素、FK506和环胞菌素相比，本发明的新型神经营养化合物的分子比较小。
本发明的神经营养化合物对于FK506结合蛋白如FKBP-12具有亲合性。当本发明的神经营养化合物与FKBP相结合时，意外地发现它们会抑制脯氨酰基-肽基顺反异构酶活性，亦即结合蛋白的旋转异构酶活性，并促进轴突生长，同时并不显现出免疫抑制作用。
更具体说，本发明涉及如下式的一类新型神经营养化合物，或其可药用盐或水合物
式中R1是任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，这里所述烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代，而且Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或苯基，它们都具有1～3个各自独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；X是氧、硫、亚甲基(CH2)或H2；Y是氧或NR2，这里R2是氢或C1-C6烷基；以及Z是C2-C6直链或支链烷基或烯基，这里的烷基链在一个或多个位置上被如上面所定义的Ar1取代、C3-C8环烷基、由C1-C6直链或无支链烷基或烯基链连接的环烷基或Ar2，这里Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它们都具有1～3个各自独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；Z也可以是如下片断
式中R3选自任意被C3-C8环烷基或如上所定义的Ar1取代的C1-C8直链或支链烷基，及未取代的Ar1；X2是O或NR5，这里R5选自氢、C1-C6直链或支链烷基和烯基；R4选自苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基或烯基，以及被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基或烯基。
优选的化合物具有如下结构式
式中R1是任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，这里所述烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代；而且Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它们都带有1～3个各自独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；Z是C2-C6直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在一个或多个位置上被如上面所定义的Ar1取代、C3-C8环烷基、由C1-C6直链或无支链烷基或烯基连接的环烷基或者Ar2，这里的Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它们都有1～3个各自独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基及氨基，优选化合物还包括上述化合物的可药用盐或水合物。
优选的N-乙醛酰脯氨酰酯具有如下结构式
式中R1是任意被C3-C6环烷基取代的C1-C5直链或支链烷基或烯基，或Ar1，这里Ar1选自2-呋喃基、2-噻吩基或苯基；X选自氧和硫；Y是氧；以及Z是直链或支链烷基或烯基，这里的烷基链在一个或多个位置上被如上面所定义的Ar1取代、C3-C6环烷基、Ar2，这里Ar2选自2-，3-或4-吡啶基或者苯基，它们具有1～3个独立地选自氢和C1-C4烷氧基的取代基。
本发明化合物以立体异构体，即对映体及非对映体的两种形式存在。在式I的1位置的立体化学结构有两种，即R形或S形，而S是优选的。在本发明范围中包含的是对映体、外消旋体及非对映体混合物。用本领域技术人员熟知的方法可以将对映体及非对映体分离。
现在已知，像FKBP之类的亲免蛋白已优先被认为是含有Xaa-Pro-Yaa的肽类物质，在这里Xaa和Yaa都是亲脂性氨基酸残基，见施莱伯尔(Schreiber)等人的《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1990，55，4984-4986和哈里森及施泰因(Harrison & Stein)的《生物化学》(Biochemistry)1990，29，3813-3816。这样，带有亲脂取代基的改性脯氨酰基拟肽态化合物应该以很高的亲和性与FKBP活性部位的疏水核结合，抑制了其旋转异构酶活性。
本发明的优选化合物含有这样的R1基团，它们与FKBP活性中心的疏水核的已知形状与大小相比，在立体化学上讲并不算大。因此，如果R1为很大和/或带有很多取代基，那么它们和FKBP活性部位结合的亲合性就要小得多了。
优选的本发明化合物包括(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲基二氧苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲基二氧苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)1，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-呋喃基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻吩基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻唑基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧定3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-环己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
特别优选的N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物选自下面(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-环己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，以及(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
本发明的化合物可以使用其无机或有机酸。无机或有机碱得到的盐。这样的酸盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、月桂基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠和钾盐、碱土金属盐如钙和镁盐、与有机碱成的盐，如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。含氮碱基也可以和如低级烷基卤之类的试剂形成季铵盐，比如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物、二烷基硫酸酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯、长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤如苄基和苯乙基溴等。藉此可得到水溶或油溶或可分散的产物。
可以对由于神经病症或其它原因希望刺激神经元再生和生长而需要治疗的病人定期施用本发明的神经营养化合物，比如各种外周神经病和涉及神经退化的神经病症。也可以对人以外的哺乳动物给药，治疗各种哺乳类神经疾病。
本发明的新化合物是旋转异构酶活性的强有效抑制剂，并具有优异程度的神经营养活性。此活性可用于刺激损伤的神经元，促进神经元再生、预防神经退化及治疗已知与神经元退化和周边神经病有关的几种神经病症。可以治疗的神经病症包括，但不限于三叉神经痛、舌咽痛、面神经麻痹、重症肌无力、肌营养障碍、肌萎缩侧支硬化、进行性肌萎缩、进行性遗传球状肌萎缩、突出性、破裂性或脱出性的可转变椎间盘综合症、颈椎关节强硬、神经丛异常、胸腔出口损坏综合症、外周神经病症如由铅、氨苯砜、壁虱、prophyria引起的疾病或者急性感染性多神经炎、早老性痴呆和帕金森氏病。
为此目的，本发明的化合物可以口服、肠道外给药、吸入喷雾、局部给药、直肠给药、鼻道给药、颊部给药、阴道给药或通过植入储存剂给药、制剂中含有通常的无毒的可药用载体、佐剂和赋形剂。本文中使用的肠道外一词包括皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或灌输技术。
为了以中枢神经系统为靶器官使治疗有效，当从外周给药时，亲免蛋白-药物复合物应容易透过血脑屏障。不能穿透血脑屏障的本发明化合物可以通过心室内的途径有效地给药。
药物组合物可以呈灭菌注射剂的形式，比如灭菌注射水或油悬浮液。可以按照先有技术中的已知技术，使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制此悬浮液。此灭菌注射剂也可以是灭菌注射溶液或在无毒的药物可接受稀释剂或溶剂中的悬浮液，比如是1，3-丁二醇的溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌的非挥发油一般用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何牌号的非挥发油都可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物在制备可注射的橄榄油或蓖麻油时，特别是它们的多乙氧基化物时找到了用途。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。
这些化合物可以以胶囊或药片，或比如以水悬浮液或水溶液的形式口服。在口服片剂的情况下，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂如硬脂酸镁。在口服胶囊情况下，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要用于口服的水悬浮液时，活性成分一般和乳化剂及悬浮剂一起使用，如果需要，可加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明的化合物也可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。可以通过将药物与在室温下为固体而在直肠温度下为液体的适当非刺激性赋形剂混合而制得此种组合物，这种赋形剂在直肠中会熔化而释放出药物。这种物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明化合物也可局部给药，特别是在治疗时涉及到用局部外敷容易达到的区域或器官时的疾病，这包括眼睛、皮肤或下肠道的神经性疾病。对于这些区域的每一处都容易制备合适的局部制剂。
对于眼用，本化合物可在等渗的灭菌pH调节好的盐水中配成微化悬浮液，或者并优选在等渗的和灭菌pH调节的盐水中，在加有或不加防腐剂如苄基氯化烷醇盐情况下配制成的溶液形式。另外对于眼用也可将化合物配成膏剂如凡士林膏。
对于在皮肤上局部敷用，可将本发明化合物配制成适当的膏剂，它含有溶在或悬浮在如下的一种或几种物质的混合物中的本发明化合物矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚环氧乙烷环氧丙烷化合物、乳化蜡和水。另外，该化合物可配制成适当的洗剂或乳膏，它们含有溶在或悬浮在如下的一种或多种下述组分混合物中的本发明化合物矿物油、去水山梨糖醇、单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
下肠道局部施药以直肠栓剂(见前面)或适当的灌肠剂实施。
在治疗上述病症时可用的活性成分化合物的剂量约为0.1mg至约10,000mg，优选0.1mg至约1,000mg。可以与载体物质一起使用而形成单一制剂形式的活性成分的量与待治疗的宿主以及特定给药方式有关。
然而应该明白，对于任何特定病人的具体剂量将随许多因素而变化，这包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食状况、服药时间、排泄率、药物合用情况以及具体要治疗的疾病的严重程度及给药形式。
本发明化合物可与其它神经营养剂一起服用，比如神经营养生长因子(NGF)、神经胶质衍生生长因子、脑衍生生长因子、睫神经营养因子和向神经素-3。其它神经营养药的剂量将与前述各因素有关以及合用药的神经营养效果有关。
Ki的测试方法本发明化合物对肽基-脯氨酸异构酶(旋转异构酶)活性的抑制作用可以用文献〔哈丁(Harding，M.W.)等人的《自然》(Nature)341758-760(1989)；霍尔特(Holt)等的《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1159923-9938〕中所述的已知方法来评价。得到的数值是表观Ki值，列在表1中。在一个胰凝乳蛋白酶结合试验中，用分光光度计监测在模型酶底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰基苯胺上丙氨酸-脯氨酸键的顺-反异构作用，该试验从反式底物中释放出对硝基酰基苯胺。测定加入不同浓度的抑制剂所引起的对此反应的抑制作用，分析数据使一级速度常数的变化为抑制剂浓度的函数，得到表现Ki值。
在一个塑料样品池中加入950mL的冰冷试验缓冲液(25mMHEPES，pH7.8，100mM NaCl)、10mL FKBP(2.5mM在10mMTris-Cl(pH7.5)，100mM NaCl，1mM二硫苏糖醇中)、25mL胰凝乳蛋白酶(50mg/ml在1mM HCl中)和10mL测试化合物在二甲基亚砜中的不同浓度的溶液。加入5mL底物(琥珀酰基-Ala-Phe-Pro-Phe-对硝基酰基苯胺，5mg/mL在2.35mL的LiCl三氟乙醇溶液中)来引发反应。
用分光光度计监测390nm处的光吸收和时间的关系，共进行90秒，从光吸收与时间的数据资料确定速度常数。
这些试验的数据列在表I中。
表 1
No. R R′Ki11，1-二甲基丙基 3-苯基丙基 4221，1-二甲基丙基 3-苯基-丙-2-(E)-烯基 12531，1-二甲基丙基 3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙基20041，1-二甲基丙基 3-(3，4，5-三甲氧苯基)-丙-2-(E)-烯基 6551，1-二甲基丙基 3-(4，5-亚甲二氧基)-苯基丙基 17061，1-二甲基丙基 3-(4，5-亚甲二氧基)-苯基-丙-2-(E)-烯基 16071，1 二甲基丙基 3-环己基丙基 20081，1-二甲基丙基 3-环己基-丙-2-(E)-烯基 60091，1 二甲基丙基 (1R)-1，3-苯基-1-丙基 5210 2-呋喃基 3-苯基丙基 400011 2-噻吩基 3-苯基丙基 9212 2-噻唑基 3-苯基丙基 10013 苯基 3-苯基丙基 197014 1，1-二甲基丙基 3-(2，5-二甲氧基)苯基-丙基 25015 1，1-二甲基丙基 3-(2，5-二甲氧基)苯基-丙-2-(E)-烯基 45016 1，1-二甲基丙基 2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基 12017 1，1-二甲基丙基 3-(3-吡啶基)丙基 518 1，1-二甲基丙基 3-(2-吡啶基)丙基 19519 1，1-二甲基丙基 3-(4-吡啶基)丙基 2320 环己基 3-苯基丙基 8221 叔丁基 3-苯基丙基 9522 环己基乙基 3-苯基丙基 102523 环己基乙基 3-(3-吡啶基)丙基 140024 叔丁基 3-(3-吡啶基)丙基 325 1，1-二甲基丙基 3，5-二苯基丙基 526 环己基 3-(3-吡啶基)丙基 927 2-噻吩基 3-(3-吡啶基)丙基 100028 叔丁基 3，3-二苯基丙基 529 环己基 3，3 二苯基丙基 2030 2-噻吩基 3，3-二苯基丙基 150在哺乳动物细胞中，FKBP-12与三磷酸环己六醇酯受体(IP3R)和ryanodine受体(RyR)配合。据认为，本发明的神经营养化合物将FKBP-12从这些配合物中解离出来，引起钙通道“泄漏”(见卡麦隆Cameron等人，1995)。在轴突延伸时涉及到钙流，所以在药物的神经营养效果中可能涉及到IP3R受体及ryanodine受体。由于药物与FKBP-12的结合点和与IP3R受体的结合点相同，我们可以假设，药物从FKBP12中替代了这个通道。
鸡胚背根神经节培养和轴突外生长从孵化10天的鸡胚中分离出背根神经节。在涂有薄层基质凝胶的12孔培养板上，用利伯维茨(Liebovitz)15培养液加上高葡萄糖介质，并补充2mM谷氨酰胺和10％的胎牛血清，还有10μM胞嘧啶β-D阿拉伯糖呋喃糖苷(AraC)在37℃和含5％CO2的环境下培养整个神经节外植块。24小时以后，用各种浓度的神经生长因子、亲免蛋白配位体或者共用神经生长因子加药物来处理此背根神经节。用药处理48小时以后，在相差或Hoffman调整反差情况下用蔡斯(Zeiss)Axiovert倒置显微镜观察该神经节，摄下外植块的显微照片，计算轴突的超生长数。比背根神经节直径长的轴突记为正值，数出每一实验条件下计数的轴突的总数。每孔培养3～4个背根神经节，每种处理一式两份进行。
此试验的数据列在表II中。对于实施例17的代表性照片见图1，图2给出了此实施例的剂量应答曲线。
表II鸡背根神经节中轴突的外生长实施例号 ED50，轴突外生长，nM1 532 1053 1494 1905 106 75100.46110.015142150.8160.015170.051830196200.13210.025220.66231100240.014250.5026227500280.50291030100
坐骨神经轴突切开术(Axotomy)将6周龄的Spraque-Dawley雄鼠麻醉，暴露出坐骨神经然后用钳子在髋部附近将其压碎。在即将损伤前和以后18天每天皮下注射测试化合物或赋形剂。用霍尔姆斯银染色剂将坐骨神经切片染色计算轴突数，用卢克索尔快速蓝染色计数髓鞘形成水平。损伤18天以后，在用赋形剂处理的动物体中，轴突数有大幅度减少，与未损伤对照组相比减少50％，髓鞘形成度也大大减少，与未损伤对照组相比减少90％。
在损伤前及以后18天每天给入实施例1的药物(皮下30mg/kg)，与用赋形剂处理的动物相比，无论是轴突数(与未损伤对照组相比减少5％)还是髓鞘形成度(与对照组相比减少50％)都有明显的回升。实施例1化合物的明显效果与其在抑制旋转异构酶活性和刺激鸡胚背根神经节的轴突外生长方面的有效活性是一致的。这些结果列在表3中，“伪装”表示只接受赋形剂但不受伤害的对照组动物；“赋形剂”表示受损伤且只接受赋形剂(即无药物)的动物。实施例1表明了与伪装处理动物的明显相似性，显示出这类化合物在活体内的强有效的神经再生作用。非活性的就是那些作为FKBP 12抑制剂没有活性的化合物。用这种化合物处理过的动物类似于用赋形剂处理的受伤动物，这和在实施例1所观察到的直接由其抑制FKBP 12所引起的神经再生结果是一致的。这些数据显示在表III中。
表III处理轴突数量(对照组的％)髓鞘水平伪装 100 100损伤+赋形剂(皮下) 50 10+实施例1(30mg/kg皮下) 100 50+非活性物(30mg/kg皮下) 25 25震颤麻痹病MPTP鼠的模型用多巴胺能神经元MPTP损伤的鼠作为震颤麻痹病动物模型。给4周龄的CD 1雄白鼠经腹膜给入剂量为30mg/kg的MPTP共5天。将实施例17(10～40mg/kg)或赋形剂与MPTP一起经皮下给药共5天，以及在停止MPTP处理后再给药5天。在MPTP处理18天以后处死动物，分离纹状体并将其均化。进行[3H]-CFT(一种多巴胺输送体用的放射性配位体)与纹状体膜的结合定量受伤及药物治疗后的多巴胺转运蛋白(DAT)的水平。用抗酪氨酸羟化酶Ig在大脑的矢状切片及冠状切片上进行免疫染色，计数存活的和复原的多巴胺能神经元。在用MPTP和赋形剂处理的动物组中，与未受伤的动物组相比观察到功能性多巴胺能末端有明显的损失。接受实施例17化合物的受伤动物组，其TH染色的多巴胺能神经元显示出近于定量的恢复。
图4和图5表示了DAT水平的定量化，而图6～8是表示在此模型中实施例17化合物的再生效果。图4表明，正如[3H]-CFT结合试验所测定的那样，与接受MPTP但未接受吉尔福德(Guilford)化合物的动物相比，功能性多巴胺能末端有明显的复原。图5以柱状图表形式给出了这个数据。据显示，除了MPTP之外还接受40mg/kg实施例17化合物的动物组表现出大于90％的[3H]-CFT结合的复原。如图6～8所显示，在纹状体、里质和近中前脑束中对酪氨酸羟化酶进行免疫染色(可见多巴胺能神经元的标志)表明，与接受伤害剂但不接受药物(即MPTP/赋形剂)的动物组相比，接受实施例17化合物的动物组，其功能神经元有了清楚明显的复原。
下面的实施例是本发明优选的说明性实施方案，对本发明不构成限制。所有聚合物的分子量都是平均分子量。除非另有说明，所有百分数都是基于最终得到的传递系统或制得的制剂的重量百分数，总量为100％(重量)。
实施例可以通过利用已确定的化学转化过程的不同合成顺序来制备本发明的化合物。在流程I中描述了制备本化合物的一般途径。如同在流程I中所示，通过L-脯氨酸甲酯与草酸-甲酯单酰氯反应制备N-乙醛酰基脯氨酸衍生物。得到的草酸酯可以和各种亲核碳反应，得到中间化合物。然后将这些中间体与各种醇、酰胺或被保护的氨基酸残基反应，得到本发明的丙酯和酰胺。
流程图I
实施例1合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-3-苯基-1-丙酯(实施例1)合成(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(3.08g；18.60mmol)在无水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并用三乙胺(3.92g；38.74mmol；2.1eq)处理。在氮气气氛下将形成的浆液搅拌15分钟后，滴加草酸-甲酯单酰氯(3.20g；26.12mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液。在0℃下搅拌得到的混合物1.5hr。过滤除去固体后，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥并浓缩。在二氧化硅凝胶柱上用乙酸乙酯在己烷中的50％溶液洗脱将粗残留物进行色谱提纯，得到3.52g(88％)微红色油状产物，即顺反酰胺旋转异构体的混合物，给出的反式旋转异构体的数据是1H NMR(CDCl3)d1.93(dm，2H)；2.17(m，2H)；3.62(m，2H)；3.71(s，3H)；3.79，3.84(s，3H，总计)；4.86(dd，1H，J＝8.4，3.3)。
合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯将(2S)-1-(1，2-二氧代-2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.35g；10.90mmol)在30mL四氢呋喃(THF)中的溶液冷却至-78℃，用14.2mL 1.0M的1，1-二甲基丙基氯化镁THF溶液进行处理。在-78℃搅拌得到的均相混合物3hr后，将混合物倒入饱和NH4Cl溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥及浓缩。将得到的粗物料除去溶剂后在硅凝胶柱上用25％的醋酸乙酯己烷溶液洗脱，得到2.10g(75％)无色油状物草酸酯。1H NMR(CDCl3)d 0.88(t，3H)；1.22，1.26(s，3H各自)；1.75(dm，2H)；1.87-2.10(m，3H)；2.23(m，1H)；3.54(m，2H)；3.76(s，3H)；4.52(dm，1H，J＝8.4，3.4)。
合成(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸在0℃下搅拌(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸甲酯(2.10g；8.23mmol)、1N LiOH(15mL)和甲醇(50mL)的混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用1N HCl将混合物酸化至pH1，用水稀释，并用100mL二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机萃取液并浓缩，得到1.73g(87％)雪白固体，它们无需进一步提纯。1H NMR(CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22，1.25(s，3H各自)；1.77(dm，2H)；2.02(m，2H)；2.17(m，1H)；2.25(m，1H)；3.53(dd，2H，J＝10.4，7.3)；4.55(dd，1H，J＝8.6，4.1)。
合成(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯(实施例1)在氮气氛下搅拌(2S)-1-(1，2-二氧代-3，3-二甲基戊基)-2-吡咯烷羧酸(600mg；2.49mmol)、3-苯基-1-丙醇(508mg；3.73mmol)、二环己基碳化二亚胺(822mg；3.98mmol)、樟脑磺酸(190mg；0.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(100mg；0.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物过夜。通过硅藻土过滤反应混合物以除去固体，并真空浓缩，用快速色谱柱(25％乙酸乙酯/己烷)提纯粗产物，得到720mg(80％)无色油状实施例1化合物。1H NMR(CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.19(s，3H)；1.23(s，3H)；1.70(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.22(m，1H)；2.64(m，2H)；3.47(m，2H)；4.14(m，2H)；4.51(d，1H)；7.16(m，3H)；7.26(m，2H)。
使用实施例1的方法制备如下各说明性的实施例实施例2(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，80％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.21(s，3H)；1.25(s，3H)；1.54-2.10(m，5H)；2.10-2.37(m，1H)；3.52-3.55(m，2H)；4.56(dd，1H，J＝3.8，8.9)；4.78-4.83(m，2H)；6.27(m，1H)；6.67(dd，1H，J＝15.9)；7.13-7.50(m，5H)。
实施例3(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，61％，1H NMR(CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m，1H)；2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)；4.52(m，1H)；6.36(s，2H)。
实施例4(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，66％，1H NMR(CDCl3)d 0.85(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.50-2.11(m，5H)；2.11-2.40(m，1H)；3.55(m，2H)；3.85(s，3H)；3.88(s，6H)；4.56(dd，1 H)；4.81(m，2H)；6.22(m，1H)；6.58(d，1H，J＝16)；6.63(s，2H)。
实施例5(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙酯，82％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60-2.10(m，5H)；3.36-3.79(m，2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)；4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)；6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)；6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)；6.93(s，1H)。
实施例6(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，82％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.22(s，3H)；1.25(s，3H)；1.60-2.10(m，5H)；2.10-2.39(m，1H)；3.36-3.79(m，2H)；4.53(dd，1H，J＝3.8，8.6)；4.61-4.89(m，2H)；5.96(s，2H)；6.10(m，1H)；6.57(dd，1H，J＝6.2，15.8)；6.75(d，1H，J＝8.0)；6.83(dd，1H，J＝1.3，8.0)；6.93(s，1H)。
实施例8(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙-2-(E)-烯基酯，92％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.86(t，3H)；1.13-1.40(m+2singlets，9H总计)；1.50-1.87(m，8H)；1.87-2.44(m，6H)；3.34-3.82(m，2H)；4.40-4.76(m，3H)；5.35-5.60(m，1H)；5.60-5.82(dd，1H，J＝6.5，16)。
实施例9(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基-1-丙酯，90％，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 0.85(t，3H)；1.20(s，3H)；1.23(s，3H)；1.49-2.39(m，7H)；2.46-2.86(m，2H)；3.25-3.80(m，2H)；4.42-4.82(m，1H)；5.82(td，1H，J＝1.8，6.7)；7.05-7.21(m，3H)；7.21-7.46(m，7H)。
实施例10(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-呋喃基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.66-2.41(m，6H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.75(m，2H)；4.21(m，2H)；4.61(m，1H)；6.58(m，1H)；7.16-7.29(m，5H)；7.73(m，2H)。
实施例11(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻吩基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，81％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.88-2.41(m，6H)；2.72(dm，2H)；3.72(m，2H)；4.05(m，1H)；4.22(m，1H)；4.64(m，1H)；7.13-7.29(m，6H)；7.75(dm，1H)；8.05(m，1H)。
实施例13(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.97-2.32(m，6H)；2.74(t，2H，J＝7.5)；3.57(m，2H)；4.24(m，2H)；4.67(m，1H)；6.95-7.28(m，5H)；7.51-7.64(m，3H)；8.03-8.09(m，2H)。
实施例14(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.69(m，2H)；1.96(m，5H)；2.24(m，1H)；2.68(m，2H)；3.55(m，2H)；3.75(s，3H)；3.77(s，3H)；4.17(m，2H)；4.53(d，1H)；6.72(m，3H)。
实施例15(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，99％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.87(t，3H)；1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.67(m，2H)；1.78(m，1H)；2.07(m，2H)；2.26(m，1H)；3.52(m，2H)；3.78(s，3H)；3.80(s，3H)；4.54(m，1H)；4.81(m，2H)；6.29(dt，1H，J＝15.9)；6.98(s，1H)。
实施例16(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，97％，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 0.84(t，3H)；1.15(s，3H)；1.24(s，3H)；1.71(dm，2H)；1.98(m，5H)；2.24(m，1H)；2.63(m，2H)；3.51(t，2H)；3.79(s，3H)；3.83(s，3H)；4.14(m，2H)；4.52(m，1H)；6.36(s，2H)。
实施例17(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，80％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.85(t，3H)；1.23-1.26(s，3H各自)；1.63-1.89(m，2H)；1.90-2.30(m，4H)；2.30-2.50(m，1H)；2.72(t，2H)；3.53(m，2H)；4.19(m，2H)；4.53(m，1H)；7.22(m，1H)；7.53(dd，1H)；8.45。
实施例18(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，88％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.84(t，3H)；1.22-1.27(s，3H各自)；1.68-2.32(m，8H)；2.88(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)；4.20(m，2H)；4.51(m，1H)；7.09-7.19(m，2H)；7.59(m，1H)；8.53(d，1H，J＝4.9)。
实施例19(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 6.92-6.80(m，4H)；6.28(m，1H)；5.25(d，1H，J＝5.7)；4.12(m，1H)；4.08(s，3H)；3.79(s，3H)；3.30(m，2H)；2.33(m，1H)；1.85-1.22(m，7H)；1.25(s，3H)；1.23(s，3H)；0.89(t，3H，J＝7.5)。
实施例20(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.09-1.33(m，5H)；1.62-2.33(m，12H)；2.69(t，2H，J＝7.5)；3.15(dm，1H)；3.68(m，2H)；4.16(m，2H)；4.53、4.84(d，1H总计)；7.19(m，3H)；7.29(m，2H)。
实施例21(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，92％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.29(s，9H)；1.94-2.03(m，5H)；2.21(m，1H)；2.69(m，2H)；3.50-3.52(m，2H)；4.16(m，2H)；4.53(m，1H)；7.19(m，3H)；7.30(m，2H)。
实施例22(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，97％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.88(m，2H)；1.16(m，4H)；1.43-1.51(m，2H)；1.67(m，5H)；1.94-2.01(m，6H)；2.66-2.87(m，4H)；3.62-3.77(m，2H)；4.15(m，2H)；4.86(m，1H)；7.17-7.32(m，5H)。
实施例23(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，70％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.87(m，2H)；1.16(m，4H)；1.49(m，2H)；1.68(m，4H)；1.95-2.32(m，7H)；2.71(m，2H)；2.85(m，2H)；3.63-3.78(m，2H)；4.19(m，2H)；5.30(m，1H)；7.23(m，1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。
实施例24(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，83％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.29(s，9H)；1.95-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.52(m，2H)；4.18(m，2H)；4.52(m，1H)；7.19-7.25(m，1H)；7.53(m，1H)；8.46(m，2H)。
实施例25(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 0.85(t，3H)；1.21、1.26(s，3H各自)；1.68-2.04(m，5H)；2.31(m，1H)；2.40(m，2H)；3.51(m，2H)；4.08(m，3H)；4.52(m，1H)；7.18-7.31(m，10H)。
实施例26(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，88％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.24-1.28(m，5H)；1.88-2.35(m，11H)；2.72(t，2H，J＝7.5)；3.00-3.33(dm，1H)；3.69(m，2H)；4.19(m，2H)；4.55(m，1H)；7.20-7.24(m，1H)；7.53(m，1H)；8.47(m，2H)。
实施例27(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，49％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.81-2.39(m，6H)；2.72(dm，2H)；3.73(m，2H)；4.21(m，2H)；4.95(m，1H)；7.19(m，2H)；7.61(m，1H)；7.80(d，1H)；8.04(d，1H)；8.46(m，2H)。
实施例28(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，99％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.27(s，9H)；1.96(m，2H)；2.44(m，4H)；3.49(m，1H)；3.64(m，1H)；4.08(m，4H)；4.53(dd，1H)；7.24(m，10H)。
实施例29(2S)-1-环己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，91％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.32(m，6H)；1.54-2.41(m，10H)；3.20(dm，1H)；3.69(m，2H)；4.12(m，4H)；4.52(d，1H)；7.28(m，10H)。
实施例30(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，75％，1H NMR(CDCl3，300MHz)d 2.04(m，3H)；2.26(m，2H)；2.48(m，1H)；3.70(m，2H)；3.82-4.18(m，3H总计)；4.64(m，1H)；7.25(m，11H)；7.76(dd，1H)；8.03(m，1H)。
必需的取代醇可以由有机合成技术中专业人员熟知的许多方法制备。如流程图II所示，通过与(三苯基磷烷亚基)乙酸甲酯反应，烷基醛或芳基醛可以被增碳成为苯基丙醇，从而提供各种反式肉桂酸酯，后者通过与过量的氢化锂铝反应或者随后通过催化加氢还原双键以及用适当的还原剂还原饱和酯就可被还原为饱和醇。另一方面，使用二异丁基氢化铝可以把反式肉桂酸酯还原为烯丙基醇。
流程图II通过苯甲醛以及更高的醛的增碳作用可以制备更长链的醇。另一方面，可以通过相应的苯乙酸或更高级的酸和苯基乙醇和更高级的醇转化来制备这些醛。
合成丙烯酸酯比如(3，3，5-三甲氧基)-反式肉桂酸甲酯的一般方法是将3，4，5-三甲氧基苯甲醛(5.0g；25.48mmol)和(三苯基磷烷亚基)乙酸甲酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)(10.0g；29.91mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液回流过夜。冷却后用200mL乙酸乙酯稀释反应混合物，再用2×200mL水洗涤，干燥并真空浓缩。用二氧化硅凝胶柱以25％乙酸乙酯/己烷洗脱来层析提纯粗残留物，得到5.63g(88％)白色晶状固体肉桂酸酯，1H NMR(300MHz，CDCl3)d 3.78(s，3H)；3.85(s，6H)；6.32(d，1H，J＝16)；6.72(s，2H)；7.59(d，1H，J＝16)。
由丙烯酸酯合成饱和醇的一般方法，以(3，4，5-三甲氧基)苯基丙醇为例。
将(3，3，5-三甲氧基)～反式肉桂酸甲酯(1.81g；7.17mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加到氢化锂铝(14mmol)在THF(35mL)的溶液中，同时在氩气氛下搅拌。滴加完成后将混合物加热到75℃反应4hr。冷却之后，小心加入15mL 2N NaOH，再加入50mL水来中止反应。用硅藻土过滤得到的混合物除去固体，用乙酸乙酯洗涤滤饼。合并有机部分用水洗涤、干燥并真空浓缩，在二氧化硅凝胶柱上用乙酸乙酯洗脱进行提纯，得到0.86g(53％)透明油状的醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 1.23(br，1H)；1.87(m，2H)；2.61(t，2H，J＝7.1)；3.66(t，2H)；3.80(s，3H)；3.83(s，6H)；6.40(s，2H)。
由丙烯酸酯合成反式烯丙基醇的一般方法，以(3，4，5-三甲氧基)苯基丙-2-(E)-烯醇为例。
将(3，3，5-三甲氧基)-反式肉桂酸甲酯(1.35g；5.35mmol)在甲苯(25mL)中的溶液冷却至-10℃，并用二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液(11.25mL，1.0M溶液；11.25mmol)进行处理，在0℃下搅拌反应混合物3hr，然后用3mL甲醇，接着用1N HCl中止反应，直至使pH为1。用乙酸乙酯萃取反应混合物，再用水洗涤有机相，干燥及浓缩。在二氧化硅凝胶柱上以25％乙酸乙酯/己烷洗脱进行提纯，得到0.96g(80％)粘稠油状产物，1H NMR(360MHz，CDCl3)d 3.85(s，3H)；3.87(s，6H)；4.32(d，2H，J＝5.6)；6.29(dt，1H，J＝15.8，5.7)；6.54(d，1H，J＝15.8)6.61(s，2H)。
这样叙述了本发明，很明显的是同样的发明可以以许多方法加以改变。只要不违背本发明的精神和范围，这样的变化就没有关系，所有这些变化都包括在后面附加的权利要求范围之内。
权利要求
1.一种如下式的神经营养化合物或其可药用盐或水合物
式中R1是任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，这里所述的烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代；这里Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它们都具有1～3个各自独立选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；X是氧、硫、亚甲基(CH2)或H2；Y是氧或NR2，这里R2是氢或C1-C6烷基；Z是C2-C6直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在一个或多个位置上被如上所定义的Ar1取代、C3-C8环烷基由C1-C6直链或无支链烷基或烯基链连接的环烷基，或Ar2，其中Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它们都有1～3个独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；Z也可以是如下的片断
其中R3选自任意被C3-C8环烷基或如上所定义的Ar1取代的直链或支链C1-C8烷基；X2是O或NR5，这里R5选自氢、C1-C6直链或支链烷基和烯基；R4选自苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基或烯基，以及苯基取代的直链或支链烷基或烯基。
2.权利要求1的神经营养化合物，它具有FKBP型亲免蛋白亲合性。
3.权利要求2的神经营养化合物，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
4.权利要求1的神经营养化合物，它能抑制旋转异构酶活性。
5.权利要求1的神经营养化合物，其中Z和R1是亲脂基团。
6.按照权利要求1的神经营养化合物，它选自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-二氯苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基 1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4，5-亚甲二氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-环己基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1，3-二苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-环己基-3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-环己基-3-苯基-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸(1R)-1-(4，5-二氯苯基)-3-苯基-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-环己基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-4-环己基)丁基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-呋喃基〕乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻吩基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-〔2-噻唑基〕)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(1，2-二氧代-2-苯基)乙基-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-1，7-二苯基-4-庚酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代-4-羟基丁基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯基丙氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-亮氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯基甘氨酸乙酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯丙氨酸苯酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-苯丙氨酸苄酯，1-〔1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-L-脯氨酸〕-L-异亮氨酸乙酯。
7.一种药物组合物，其中包括神经营养有效量的权利要求1的化合物和可药用载体。
8.刺激受损外周神经生长的方法，它包括对受损外周神经施用足以刺激所述神经生长的量的权利要求1的神经营养化合物。
9.如下式的神经营养化合物及其可药用盐或水合物
式中R1是任意被C3-C8环烷基取代的C1-C9直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，这里所述的烷基、烯基、环烷基或环烯基可任意被C1-C4烷基、C1-C4烯基或羟基取代；这里Ar1选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它们都具有1～3个各自独立选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基；Z是C2-C6直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在一个或多个位置上被如上所定义的Ar1取代、C3-C8环烷基由C1-C6直链或无支链烷基或烯基链连接的环烷基，或Ar2，其中Ar2选自2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-，3-或4-吡啶基，或者苯基，它们都有1～3个独立地选自下面的取代基氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或烯基、C1-C4烷氧基或C1-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基。
10.权利要求9的神经营养化合物，其中R1选自C1-C9直链或支链烷基、2-环己基、4-环己基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基和4-羟基丁基。
11.权利要求9的神经营养化合物，该化合物具有FKBP型亲免蛋白亲合性。
12.权利要求11的神经营养化合物，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
13.权利要求9的神经营养化合物，该化合物能抑制旋转异构酶活性。
14.权利要求9的神经营养化合物，其中Z和R1是亲脂基团。
15.一种药物组合物，包括神经营养有效量的权利要求9化合物和可药用载体。
16.如下式的神经营养化合物或其可药用盐或水合物
其中Z是如下片断
其中R3选自任意被C3-C8环烷基或如上所定义的Ar1取代的直链或支链C1-C8烷基，和未取代的Ar1；X2是O或NR5，这里R5选自氢、C1-C6直链烷基或支链烷基和烯基；R4选自苯基、苄基、C1-C5直链或支链烷基或烯基，以及被苯基取代的C1-C5直链或支链烷基或烯基。
17.权利要求16的神经营养化合物，该化合物具有FKBP型亲免蛋白亲合性。
18.权利要求17的神经营养化合物，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
19.权利要求16的神经营养化合物，该化合物能够抑制旋转异构酶活性。
20.权利要求16的神经营养化合物，其中Z′是一种亲脂基团。
21.一种药物组合物，其中包括神经营养有效量的权利要求16的化合物和可药用载体。
22.具有FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养化合物，其中的亲免蛋白具有旋转异构酶活性而神经营养化合物抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
23.权利要求22的神经营养化合物，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
24.治疗动物神经性疾病的方法，它包括施用治疗有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲合性的化合物，其中的亲免蛋白具有旋转异构酶活性，而该神经营养化合物抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
25.权利要求24的方法，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
26.权利要求24的方法，其中的神经病症选自外周神经病症，以及与神经退化有关的神经病症。
27.权利要求24的方法，其中的神经病症是早老性痴呆。
28权利要求24的方法，其中的神经病症是帕金森氏病。
29.权利要求24的方法，其中的神经病症是肌萎缩侧硬化。
30.促进哺乳动物神经再生和生长的方法，包括给受治疗者服用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养化合物，其中的亲免蛋白有旋转异构酶活性而该神经营养化合物抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
31.权利要求30的方法，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
32.预防动物神经退化的方法，这包括施用有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲合性的化合物，其中亲免蛋白具有旋转异构酶活性，而该神经营养化合物抑制亲免蛋白的旋转异构酶活性。
33权利要求32的方法，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
34.如下式的神经营养N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物
其中R1是任意被C3-C6环烷基取代的C1-C5直链或支链烷基或烯基或Ar1，这里Ar1选自2-呋喃基、2-噻吩基或苯基；X选自氧和硫；Y是氧；以及Z是直链或支链烷基或烯基，其中的烷基链在一个或多个位置被如上所定义的Ar1取代、C3-C6环烷基、Ar2，这里Ar2选自2-，3-或4-吡啶基或苯基，它们具有1～3个独立选自氢和C1-C4烷氧基的取代基。
35.权利要求34的神经营养N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物，其中Z和R1是亲脂基团。
36.按照权利要求34的神经营养N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物，它们选自(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙-2-(E)-烯基酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-乙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(2-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸3-(4-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基乙基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(2-叔丁基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代戊基)-2-吡咯烷羧酸-3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-(2-环己基-1，2-二氧代乙基)-2-吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-N-(〔2-噻吩基〕乙醛酰基)吡咯烷羧酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯，(2S)-1-(3，3-二甲基-1，2-二氧代丁基)-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，(2S)-1-环己基乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯，以及(2S)-1-(2-噻吩基)乙醛酰基-2-吡咯烷羧酸3，3-二苯基-1-丙酯。
37.一种药物组合物，包括神经营养有效量的权利要求34的N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物和可药用载体。
38.刺激受损外周神经生长的方法，它包括对受损外周神经施用足以刺激所述神经生长的量的权利要求34的神经营养N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物。
39.治疗选自外周神经病症、与神经退化有关的神经病症的动物神经性疾病的方法，它包括施用治疗有效量的具有FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养性N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物，其中该亲免蛋白具有旋转异构酶活性而该神经营养性N-乙醛酰基脯氨酰基酯化合物抑制该亲免蛋白的旋转异构酶活性。
40.权利要求39的方法，其中FKBP型亲免蛋白是FKBP-12。
41.权利要求39的方法，其中神经疾病是早老性痴呆。
42.权利要求39的方法，其中神经疾病是帕金森氏病。
43.权利要求39的方法，其中神经疾病是肌肉萎缩侧硬化。
全文摘要
本发明涉及具有FKBP型亲免蛋白亲合性的神经营养性N－乙醛酰基脯氨酰基酯化合物,其制备方法和作为与亲免蛋白有关的酶活性抑制剂,特别是肽基－脯氨酰基异构酶或旋转异构酶活性抑制剂的应用。
文档编号A61P21/00GK1187188SQ96194554
公开日1998年7月8日 申请日期1996年6月5日 优先权日1995年6月7日
发明者G·S·汉密尔顿, J·P·斯坦纳 申请人:吉尔福特药品有限公司