专利名称：(2R,3S)－3－叔丁氧基羰基氨基－2－羟基-3-苯基丙酸紫杉－11－烯－13α－酯二水合 ...的制作方法
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸紫杉-11-烯-13α-酯二水合物及其制备方法本发明涉及(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物及其制备方法。
(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯具有显著的抗肿瘤和抗白血病的性质。
根据PCT WO 94／13654国际申请更具体地描述的方法制备出(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯。
已发现(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物的稳定性非常明显地高于无水产品的稳定性。
根据本发明，在水与含有1-3个碳原子的脂族醇的混合物中，或者在水与含有3-4个碳原子的酮的混合物中，通过(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯发生结晶或其二水合物发生重结晶，接着在减压下干燥已分离的产物，并且视具体情况而定保持在高于或等于40％的相对湿度下，或者在其相对湿度高于或等于40％的大气中直接干燥，便可以得到(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯的二水合物。
对于实施本发明方法特别有利的作法是
-在含有1-3个碳原子的脂族醇中，或者在含有3-4个碳原子的酮中，制备(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯或其水合物的溶液，-用水处理该溶液，-往该溶液加二水合物晶种，然后再用水处理，-分离所得到的晶体，而后-在减压下干燥这些晶体，再将这些晶体视具体情况而定保持在相对湿度高于或等于40％的大气中，即作为实例，当相对湿度为40％时，在温度为25℃、约1．33千帕残余压力下干燥，而在温度为45℃、约3．86千帕残余压力下干燥。
-或在相对湿度高于或等于40％的大气中直接干燥这些晶体，即作为实例，当相对湿度为40％时，在温度为25℃、约1．33千帕残余压力下，而在温度为45℃、约3．86千帕残余压力下干燥。
一般地，将(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯或其水合物溶于过量的脂族醇中，优选地是溶于过量的乙醇中，或者溶于过量的酮中，优选地是溶于过量的丙酮中。优选地，醇或酮的量是以使用的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯重量为基准计为4-16份(体积)。
一般地，可加入水，以便最后的水／醇或水／酮体积比是1／3至3／1。
结晶出的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物，优选地采用过滤法或离心法进行分离。在温度为10-70℃，优选地为约40℃下，在一般为0．5-30千帕，优选地为约5千帕的减压条件下进行干燥或视具体情况而定保持在相对湿度高于或等于40％的大气中。
曾研究过该产品在水中活性的等温线。于是，通过过分干燥而脱水的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物试样保持在25℃已控制相对湿度(HR)的大气中。采用ATG测定的水含量表明，当相对湿度高于或等于40％时，这些产品的水含量稳定在接近4％(3-5％)(二水合物的理论水含量为4．15％)。
在25℃水中活性等温线
为了实施本发明的方法，可以用在酸性介质中(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-噁唑烷-5-羧酸-4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯经过去保护处理后所得到的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯的乙醇溶液直接操作。
下面的实施例说明本发明。实施例1在一个三颈瓶中，加入2克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯粗品和20厘米3无水乙醇。在50℃被搅拌的溶液中，在45分钟内添加约20厘米3水，然后将得到的悬浮液冷却到约20℃。过滤后，其产物在过滤器上用20厘米3无水乙醇-水的混合物(体积比1-1)洗涤，然后该产物在40℃减压(5．3千帕)下进行干燥。得到1．64克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物，采用ATG(图5)测定含3．8％水(二水合物的水含量理论值是4．15％)。所得到的产率是约80％。
图1所示的DPRX图(粉末X射线衍射图)表明这样得到的产品具有二水合物的特征。
该粉末X射线衍射图是在下述条件下进行的使用配置钴对阴极管(λKα1=1．7889埃)的Philips PW 1700仪器，在起始扫描角为5°2-θ，最终扫描角为40°2-θ，并按照每行距1秒、扫描行距为0，022-θ，同时使用一种硅晶片进行扫描。
使用Perkin-Elmer TGA 7热天平，以起始温度为25℃、最终温度为300℃、温度梯度为每分钟10℃进行热重分析(ATG)。实施例2在一个用氮吹扫的反应器中，加入515克粗制的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物和4升无水乙醇。将该悬浮液加热到35-40℃直到溶解为止，再使反应器处于8千帕减压下。在连续供给该反应器乙醇(8升)的同时，蒸馏约8升溶剂至体积不变。在使反应器返回到大气压之后，以让这种溶液通过一个配置了0．45微米过滤布的过滤器的方式而澄清。在用1升无水乙醇洗涤过滤器后，在40℃1小时内添加以全部溶液计约1．8升水。在用8克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物引发之后，将该混合物冷却到约20℃达15小时。这时将该悬浮液加热到40℃，然后在4小时内加入1．66升水。再将这种混合物冷却到温度约20℃，而后继续搅拌17小时。用烧结玻璃过滤器过滤该悬浮液，其脱水产物用1．25升醇-水混合物(以体积计为50-50)洗涤。该产物在35℃烘箱中，在5，3千帕与储存水存在的条件下干燥72小时，然后在35℃、2．7千帕与没有储存水的条件下干燥8小时，再在35℃、5，3千帕与储存水存在的条件下干燥16小时。这样得到491克含4．0％水(Karl Fischer)的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物。图2所示的DPRX图(粉末X射线衍射图)表明这样得到的产物呈二水合物状[(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物的水含量理论值为4．15％]。
该粉末X射线衍射图是在实施例1描述的条件下测定的。实施例3在一个三颈瓶中，加入2克粗制的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯和20厘米3丙酮。在约20℃下进行搅拌所得到的溶液中，在35分钟内添加约20厘米3水。得到的悬浮液搅拌约15分钟。在过滤后，其产物在过滤器上用20厘米3丙酮-水混合物(以体积计1-1)洗涤两次，然后在40℃、减压(5．3千帕)条件下进行干燥。这样得到1．28克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物。所达到的产率是约75％。图3所示的DPRX图(粉末X射线衍射图)表明这样得到的产物具有二水合物的特征。
该粉末X射线衍射图是在实施例1描述的条件下测定的。实施例4在一个用氮气吹扫的反应器中，加入120克(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑烷-5-羧酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯和1．08升乙酸乙酯。该悬浮液在温度约20℃下进行搅拌，然后加入3．25厘米336％盐酸在17．6厘米3水中的溶液。在保持3小时30分钟后，将3．5克碳酸氢钠在350厘米3水中的溶液加入该反应器中，并搅拌15分钟。在倾析与抽出含水相后，立即用350厘米3水洗涤两次。该有机相在约25℃、减压下浓缩直到残余体积为350厘米3为止，然后加入350厘米3无水乙醇。供给1．5升无水乙醇，在约30℃、减压下进行蒸馏直到耗尽乙酸乙酯为止。该溶液加热到40℃，再在15分钟内添加470厘米3水。该溶液用1克(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物在40厘米3水和40厘米3无水乙醇的混合物中形成的悬浮液接晶种。在约40℃保持15小时后，在4-5小时内添加410厘米3水，然后将该悬浮液冷却到20℃。在过滤器上过滤与洗涤产物后，在25℃、减压(2．7千帕)下干燥产物15小时，再在35℃干燥24小时。这样得到102克含有4．3％水(Karl Fischer)的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物，产率约93％。图4所示的DPRX图(粉末X射线衍射图)表明这样得到的产物具有二水合物的特征。
该粉末X射线衍射图是在实施例1描述的条件下测定的。
权利要求
1.(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物。
2.(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯二水合物的制备方法，其特征在于在水与含有1-3个碳原子的脂族醇的混合物中或在水与含有3-4个碳原子的酮的混合物中，使(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯或其水合物结晶，其特征还在于在减压下干燥所得到的产物，并且其特征还在于视具体情况而定将这种产物保持在相对湿度高于或等于40％的条件下，或其特征在于在相对湿度高于或等于40％的条件下直接干燥该产物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于水／醇和水酮的最后体积比是3／1至1／3。
4.根据权利要求2或3中任一项的方法，其特征在于所述醇是乙醇，而所述酮是丙酮。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在相对湿度高于或等于40％的条件下完成的干燥或视具体情况而定完成的保持是在温度约40℃、压力约5千帕下进行的，其特征还在于在这些条件下该产物中的水稳定在3-5％。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于由通过在酸性介质中对(2R，4S，5R)-3-叔丁氧基羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基噁唑烷-5-羧酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯进行去保护处理得到的(2R，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧代-19-去甲-环丙烷并[g]紫杉-11-烯-13α-酯的乙醇溶液为原料直接进行操作。
全文摘要
(2R,3S)－3－叔丁氧基羰基氨基－2－羟基－3－苯基丙酸－4,10β－二乙酰氧基－2α－苯甲酰氧基－5β,20－环氧－1－羟基－9－氧代－19－去甲－环丙烷并[g]紫杉－11－烯－13α－酯二水合物及其由水－醇或水－酮溶液通过结晶而完成的制备方法。
文档编号A61K31/335GK1204329SQ9619900
公开日1999年1月6日 申请日期1996年12月9日 优先权日1996年12月9日
发明者E·迪戴尔, M·拉维吉尼, J-R·奥瑟林 申请人:罗纳-布朗克罗莱尔股份有限公司