专利名称：具有持续抗微生物、抗病毒、抗菌和愈合性能的皮肤用产品的制作方法
技术领域：
本发明总的涉及皮肤用产品，尤其涉及以乳剂为基的皮肤用产品，它可用于皮肤以持续提供抗微生物、抗病毒、抗菌和愈合性能。
人们通常用肥皂和杀菌剂来消除皮肤(尤其是手)上不希望的污染物(如灰尘和细菌)。这些产品通常是在流水下洗手时用于皮肤。但是，这些产品只有有限的临时效果，因为它们在洗的过程中和灰尘及细菌一起被从皮肤上洗去。因此，常规的肥皂和杀菌剂在使用后不能提供持久的效果。但是，在许多场合(如医疗行业)，在有害细菌和病毒接触皮肤时立即使其被最大程度地减少和破坏却很重要。因此，非常希望有这样一种皮肤用产品，它在施用于皮肤后能提供持续的保护以抵抗皮肤将会接触的污染物。这种产品也可用来持续地向皮肤递送活性剂(如药物)。
发明概述根据本文包括和广泛描述的本发明的目的，本发明的一个方面涉及一种组合物，该组合物能形成一层与皮肤离子键合的膜，该组合物包含一种或多种活性剂；非离子或基本上非离子的形成第一层膜的组分；一种或多种阳离子表面活性剂，它包含一个或多个可溶于形成第一层膜的组分的脂肪族部分；以及液体载体。
本发明还提供了一种相稳定乳剂，它包含一种或多种季铵化合物；一种或多种非离子表面活性剂；一种或多种脂肪族酯；一种或多种脂肪族醇；以及任选的一种或多种高极性化合物；其中季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和醇的摩尔总量之比约为0.8-1.2。
本发明还提供了一种用来向皮肤表面递送一种或多种活性剂的乳剂组合物，该乳剂组合物包含脂肪族相，其中脂肪族相包含脂肪酸、甘油酯以及任选的其它脂肪族组分，脂肪酸与甘油酯和其它脂肪族组分的摩尔比约为0.5-3.5。
本发明另一方面提供了制备相稳定乳剂的方法，该方法包括形成一水相；形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸，以及一种或多种脂肪族醇和/或一种或多种脂肪族酯；混合第一和第二相，形成乳剂；和使乳剂与有机碱混合；其中(a)乳剂任选地包含一种或多种季铵化合物和/或高极性化合物；和(b)季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和脂肪族醇的摩尔总量之比约为0.8-1.2。
本发明另一方面提供了一种制备相稳定乳剂的方法，该方法包括形成一水相；形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸，一种或多种脂肪族醇和/或一种或多种脂肪族酯；在约57-80℃下混合第一和第二相，形成乳剂；和在约57-80℃下混合有机碱和乳剂。
本发明的其它方面和一部分优点将在下文描述中提出，一部分可从描述看出或可通过实践本发明来获知。通过附加权利要求中特别指出的要素和组合可以了解并获得本发明的优点。应当理解，前文的综述和下文的详述均只是用来列举和说明，它们并不限制本发明所要求的范围。
较佳实例描述在参考了下文关于本发明较佳实例和其中包括的实施例的描述后，就能更容易地了解本发明。
在揭示和描述本发明的化合物、组合物和方法前，应当理解，本发明不局限于具体的合成方法或特定的制剂或给药方案，因为显然这些均可改变。也应理解，本文所用的术语只是用来描述特定的实例，并没有限制性。
必须注意的是，说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个”包括多个，除非文章内容明显指出。因此，例如单数的“脂肪族酯”包括各种脂肪族酯的各种混合物，单数的“液体载体”包括两种或多种此类载体的混合物，等等。
在本文中，范围通常表示成从大约一个特定值，和/或到大约另一个特定值。当这样来表示范围时，应理解，更佳的范围通常是从一个特定值和/或到其它特定值。同样，应理解，当数值用前缀词“大约(约)”表示成近似值时，特定值通常是更佳的。还应理解，每个范围的端点与其它端点有关和无关都是有意义的。
在本说明书和其后的权利要求中，涉及了许多术语，这些术语应被定义成有下列含义
说明书和归纳的权利要求所述的组合物或制品中特定要素或组分中的重量份是指，要素或组分与组合物中其它任何用重量份表示的要素或组分之间的重量关系。因此，在一种含有2重量份组分X和5重量份组分Y的组合物中，X和Y表示成重量比为2∶5，不论组合物中是否含有附加组分，它们均用该比例表示。
说明书和归纳的权利要求中所用的化学物质残基(残余物)(residue)是指，化学物质在特定反应方案所得产物或随后配方或化学产品的部分，不论该部分是否实际从该化学物质获得。因此，聚酯中的乙二醇残基指聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元，不论是否是用乙二醇来制备聚酯。同样，合适条件下溶液中的NaCl残基是指溶液中的钠离子和氯离子。
本文所用的术语“烷基”指有1-24个碳原子的支链或无支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。术语“低级烷基”指有1-6个碳原子的烷基，更佳的是有1-4个碳原子的烷基。术语“环烷基”指有3-8个碳原子(较佳的有5-6个碳原子)的环状烷基。
“任选”或“任意”指其后描述的行为或情况可以发生或不发生，且该描述包括了所述行为或情况发生或不发生的例子。例如术语“任意取代的烷基”指烷基可以取代或不取代，这种描述包括未取代的烷基和取代的烷基。
本文所用关于化合物或性能的术语“有效量”是指，这种用量能表现出有效量的化合物的功能或性能。如下文中所指出的，根据认同的变量(如所用化合物和采用的方法条件)，方法与方法间的所需确切量将有所不同。因此，不可能指定一个确切的“有效量”。但是，本领域技术人员仅用常规试验就可确定近似的有效量。
术语“聚合物”包括共聚物。同样，在表示聚合物名称时，也包括了能维持聚合物必需功能的共聚物。
本发明的一个实例是一种乳剂或洗剂组合物，它能施用于皮肤以便(1)对皮肤进行清洁和消毒；(2)持续地赋予皮肤表面抗微生物和抗病毒性能；和(3)提供贴近皮肤的疏水性保护和愈合膜。该组合物宜在清洗皮肤后再施用于皮肤，以延长组合物的效果。在另一实例中，组合物是乳剂或洗剂，它可施用于皮肤以便向皮肤表面递送药物活性剂。
一方面，组合物能形成与皮肤离子键合的膜，该组合物包含一种或多种活性剂；非离子或基本上非离子的形成第一层膜的组分；一种或多种阳离子表面活性剂，它包含一个或多个可溶于形成第一层膜的组分的脂肪族部分；以及液体载体。组合物中通常有约20-40重量份的一种或多种活性剂，但是约25-35重量份数是较佳的。组成形成第一层膜的组分的成分通常约占总组合物的1-5重量份，较佳的约占2-4重量份。组合物通常包含约0.2-5重量份阳离子表面活性剂，较佳的包含约1-3重量份阳离子表面活性剂。组合物中通常有60-80重量份液体载体，但是约65-75重量份载体是尤其佳的。
形成第一层膜的组分最好不溶于液体载体，以乳剂形式存在于组合物中。在施用于皮肤时，形成第一层膜的组分可在液体载体蒸发时形成覆盖皮肤的疏水性膜。疏水性膜有几个作用。疏水性膜可以保护已经受组合物中清洁剂洗涤作用的皮肤。该膜可以为由于侵蚀性清洁(aggressive cleanse)过程而外露的新鲜皮肤的愈合提供合适的环境。通过与皮肤键合，膜还可使水分和水溶性清洁剂与皮肤表面隔绝，从而防止清洁剂继续不利地侵蚀皮肤表面。
疏水性膜也可作为持续向皮肤赋予各种性能的基础。膜中可加入抗病毒剂和抗菌剂，从而提供残留保护以抵抗皮肤将接触的污染物。疏水性膜还可作为一种介质，药剂可迁移通过该介质递送到皮肤上。
当然，膜疏水性也可改变。但是，膜最好具有充分的疏水性，膜形成组分是充分不溶的，当皮肤表面形成一层膜时，它能使水(以及溶解的活性成分如清洁剂和杀菌剂)与皮肤表面隔离。形成的膜最好非常不透水，以最大程度地减少水(水能携带加剧的清洁剂、细菌和其它不希望的组分)迁移通过膜隔离层。
有许多配方可用作形成第一层膜的组分。例如，形成第一层膜的组分可包括天然和合成的聚合物和蜡。出于显而易见的原因，较佳的配方应使脂肪族部分增溶，并能选择性地结合离子化合物结构中的脂肪族部分，同时在干燥形成膜时排斥化合物的其它离子性部分。含有脂肪酸与脂肪族醇的酯(非甘油酯)尤其适合用作形成第一层膜的组分的成分。尤其佳的蜡是与蜂胶适当作用以赋予膜所需性能的蜡。
形成第一层膜的组分的特别合适的配方包含天然或合成的蜂蜡；蜂胶；一种或多种脂肪酸；以及一种或多种脂肪族醇。脂肪酸通常包含约10-26个碳原子，脂肪族醇通常包含约10-26个碳原子。在一个较佳的实例中，脂肪酸包含约12-18个碳原子，脂肪族醇包含约12-16个碳原子。在一个更佳的实例中，脂肪酸包含硬脂酸，脂肪族醇包含鲸蜡醇或肉豆蔻醇。除了作为膜的整体要素外，脂肪酸在中和后还可作为表面活性剂。脂肪族醇宜作为乳化剂。醇可被酰胺、烷基和烯丙基取代，以使醇满足特定系列的需求。
蜂蜡宜为天然的，粗制的、经过滤的蜂蜡尤佳。但是，蜂蜡也可以是合成的、或被其它天然蜡取代，只要蜡带净正电荷，与天然蜂蜡化学相似，并能与蜂胶发生有利的相互作用。一种特别适合的合成蜂蜡是Alzo，Inc.Sayreville，NJ生产的商品名为Waxenol-8-2(山嵛酸花生醇酯)的合成蜡。
蜂胶宜包含蜂胶蜡或蜂胶树脂。蜂胶可构成组合物的单独成分，或可作为另一组分的一部分(如蜂蜡)加入。蜂胶与蜂蜡的重量比宜满足或超过天然存在的蜂胶与蜂蜡之比(约26∶74)。
形成第一层膜的组分还任选地包含单酸甘油酯(monoester monoglyceride)的溶液残余物。单酸甘油酯的酸残基宜包含约10-18个碳原子，最佳的包含12个碳原子。单酸甘油酯可以是不饱和的，它最多可有三个双键。然而，饱和的单酸甘油酯是尤其佳的。单酸甘油酯也可被例如一个或多个烷基(尤其是低级烷基)取代。特别合适的单酸甘油酯是十二烷酸二羟丙基酯。
形成第一层膜的组分通常单独或组合包含约1-12重量份单酸甘油酯(monoester glyceride)，约0.2-3.0重量份蜂蜡，约0.1-1.5重量份蜂胶，约1.5-10重量份一种或多种脂肪酸，约1-8重量份一种或多种脂肪族醇。形成第一层膜的组分宜单独或组合包含约2-6重量份单酸甘油酯，约0.5-1.5重量份蜂蜡，约0.2-0.6重量份蜂胶，约3-5重量份一种或多种脂肪酸，以及约2-4重量份一种或多种脂肪族醇。
组合物宜包含阳离子表面活性剂，该表面活性剂最好包含一个或多个脂肪族部分。据信，阳离子表面活性剂与皮肤表面的阴离子部位离子键合，而且由于阳离子表面活性剂的脂肪族部分加溶在第一层膜内，因此将膜粘连在皮肤上。另外，认为表面活性剂将膜拉向皮肤有助于使水和皮肤表面隔离。表面活性剂最好有充分的阳离子来实现该粘连功能。同样，为了实现该粘连功能，脂肪族部分最好充分可溶、足够大，并且与膜充分相互作用。例如，包含约12-22个碳原子的脂肪族部分(尤其是包含约18个碳原子的脂肪族部分)是最佳的。
阳离子表面活性剂至少占组合物的0.20％(重量)，且最好不超过组合物的5.0％(重量)。低于0.20％(重量)的阳离子表面活性剂不能在膜表面内均匀分布，因此不能有效地使膜与皮肤均匀键合并使水与皮肤表面均匀地隔离。
在一个实例中，组合物的脂肪族阳离子表面活性剂包含被至少一个低级烷基部分取代的铵化合物。在另一个实例中，铵化合物被1-3个低级烷基部分和一个或多个含约8-22个碳原子(较佳的含约16-22个碳原子)的脂肪族部分取代。脂肪族部分宜为饱和或不饱和的、直链或支链的芳基、脂族、环脂族。在更特别的实例中，阳离子表面活性剂包含二甲基二硬脂酸酯氯化铵(dimethyl distearateammonium chloride)的溶液残余物。另外，分子量分布更宽的二甲基二动物脂氯化铵残余物也是较佳的。
组合物的液体载体也可改变。实际上，基本上不干扰组分或组分功能(在载体蒸发时组分能形成膜从而使载体与皮肤隔离)的载体均是适用的。典型的载体包括水以及低分子量醇(如乙醇、异丙醇和丙二醇)，但是水通常较适合本文所述的特定成分。
组合物可包含一种或多种活性剂，它们可根据组合物所需性质来选择。例如，在一个实例中，组合物可以包括侵蚀性清洁剂或皮肤用制剂成分。这些活性剂在组合物施用到皮肤上时立即清洁皮肤表面，并且充分清洁皮肤直至形成第一层膜的组分形成膜并使活性剂与皮肤表面隔离。
清洁成分可除去皮肤表面的微生物、病毒和其它外来污染物。清洁成分还能清洗皮肤表面已死和将死的皮肤层。清洁成分可适当包含非离子表面活性剂，因为(1)这类化合物很容易清洁皮肤，除去皮肤外表面将死和已死的脂肪层；(2)这类化合物通常易溶于以水为基的组合物；(3)这类化合物是有效的抗病毒化合物；和(4)这类化合物能使组合物中其它活性成分适当地起作用。
表面活性剂是特别合适的，因为它们能在液体组合物和皮肤外层的界面处清洁。一种特别合适的非离子表面活性剂以商品名Triton X-100出售，它包含辛氧醇(octoxynol)，最好有9-10个乙氧基化重复单元。另一种特别合适的非离子表面活性剂是壬苯醇醚-9(nonoxynol-9)，它可单独使用或与其它表面活性剂结合使用。
可加入组合物中的合适的抗微生物和清洁剂包括丙二醇、硫酸小檗碱、各种季铵化合物、二甲基苯乙基氯化鎓(dimethyl benzethonium chloride)、对氯间木聚糖醇(parachlorometaxylanol)、壬苯醇醚-9、氯己定葡糖酸盐(chlorohexadinegluconate)和十二烷酸二羟丙基酯(单月桂酸甘油酯)。其它活性剂包括皮肤愈合润滑成分(如尿囊素和二甲基硅油)、芳香剂和抗氧化剂。
组合物中还可加入有医药性质的活性剂，当被递送到皮肤表面时，它通过皮肤被吸收并在体内代谢。脂溶性或可赋予脂溶性的任何活性剂是通过本发明组合物递送的合适候选物，因为这些药剂能迁移通过组合物形成的第一层膜，然后被皮肤吸收。
当组合物用来递送药物活性剂时，最好在组合物中加入合适的分配剂来对组合物改性。这些分配剂宜约占组合物重量的0.1-3.0％，更佳的约占0.3-1.5％。在组合物中加入分配剂的目的是(1)使活性剂容易通过膜，和(2)调节皮肤表面使活性剂容易渗入皮肤。合适的分配剂包括卡玻姆(carbomers)、羟甲基纤维素和单油酸甘油酯，例如Ogiso等在J.Pharm.Sci.84482-488(1995)、Roy等在Int′l Jnl ofPharm，110137-145(1994)、Niazy等在AAPS 9th Ann.Mtg.Abst.7080.Pharm Res.115194(1994)中所提出的那些，上述文献的公开内容均纳入本文作参考。
用于本发明组合物的一类特别有效的分配剂是非离子聚乙氧基化的脂肪族醚和醇。这些试剂的分子量及其在液体载体中有限的溶解度使得它们在形成第一层膜的组分形成膜之前就在皮肤表面形成一层。据信，在膜形成后，这些试剂与粘连在膜上的阳离子表面活性剂相互作用，使得活性剂易从膜传递到皮肤。另外，化合物的乙氧基化表现出最大程度地减少和防止了这些表面活性剂化合物过分刺激皮肤。另外，乙氧基化程度看来也影响分配剂分配活性剂的速度。
分配剂促进活性剂传递的效果不同，这取决于活性剂的大小和极性。通常，活性剂的大小与分配剂的大小直接相关，因此，较大的活性剂需要较大的分配剂。另外，分配剂的乙氧基化程度也与活性剂的大小和极性直接相关。
分配剂的乙氧基化程度通常在约10-400个乙氧基化单元范围内，但是较佳的在约10-100个乙氧基化单元范围内，最佳的在约10-20个乙氧基化单元范围内。分配剂的大小通常约有12-36个碳原子，较佳的有12-18个碳原子。特别合适的分配剂包括聚氧(10)O-乙醇(polyoxy(10)O-ethanol)和鲸蜡醇基十八烷醇(cetostearyl alcohol)。
在这些传递通过皮肤的应用中，甘油酯(包括单、双和三甘油酯)以及烷氧基甘油和烷基甘油特别适合用作活性剂或活性剂的载体。这些组分具有独立的药物性质，能独立地迁移通过膜，还可加溶其它脂溶性活性剂，并携带它们通过第一层膜到达皮肤表面。合适的甘油酯包括十二烷酸二羟丙基酯、悬浮于棕榈油中的维生素D、共轭的亚油酸(“CLA”)、和γ-亚麻酸(“GLA”)。在这些传递通过皮肤的应用中，高度不饱和的油是特别合适的活性剂，因为这些油在传递通过皮肤时有抗氧化剂效果，另外，它们也是运输脂溶性活性剂的有效载体。
组合物还可包含一种或多种具有一个或多个脂肪族部分、可溶于形成第一层膜的组分的阴离子表面活性剂。形成第一层膜的组分所含的脂肪酸通常在制备组合物时被中和，它们是特别合适的阴离子表面活性剂。据信这些表面活性剂能在皮肤干燥的结构上形成基本分离的层。由于这些阴离子表面活性剂的独特结构，它们能通过其脂肪族部分粘连在膜中，而它们的阴离子部分通常则取向远离皮肤的膜的另一侧(因为阴离子电荷被带阴离子电荷的皮肤表面排斥)。由于阴离子表面活性剂位于膜的外露侧，并通过其脂肪族部分粘连在膜中，因此表面活性剂赋予膜持续性。在一个较佳的实例中，阴离子表面活性剂的脂肪族部分包含约12-22个碳原子。一种较佳的阴离子表面活性剂是硬脂酸盐或十二烷基硫酸钠。
在另一个实例中，组合物包含含氮有机碱。当组合物含有乳剂时，该碱使乳剂稳定，但却不很了解这种稳定化作用是如何实现的。碱宜为三乙醇胺、氨基丁三醇或三氨基醇化合物如三(羟甲基)氨基甲烷、三(羟甲基)氨基乙烷，其中三乙醇胺和氨基丁三醇是尤其佳的。含氮碱宜与形成第一层膜的组分中的脂肪酸形成加合物。在较佳的实例中，在约57-80℃下混合脂肪酸和一种或多种含氮碱，制成脂肪酸/含氮碱加合物，以对形成第一层膜的组分改性。这些加合物与阳离子表面活性剂的组合形成了第一层膜的至少一侧，该侧基本上亲脂性、带正电，从而受带负电皮肤吸引。
组合物中可加入其它成分。例如，宜在组合物中加入EDTA四钠，以便部分中和组合物乳剂。EDTA还可掩蔽任何硬水组分并进一步减少硬水组分与组合物活性剂之间的不良相互作用的趋势。通常用0-0.5重量份的EDTA。组合物中还可加入增稠剂以增加其粘度，获得适于施用和涂抹进入皮肤的乳膏制品。特别合适的增稠剂包括羧基聚亚甲基(聚羧乙烯)和羧甲基纤维素钠，其在组合物中占大约0-0.4份重量。可加入组合物中的其它成分包括加工助剂(如甘油和丙二醇)、用于硬脂酸的乳剂稳定剂(如鲸蜡醇)和防腐剂(如氯己定葡糖酸盐)。
组合物中可加入附加成分以促进组合物的分层效果，并为组合物提供附加的性能。特别是，为了改善组合物的残留抗微生物和抗病毒性能，在组合物中可加入外膜形成组分。外膜形成组分所含成分在形成疏水性第一层膜之后形成了基本上分散的膜，因而包围了疏水性膜。若适当配制，则外膜可捕获和包封组合物中所含抗微生物和抗病毒组分。随着外膜的磨损，抗微生物剂逐渐暴露，从而为组合物提供了残留抗微生物性能。
尽管其它膜形成成分对于本领域技术人员来说是显而易见的，但是特别合适的外膜形成成分是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，因为它最初溶于水，但是在干燥和形成膜时变得不溶。据信，可作为蜡状不溶相加入组合物的PVP在疏水性膜形成后聚结并形成外膜。据信，外膜在疏水性膜形成之后形成，因为疏水性膜形成成分对于组合物中水蒸发及其导致的组合物中非水成分浓缩的响应更快。实际上，疏水性膜成分的溶解度比外膜成分更低，因此当水从组合物中蒸发出时它首先沉淀。还相信，一些活性剂被截留在疏水性膜和PVP外膜之间，因为这些活性剂从溶液中有效沉淀出来的时间在形成疏水性膜之后但在外膜聚结之前。由于非离子表面活性剂是组合物中最具溶解性的组分，因此外膜可能在非离子表面活性剂从溶液中沉淀出来之前聚结，且外膜可能进一步将任何非离子表面活性剂排斥和排出在皮肤之外，从而提供了所需的残留效果。
据信，本发明的组合物在施加到皮肤上时形成一层或多层基本上分开的层。例如，组合物通常包含第一层疏水性膜和第二层外膜。在这两层之间可以存在包含活性成分的另一层。例如，一层阴离子部分(来自脂肪族阴离子表面活性剂)通常覆盖了第一疏水性膜的与皮肤相背一侧的表面。在形成第二层膜之前从组合物中沉淀出来的其它活性剂也可在第一层膜和外膜之间形成一层。另外，在形成第二层膜时，它能排斥其它仍溶解于液体载体中的活性剂，从而在外膜的外侧再形成一层附加层。
这些层通常是基本上不连续的(discreet)。然而，在许多情况下，组合物的各种组分将分散到组合物的不同层中。例如，如果包含形成第一层膜组分的一些成分没有掺入膜中，或如果一些阳离子表面活性剂不在第一层膜和皮肤之间竖立，那就会发生这些情况。
在一些组合物中，成分分开在各层间可通过设计来实现。对于用来向皮肤表面递送药剂的组合物来说尤其如此。在这些组合物中，药剂最好至少部分溶于第一层膜中。然而，一些组合物中可包含比能溶于膜内更多的药物制剂，因此药剂可分散在组合物各层间。
这样，最终由第一层膜形成组分所形成的第一层膜其结构中可以掺入组合物所含的各种其它成分。膜内尤其可掺入活性剂，以增强活性剂效果。
本发明的组合物宜约呈中性，更佳的是稍呈碱性。例如，pH约为6.5-7.5的组合物是较佳的。pH约为7.1-7.5的组合物是更佳的。
另一方面，本发明提供了一种相稳定乳剂，它包含一种或多种季铵化合物；一种或多种非离子表面活性剂；一种或多种脂肪族酯；一种或多种脂肪族醇；以及任选的一种或多种高极性化合物。在一个特别佳的实例中，上述组分以形成乳剂时的较佳的比例存在。在形成乳剂后加入组合物中的组分不包括在比例之中。季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总和与脂肪族酯和醇的摩尔总和之比宜为约0.8-1.2。在更佳的实例中，该比例约为1.0。
包括在上述比例内的高极性化合物包括那些偶极矩超过甲醇偶极矩的离子性化合物。通常加入高极性化合物是为了提高非极性化合物在极性溶剂中的溶解度，但是它们也可加入作为活性剂。例如，当用组合物来治疗烧伤时，含硫极性化合物是较佳的，因为它们是可用来愈合受伤皮肤的硫的来源。高极性化合物包括，例如，硫酸锌、丙酸钙和二甲基砜(MSM)。
另一方面，本发明提供了一种以乳剂形式存在的组合物，乳剂包含脂肪族相，其中脂肪族相包含一种或多种脂肪酸。脂肪族相还包含一种或多种甘油酯、通常是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，但较佳的是甘油三酯、烷氧基甘油和烷基甘油，如在天然鲨鱼肝油中的那些，并任选地含有一种或多种其它脂肪族组分(如脂肪族酯和脂肪族醇)。在向皮肤表面递送药物活性剂的较佳实例中，一种或多种脂肪酸与一种或多种甘油酯及其它脂肪族组分的摩尔比约为1∶2-3.5∶1，更佳的约为1∶1-2.5∶1，还要佳的约为2∶1。已经发现，脂肪酸和甘油酯之比在此范围内的组合物在通过皮肤递送活性剂方面是较优的，该比例可根据特定系统所需的经皮效果作改变。合适的甘油酯通常包含约10-36个碳原子，它们可以是共轭的或饱和的，在室温下通常是液体。
本发明还提供了制备合适组合物的方法。一方面，本发明提供了制备相稳定乳剂的方法，该方法包括形成一水相；形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸，以及一种或多种脂肪族醇和/或一种或多种脂肪族酯；混合第一和第二相形成乳剂；和使有机碱与乳剂混合；其中(a)乳剂任选地包含一种或多种季铵化合物、一种或多种表面活性剂、和/或高极性化合物；和(b)季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和脂肪族醇的摩尔总量之比约为0.8-1.2，较佳的约为1.0。乳剂宜在约57-80℃(较佳的约为70℃)下形成。另外，有机碱宜在57-80℃(较佳的约为70℃)下与乳剂混合。脂肪族酯可任选地加入水相中，但是最好是加入脂肪族相中。
在乳剂中加入有机碱后，乳剂的pH宜调节至约为7.1-7.4。在水相、第二脂肪族相或稳定化之前或之后的乳剂中可加入一种或多种活性剂。在一个特别佳的实例中，一些或所有的活性剂是阳离子性的。
在另一个实例中，本发明提供了一种制备相稳定乳剂的方法，该方法包括形成一水相；形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸，一种或多种脂肪族醇以及一种或多种脂肪族酯；在约57-80℃下混合第一和第二相，形成乳剂；和在约57-80℃下混合有机碱和乳剂。在一个特别合适的实例中，第二相包含脂肪酸，脂肪酸与甘油酯和其它脂肪族组分之比约为1∶2-3.5∶1，更佳的约为1∶1-2.5∶1，最佳的约为2∶1。
如果可能，应当只采用高度纯化的成分。例如，如果可能，脂肪族酯应蒸馏三次。同样，对于天然存在的成分，可以除去不希望的化合物(如重金属)，如果这样做没有破坏天然分子的所需性能的话。当然，如前段中讨论的及本领域技术人员了解的那样，可用其它化合物来代替本文公开的具体成分。
试验提出下列实施例是为了向本领域技术人员完整地公开和描述怎样制得本文所要求的化合物并对其进行评价，它们只是本发明的典型例子，并不意味着限制了本发明者所认为的本发明的范围。已经试图确保数字(如量、温度等)的精确，但是一些误差和偏差应计算在内。除非另有所述，份数是重量份数，温度以℃表示或在室温下，压力等于或接近大气压。所列化合物为商业级。
实施例1首先，以所示重量比例混合下列组分，制得水相。将水相加热至70℃并混合直至呈乳状并均一
然后，以所示重量比例混合下列组分并加热至70℃，制得脂肪族相。然后在混合物中加入0.500重量份柠檬油。然后将这样制得的脂肪族相加入水相中，混合直至均匀恒定。保温于70℃
然后，在室温下按照所示重量比例混合下列成分，制得第三混合物。然后，使第三混合物在高速剪切搅拌下与上述混合物混合，形成乳剂，温度保持在70℃。
然后将乳剂冷却至50℃，使4.53重量份加工助剂与乳剂混合。然后在乳剂中加入2.5重量份其它活性剂，用柠檬酸将pH降低至大约7.4。
实施例2基本上按照实施例1的过程制得一乳剂。水相含有
脂肪族相含有
在混合物中加入4.66重量份加工助剂。然后将2.319重量份三乙醇胺加入混合物中并调节pH至6.9。
本领域技术人员应当明白，在不脱离本发明的范围和精神下可在本发明中作各种改动和变化。在参考了说明书和本文公开的发明实施后，本发明的其它实例对于本领域技术人员来说是显而易见的。说明书及实施例应被认为只是作为典型例子，而本发明的真实范围和精神应由下列权利要求来确定。
权利要求
1.一种组合物，该组合物能形成与皮肤离子键合的膜，该组合物包含a.一种或多种活性剂；b.形成第一层膜的非离子或基本上非离子的组分；c.一种或多种阳离子表面活性剂，它包含一个或多个可溶于形成第一层膜的组分的脂肪族部分；和d.液体载体。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中形成第一层膜的组分形成了基本上疏水性的膜。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中形成第一层膜的组分包含下列物质的溶液残余物a.一种或多种蜡；b.蜂胶；c.有10-26个碳原子的脂肪酸；和d.有10-26个碳原子的脂肪族醇。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中一种或多种蜡包含天然或合成的蜂蜡。
5.根据权利要求3所述的组合物，其中形成第一层膜的组分还包含单酸甘油酯。
6.根据权利要求3所述的组合物，其中脂肪酸包含12-18个碳原子，脂肪族醇包含12-16个碳原子。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中脂肪酸包含硬脂酸，脂肪族醇包含鲸蜡醇或肉豆蔻醇。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含大于0.20重量％的阳离子表面活性剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中阳离子表面活性剂包含被一个或多个低级烷基部分以及含16-22个碳原子的一个或多个脂肪族部分取代的铵化合物。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中阳离子表面活性剂包含二甲基二硬脂酸酯氯化铵的溶液残余物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中一种或多种活性剂包含非离子清洁成分，该清洁成分可溶于液体载体，它能在形成第一层膜的组分形成膜之前清洁皮肤表面。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中一种或多种活性剂包含能递送通过形成第一层膜的组分形成的膜的药物活性剂。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中将药物活性剂递送到皮肤表面的组合物还包含分配剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中分配剂是非离子聚乙氧基化的脂肪族醚或醇。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中聚乙氧基化的醇或醚含有10-400个乙氧基化单元。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中聚乙氧基化的醇或醚含有10-100个乙氧基化单元。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中聚乙氧基化的醇或醚含有10-20个乙氧基化单元。
18.根据权利要求14所述的组合物，其中聚乙氧基化的醇或醚的醇或醚部分含有12-36个碳原子。
19.根据权利要求14所述的组合物，其中聚乙氧基化的醇或醚的醇或醚部分含有12-18个碳原子。
20.根据权利要求14所述的组合物，该组合物包含0.1-3.0重量％的聚乙氧基化的醚或醇。
21.根据权利要求14所述的组合物，该组合物包含0.3-1.5重量％的聚乙氧基化的醚或醇。
22.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含阴离子表面活性剂。
23.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含一种或多种阴离子表面活性剂，该阴离子表面活性剂有一个或多个可溶于膜形成组分的脂肪族部分。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是硬脂酸盐或十二烷基硫酸钠。
25.根据权利要求1所述的组合物，该组合物还包含含氮有机碱。
26.根据权利要求1所述的组合物，该组合物还包含三乙醇胺或氨基丁三醇。
27.根据权利要求1所述的组合物，该组合物还包含第二种基本上分离的膜形成组分，该组分比第一种膜形成组分更溶于液体载体，它在液体载体充分蒸发时形成膜。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中第二种膜形成组分包含聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
29.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含a.一种或多种季铵化合物；b.一种或多种表面活性剂；c.一种或多种脂肪族酯；d.一种或多种脂肪族醇；和e.任选的一种或多种高极性化合物；其中季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和醇的摩尔总量之比为0.8-1.2。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中比例为1.0。
31.根据权利要求1所述的组合物，组合物是用来向皮肤表面递送一种或多种药物活性剂的乳剂形式，它包含一脂肪族相，其中脂肪族相包含一种或多种脂肪酸，且其中一种或多种活性剂包含一种或多种药物活性剂。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中脂肪族相还包含一种或多种甘油酯，任选地还包含其它脂肪族组分，其中一种或多种脂肪酸与一种或多种甘油酯及其它脂肪族组分之摩尔比为0.5-3.5。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中比例为2.0。
34.根据权利要求3所述的组合物，其中用硬脂酸/含氮碱的加合物对第一种膜组分改性。
35.一种相稳定乳剂，它包含a.一种或多种季铵化合物；b.一种或多种表面活性剂；c.一种或多种脂肪族酯；d.一种或多种脂肪族醇；和e.任选的一种或多种高极性化合物；其中季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和醇的摩尔总量之比为0.8-1.2。
36.根据权利要求35所述的乳剂，其中比例为1.0。
37.一种用来向皮肤表面递送一种或多种药物活性剂的乳剂组合物，它包含脂肪族相，其中脂肪族相包含脂肪酸、甘油酯和任选的其它脂肪族组分，其中脂肪酸与甘油酯及其它脂肪族组分的摩尔比为0.5-3.5。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中比例为2.0。
39.根据权利要求1所述的组合物，其pH为6.5-7.5。
40.根据权利要求1所述的组合物，其pH为7.1-7.5。
41.一种制备相稳定乳剂的方法，该方法包括a.形成一水相；b.形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸以及一种或多种脂肪族醇和/或一种或多种脂肪族酯；c.混合第一和第二相，形成乳剂；和d.混合有机碱和乳剂；其中(a)乳剂任选地包含一种或多种季铵化合物、一种或多种表面活性剂、和/或高极性化合物；和(b)季铵化合物、表面活性剂和高极性化合物的摩尔总量与脂肪族酯和脂肪族醇的摩尔总量之比为0.8-1.2。
42.根据权利要求41所述的方法，其中比例为1.0。
43.根据权利要求41所述的方法，其中乳剂在57-80℃下形成，有机碱在57-80℃下与乳剂混合。
44.根据权利要求41所述的方法，该方法还包括在加入有机碱后调节乳剂pH到7.1-7.4。
45.根据权利要求41所述的方法，该方法还包括在乳剂中加入一种或多种加工助剂。
46.根据权利要求41所述的方法，该方法还包括在水相、第二相或乳剂中加入一种或多种活性剂。
47.一种制备相稳定乳剂的方法，该方法包括a.形成一水相；b.形成第二个相，该相包含一种或多种脂肪酸，一种或多种脂肪族醇和/或一种或多种脂肪族酯；c.在57-80℃下混合第一和第二相，形成乳剂；和d.在57-80℃下混合有机碱和乳剂。
48.根据权利要求47所述的方法，其中第二相包含脂肪酸、甘油酯和任选的其它脂肪族组分，脂肪酸与甘油酯和其它脂肪族组分的摩尔比为0.5-3.5。
49.根据权利要求48所述的方法，其中比例为2.0。
50.一种组合物，该组合物用权利要求41所述的方法制得。
51.一种组合物，该组合物用权利要求47所述的方法制得。
全文摘要
一种能形成与皮肤离子键合的膜的组合物,它包含:一种或多种活性剂;形成第一层膜的非离子或基本上非离子的组分;一种或多种阳离子表面活性剂,它包含一个或多个可溶于形成第一层膜的组分的脂肪族部分;和液体载体。还提供了该组合物的稳定乳剂,尤其适用于向皮肤表面递送药物制剂的组合物,以及制备这些组合物的方法。
文档编号A61K9/70GK1245394SQ97181629
公开日2000年2月23日 申请日期1997年12月31日 优先权日1996年12月31日
发明者G·贝特尔, W·S·考里, B·I·彼得松 申请人:美国医疗研究股份有限公司