专利名称：1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氢吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷(I)在制备用于治疗和/或预防大脑和神经元疾病的药物中的应用。
EP0458696描述了1-[2-(萘-2-基)乙基]-4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶在制备用于治疗神经变性的药物中的应用。
EP0458697描述了化合物(I)、其盐和它们的制备。在所述专利申请中还描述了式(I)化合物和其药物可接受的盐的轻泻活性。
现已出乎意料地发现在EP0458697中的描述的产物中，式(I)化合物和其药物可接受的盐以及溶剂化物对神经系统产生被证实类似于神经生长因子(NGF)作用的神经营养作用。
式(I)化合物和其药物可接受的盐进一步具有提高神经元存活性的能力。
因此，本发明涉及式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其药物可接受的盐以及溶剂化物在制备用于治疗和/或预防与神经元变性相关的疾病的药物中的应用
在式(I)化合物的药物可接受的盐中，可提及与药物可接受的酸形成的那些，例如与无机酸形成的那些，如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和磷酸氢盐，以及与有机酸形成的那些，如柠檬酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苦味酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡萄糖-1-磷酸盐。
该发现尤其出人意外，因为式(I)化合物看来是在EP0458697描述的那类中的唯一具有这种神经营养活性的化合物。
式(I)化合物和其药物可接受的盐对神经系统的活性通过使用从大鼠胚胎隔区的解剖物分离的神经元进行的试验而得以证实。
更具体地，在无菌条件下，在解剖显微镜下取出17-18天龄的大鼠胚胎的隔区，接着在胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)培养基中解离。将细胞悬液放置的含有5％牛血清和5％马血清的DME/Ham’s F12(v∶v)培养基(Dulbecco改进的Eagle氏培养基/Ham氏F12营养混合物-R.G.Ham，Proc.Nat.Sci.，53，288)的培养瓶中，37℃下放置90分钟。这种处理能除去非神经元细胞。
以17×104细胞/cm2的量将成神经细胞接种至滴定平板各孔的由含有硒(30nM)和运铁蛋白(1.25uM)的DME/Ham氏F12培养基组成的无血清培养基中。预先将各孔用聚-L-赖氨酸处理。将接种的平板放置在温箱中的培养箱中(37℃；5％CO2)。
将试验化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，并按需用培养基稀释。
将成神经细胞在含有试验化合物或相应溶剂的平板中不更换培养基培养4天。
4天后，将培养基用溶解在培养基中的四氮唑盐(0.15mg/ml)替换。接着将细胞放置在37℃温箱中达4天。活细胞的线粒体琥珀酸脱氢酶将四氮唑盐还原为甲兰，溶解在DMSO中后，在540nm下测定其光密度。光密度与活细胞的数目具有线性关系(Manthorpe等，Dev.Brain Res.，1988，25，191-198)。
通过使用双尾Dunnett t试验的统计分析评价含有试验化合物的组与对照组之间的差异。
在该试验中，式(I)化合物被发现比EP0458696中描述的化合物活性更大，在从2.5nM开始的极低的浓度下可见显著的活性。
而且，因为甲氧基的存在，式(I)化合物和其药物可接受的盐和溶剂化物具有优于EP0458696中描述的化合物的优点。这种取代实际上防止了由于萘基的氧化而形成代谢物。
由于这种强的神经保护活性和其与作为药物的用途相容的低毒性，式(I)化合物和其药物可接受的加成盐和其溶剂化物可被用于制备用于治疗和/或预防所有涉及神经元变性的疾病的药物组合物。更具体地说，可使用本发明的化合物本身或与其它CNS活性组分共同或联合施用，例如选择性的M1胆碱模拟物、NMDA拮抗剂和亲精神药如吡拉西坦，尤其是用于下列适应症中记忆障碍、血管性痴呆、脑炎后疾病、卒中后疾病、由于颅创伤导致的创伤后综合症、大脑缺氧导致的疾病、阿尔茨海默疾病、老年性痴呆、皮质下痴呆如亨廷顿舞蹈病和帕金森病、由AIDS导致的痴呆、由于交感神经或感觉神经发病或损伤导致的神经病，和大脑疾病如大脑水肿、脊髓小脑变性和运动神经元变性例如肌萎缩性侧索硬化。
本发明化合物通常可经口服、胃肠外、舌下或透皮给药。在根据本发明方法治疗大脑和神经元疾病中给药的活性成分的量取决于治疗的疾病的特性和严重性以及病人的体重。不过优选的单位剂量通常包含0.5-700mg，有利地为2-300mg，优选5-150mg，例如5-50mg，即1，2，5，10，15，20，25，30，40或50mg产物。这些单位剂量通常每天给药一或多次，例如每天2，3，4或5次，优选每天1至3次，人的总剂量在0.5-1400mg/每天之间变化，有利地为1-1000mg/天，例如2-500mg/天，更通常为5-200mg/天。
在本发明用于口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、透皮或直肠给药的治疗上述适应症的药物组合物中，活性成分可以给药单位形式施用于动物和人，如为冷冻干燥形式或与常规的药物载体混合。适宜的给药单位形式包括口服形式，如口服的可分散片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂或悬浮剂、经舌下和颊给药的形式、皮下、肌肉内或静脉内给药形式、局部给药形式和直肠给药形式。
片剂形式的固体组合物通过将主要活性成分与药物赋形剂混合，如与明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯树胶等。片剂可被涂覆有蔗糖或其它适宜的物质，或处理它们以具有持续和延迟的作用以及连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合并将产生的混合物装入软或硬的胶囊中来获得胶囊形式的制剂。
糖浆或池剂形式的制剂可包含活性成分和最好不含卡路里的增甜剂、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及增香剂和适宜的色料。
可用水分散的粉剂和颗粒剂可包含活性成分，并混有分散剂或湿润剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，和增甜剂或味道调节剂。
使用栓剂进行直肠给药，其中栓剂用在直肠温度下熔化的粘合剂制成，例如可可油或聚乙二醇。
使用包含药物可接受分散剂和/或湿润剂例如丙二醇或丁二醇的含水悬浮液、盐溶液或可注射无菌溶液进行胃肠外给药。
活性成分还可被任选与一种或多种载体或添加剂一起配制成微胶囊。
在本发明的药物组合物中，活性成分还可为环糊精、其醚或其酯的包含复合物形式。
权利要求
1.式(I)的1-[4-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]-2-(6，7-二甲氧基萘-2-基)乙烷和其药物可接受的盐和溶剂化物在制备用于治疗和/或预防与神经元变性相关的药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中药物用于治疗记忆障碍、血管性痴呆、脑炎后疾病、卒中后疾病、由于颅创伤导致的创伤后综合症、大脑缺氧导致的疾病、阿尔茨海默疾病、老年性痴呆、皮质下痴呆如亨廷顿舞蹈病和帕金森病、由AIDS导致的痴呆、由于交感神经或感觉神经发病或损伤导致的神经病、和大脑疾病如大脑水肿、脊髓小脑变性和运动神经元变性如肌萎缩性侧索硬化。
3.根据权利要求1的应用，其中药物用于治疗血管性痴呆、老年性痴呆和阿尔茨海默疾病。
全文摘要
本发明涉及1－[4－(3－三氟甲基苯基)－1,2,3,6－四氢吡啶－1－基]－2－(6,7－二甲氧基萘－2－基)乙烷在制备用于治疗和/或预防大脑和神经元疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/44GK1245427SQ9718165
公开日2000年2月23日 申请日期1997年2月3日 优先权日1997年2月3日
发明者T·克罗西, J·福尼尔, U·古兹, C·帕尔米里 申请人:萨诺费合成实验室