专利名称：防齐霉素肠溶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿齐霉素肠溶制剂，属于西药制剂技术领域。
阿齐霉素是一种大环内酯类抗生素，临床广泛用于治疗各种细菌引起的呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖系统感染。常见剂型为普通片剂、胶囊、糖浆等口服制剂。近期研究表明阿齐霉素在0.1 N HCl介质中30分钟降解68％,70分钟降解达84％，在人工胃液中(PH=1.3)15分钟降解35.0％，30分钟降解57％，充分说明阿齐霉素于胃酸不稳定，降解速度快，药物在胃中已大部分受到破坏，明显影响临床疗效。有文献报导，阿齐霉素口服制剂的生物利用度约为37％，体内对小鼠的金葡菌感染的ED50保护剂量为60mg/kg，是注射给药剂量的5倍左右。而体外临床多种菌种抑菌试验，用量与注射用阿齐霉素相等，也说明普通制剂因胃酸破坏，影响疗效。
本发明的目的是针对上述同题，提供一种可以避免胃酸破坏，在肠道迅速溶解、吸收、生物利用度高的阿齐霉素肠溶制剂，包括片剂、胶囊(微囊、胶囊)。
本发明的技术要点是在普通口服制剂(片剂、胶囊)的基础上，选用了羟丙基甲基纤维素包制隔离衣，避免碱性阿齐霉素和外层肠溶材料相互反应，影响崩解，选用PH5-6.8范围内溶解的肠溶材料丙烯酸树酯、欧巴代、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，包制肠溶衣而成。本发明肠溶制剂，口服给药后在人体胃部保持完整，不泄漏药物，而进入幽门后，在PH(5时，肠溶衣迅速溶解，崩解，释放阿齐霉素药物，肠道迅速吸收，从而达到提高生物利用度和疗效的目的。
本发明阿齐霉素肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层、肠衣层、其特征在于肠溶制剂包括片剂和胶囊(微丸胶囊)，片剂的片芯成份为阿齐霉素100-250g、淀粉20-60mg、低取代羟丙基纤维素10-30mg，隔离层的成份为羟丙基甲基纤维素2-6mg，吐温-80 1-4mg，肠衣层的成份为欧巴代8-16mg；胶囊(微丸胶囊)的丸芯成份为阿齐霉素100-250mg、乳糖350-450mg、微晶纤维素70-130mg，隔离层的成份为羟丙基甲基纤维素5-15mg，吐温-80 7-10mg，肠衣层的成份为丙烯酸树酯Ⅱ号10-18mg，丙烯酸树酯Ⅲ号9-15mg，邻苯二甲酸二乙酯5-15mg。阿齐霉素肠溶剂片剂，肠衣层也可采用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
本发明阿齐霉素肠溶制剂的制备方法，采用常规方法制药物内芯和包制隔离层、肠衣层。
本发明阿齐霉素肠溶制剂，如肠溶片剂与现有临床使用的普通片剂、胶囊比较；具有在胃酸中稳定的特点。在人工胃液(含蛋白酶)和0.1M盐酸溶液中放置1小时，普通片剂、胶囊仅剩5.6％和2.3％而肠溶片剂98.5％保留。本发明阿齐霉素肠溶制剂。生物利用度也明显高于普通制剂。实验结果如下男性健康志愿者4名，经体检及肝、肾功能检查均正常。每名受试者均接受2次给药即单剂空腹口服阿齐霉素胶囊(0.25g/粒，美国Pifzer公司产品)及肠溶阿齐霉素胶囊(0.25g/粒，自制，批号970509)各500mg经服药后0-144h内在不同时间取血，以微生物法测定，按Bennet等的琼酯大平皿弥散法进行，测试菌为藤黄八叠球菌，以标准曲线法测读结果，最低检测限为0.005mg/L。
测得的血药浓度数据以3P87程序在NEC微机上进行各项药物动力学参数计算，其结果见表1。
表1两种阿齐霉素制剂的人体生物利用度
结果证实本肠溶微丸与普通胶囊比较的相对生物利用度为139％。
本发明阿齐霉素肠溶制剂，与普通阿齐霉素片剂、胶囊比较具有在胃液中稳定，肠道溶解吸收速度快、生物利用度高的优点，且常规工艺制备，易实现工业化生产。
本发明实施例例1肠溶阿齐霉素1片(1)片芯处方 1000片用量阿齐霉素250g淀粉40g低取代羟丙基纤维素 20％制备称取阿齐霉素、淀粉、低取代羟丙基纤维素分别粉碎过80目筛，按处方量称样、混合，用2％羟丙基甲基纤维素的乙醇水溶液(80％)适量，制软材过16目筛，制粒，50-60℃干爆，用18目筛整粒。测定颗粒含量，压片，即得，每片重312mg，含阿齐霉素250mg。
(2)隔离层处方羟丙基甲基纤维素2g吐温-80 1g乙醇80m1水 20m1配液取处方量羟丙基甲基纤维素分散在定量的乙醇中，搅匀后，加入适量水，溶解均匀至澄明溶液过100目尼龙筛备用。
制备取500g阿齐霉素片，置于糖衣锅中启动后预热片芯温度30℃，调整转速为5-8转/分，用元气喷枪将羟丙基甲基乙醇水溶液喷雾包衣，每片增重6mg，然后取出于40℃下干燥过夜。
(3)肠溶衣处方欧巴代OY-P 15g乙醇 80ml水 20ml配液和包衣均同隔离层，每片增重约12mg，然后取出40℃干燥过夜即得。
例2肠溶阿齐霉素微丸(1)微丸处方阿齐霉素 250g乳糖 400g微晶纤维素100g制备职三种原料、辅料，用2％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制得，直径为0.5-0.7mm。
(2)包制隔离层处方羟丙基甲基纤维素2g吐温-80 1g乙醇80ml水 20ml配制和包衣同例1调节包衣锅转速为50转/分，风温控制在40℃左右，间隙喷雾隔离层，微丸增重2％，取出40℃下干燥即得。
(3)肠溶衣处方丙烯酸树酯Ⅱ号2.5g丙烯酸树酯Ⅲ号2.5g邻苯二甲酸二乙醇 2g乙醇 100ml配制和包衣同隔离层，微丸增重4％，取出40℃下干燥分装于0号胶囊，每粒含阿齐霉素250mg。
例3肠溶阿齐霉素片(1)片芯处方1000片用量阿齐霉素 100g淀粉 16g低取代羟丙基纤维素8g制备同例1每片重124mg，含阿齐霉素100mg。
(2)隔离层处方羟丙基甲基纤维素2g吐温80 1g乙醇80ml水 20ml配液同例1制备同例1每片增重4mg。
(3)肠溶衣处方邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素5g乙醇 80ml水20ml配液和包衣均同隔离层，每片增重8mg，然后取出40℃下，干燥过夜即得。
权利要求
1．阿齐霉素肠溶制剂，包括药物内芯、隔离层、肠衣层，其特征在于肠溶制剂包括片剂和胶囊(微丸胶囊)，片剂的片芯成份为阿齐霉素100-250mg、淀粉20-60mg、低取代羟丙基纤维素10-30mg，隔离层的成份为羟丙基甲基纤维素2-6mg、吐温-80 1-4mg，肠衣层的成份为欧巴代8-16mg；胶囊(微丸胶囊)的丸芯的成份为阿齐霉素100-250mg，乳糖350-450mg、微晶纤维素70-130mg，隔离层的成份为羟丙基甲基纤维素，5-15mg，吐温-80 7-10mg，肠衣层的成份为丙烯酸树酯Ⅱ号10-18mg,丙烯酸树酯Ⅲ号，9-15mg，邻苯二甲酸二乙酯5-15mg。
全文摘要
本发明涉及阿齐霉素肠溶制剂,包括药物内芯、隔离层、肠衣层,药物内芯的成分为阿齐霉素、淀粉、低取代羟丙基纤维素,隔离层成分主要为羟丙基甲基纤维素,吐温－80,肠衣层的主要成分为欧巴代或丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ号。本发明与普通阿齐霉素片剂、胶囊比较,具有在胃液中稳定,肠道中溶解吸收快,生物利用度高的优点,且常规工艺制备,易实现工业化生产。
文档编号A61K31/70GK1223116SQ98110020
公开日1999年7月21日 申请日期1998年1月14日 优先权日1998年1月14日
发明者张志宏 申请人:张志宏