专利名称：生物活性复合骨材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型人工骨材料及其制备方法，尤其涉及一种由纳米磷灰石晶体与高分子聚酰胺复合而成的人工骨材料及其制备方法。
磷灰石材料是构成人骨无机质的主要成份，特别是纳米级磷灰石针晶无论其组份、形态还是结晶度都更接近于人骨，因而与自然骨具有天然的亲和性并呈现出生物活性，它能与自然骨形成牢固的化学性的骨键合。其缺点是脆性大，易断裂。聚合物具有较好的韧性和接近人骨的弹性模量，但缺乏生物活性。
近年来国内外不少学者对降解性聚合物如聚乳酸(PLA)、聚羟丁酸脂(PHB)与磷灰石粉末复合材料进行了研究。尽管磷灰石粉末复合后增加了这些降解聚合物的强度和生物活性，但复合材料在体内的降解速率始终难以与新骨生长和重建速率相匹配，这对临床骨修复带来了困难。另有不少学者对稳定性聚合物如高密度聚乙烯(HDPE)、聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)、环氧树脂(EP)及聚四氟乙烯(PTFE)等与磷灰石粉末复合材料进行了研究。实验证实，磷灰石相确实增加了这些聚合物的生物活性。但是，由于他们使用的是惰性聚合物，难以与磷灰石表面的羟基形成化学键合，因而复合材料中两相的界面结合是脆弱的。加之所使用的磷灰石粉末均是微米级的(尺寸过大)，其在复合材料中的含量一般低于40％(否则材料变脆，强度和韧性大大降低)，这就限制了复合材料的生物活性。如何在保证强度的前提下增大磷灰石相的含量，赋予复合材料更大的生物活性仍是至今未解决的一大难题。
本发明的目的在于制备一种高强、柔韧、力学相容性好且具有生物活性的复合人工骨材料，它能与自然骨形成牢固的化学性骨键合，可达到与自然骨基本一致的弹性模量。
本发明包括具有生物活性的复合骨材料及其制备方法两部分。
具有生物活性的复合骨材料是在纳米磷灰石针晶(HA)的表面接入化学基团后，与高分子物质化学键合而成，其结构式可表现为
或
或
其中，纳米磷灰石针晶的分子式为Ca10(OH)2(PO4)6；用于磷灰石表面接枝的化学基团来自聚乙二醇(PEG)，分子式为[CH2-CH2-O]n；高分子物质是带有极性键的聚酰胺，分子式[NH(CH2)NHCO(CH2)4CO]n。
本发明的制备方法包括加热加压、混合聚合或融溶复合等步骤，其特征在于还包括采用的原料为纳米磷灰石针晶，对纳米磷灰石针晶的表面进行化学基团接枝处理、接枝处理后的磷灰石晶体与聚酰胺高分子材料经加热加压后复合等步骤。其中，所使用的纳米磷灰石针晶为纳米级针状磷灰石晶体。
对磷灰石的表面进行化学基团接枝处理的化学基团可以来自氨基酸、有机硅耦联剂或聚乙二醇等。
经接枝处理的纳米磷灰石针晶与高分子材料的复合工艺步骤是将接枝后的纳米磷灰石针晶按10～60％的比例加入合成聚酰胺的中间体(如PA66盐)溶液中，在150～280℃的温度、1.5～2.5MPa的压力下随着中间体的缩聚过程进行复合；或将接枝后的纳米磷灰石针晶与聚酰胺直接按10～60％比例，在140～280℃温度下复合。
以下以来自聚乙二醇的化学基团为例，结合具体实施例来进一步详细描述本发明。
图1本发明制备方法的工艺流程图；(a)以合成聚酰胺的中间体制备本发明的工艺流程图；(b)以聚酰胺高分子制备本发明的工艺流程图；图2本发明中的纳米磷灰石针晶的透射电子显微照片(a)纳米磷灰石针晶的TEM照片；(b)经水热法处理后的纳米磷灰石针晶的TEM照片。
图3本发明在纳米磷灰石针晶上接枝聚乙二醇后的红外图谱(1)聚乙二醇红外谱；(2)纳米级磷灰石针晶谱；(3)纳米针晶表面接枝聚乙二醇谱；图4本发明在纳米磷灰石针晶表面上接枝聚乙二醇的固态核磁共振谱(1)纳米磷灰石针晶谱(2)纳米针晶接枝聚乙二醇谱。
1．纳米磷灰石针晶表面基团接枝工艺复合材料性能的优劣与参与复合材料各相间界面结合状况密切相关。本发明制备方法的创新之处是使无机的纳米级磷灰石针晶与高分子聚酰胺高效复合。对此需对有机或无机物相表面进行处理，以引入使二者均能相容的化学性过渡界面层，形成良好的界面结合。
当用于接枝的化学基团来自聚乙二醇时，其接枝工艺步骤为取4g纳米磷灰石针晶与3ml环乙烷聚氨脂，0.06ml二丁基稀二月桂酸脂和75ml二甲基甲酰氨，一同装入锥形瓶中，这种悬浮液用磁力搅拌器搅拌，同时充入氮气。在氮气保护下，升温至60℃处理4小时，然后取20g聚乙二醇(分子量=1500)加入到悬浮液中并与20ml的二甲基甲酰胺一起搅拌16小时。用离心机将磷灰石粉料分离出来，并且用二甲基甲酰胺及乙醇清洗三次。将纳米磷灰石针晶在乙醚中沉淀出来，针晶先在室温下干燥，然后于50℃烘干到将乙醚完全除去。此时得到的纳米磷灰石针晶表面已接枝上聚乙二醇。
使用红外光谱仪分析证实了聚乙二醇已经与纳米磷灰石针晶表面形成键合(见图3)。图3中，3335cm-1处峰属于N-H氢键，2935、2861cm-1处的双峰属于CH2伸张振荡，1734cm-1处峰属C=O基团。这些数据清晰地证实，在纳米磷灰石针晶上已形成与之耦合的聚乙二醇。使用热分析仪的分析表明，在纳米磷灰石针晶上这样耦合的聚乙二醇约20％左右。固态核磁共振仪(HNMR)的谱图4显示，纳米磷灰石针晶表面接枝聚乙二醇后，磷灰石中的羟基基团(OH-)结构总和急剧减少。这些检测结果表明纳米磷灰石针晶表面羟基(OH-)已与异氢酸脂基团进行反应，聚二乙醇分子经过二异氢酸脂与纳米磷灰石针晶耦合。由于表面上接枝基团的存在，使之与聚酰胺复合后可望得到理想的高强、柔韧复合生物活性材料。
2．聚酰胺中间体PA66盐及PA66的制备采用由二元胺(己二胺)和二元酸(己二酸)相互缩聚法。反应式
将等克分子的己二胺和己二酸分别溶解在甲醇或乙醇中，在60℃的温度下搅拌混合，中和成盐析出称为66盐，再配成60％的水溶液供缩聚使用。将中性66盐水溶液与聚合度调节剂等添加剂混合后，放入高压釜中在加压下使溶液加热到150℃～250℃，浓缩到80％浓度。然后加至高压釜中，加热至250℃，待釜内压力上升至1.2～2.0Mpa下恒温一段时间，再将温度升至270～280℃，保温保压一定时间，然后缓慢降低压力至常压。在常压和减压下均要保温使缩聚完成。最后得到所要求的聚酰胺PA66。
3．接枝后的纳米磷灰石针晶与聚酰胺的复合工艺例1聚酰胺中间体中加入纳米磷灰石HA针晶，其比例为PA66∶HA=100∶10。
在1000ml的高压釜内加入由己二酸己二胺按等摩尔量制备的PA66盐100g，再加入HA针晶10g，调节PH值＞7，搅拌混合后加热至150℃，脱水30分钟，再升温至250℃，待釜内压力升至1.5Mpa时，恒温2小时，再升温到280℃保持1小时，然后缓慢释放蒸汽降低压力至常压，得到缩合的固体产物，经粉碎、洗涤、干燥可得到复合物产品。
例2聚酰胺中间体PA66A盐中加入纳米磷灰石HA针晶比例为PA66∶HA=100∶25。
在1000ml的高压釜内加入由己二酸己二胺按等摩尔量制备的PA66盐100g，再加入HA针晶25g，调节PH值＞7，搅拌混合后加热至220℃，脱水30分钟，再升温至250℃，待釜内压力升至2.0Mpa时，恒温2小时，再升温到280℃保持1小时，然后缓慢释放蒸汽降低压力至常压，得到缩合的固体产物，经粉碎、洗涤、干燥可得到复合物产品。
例3聚酰胺中间体PA66盐中加入纳米磷灰石HA针晶比例为PA66∶HA=100∶60。
在1000ml的高压釜内加入由己二酸己二胺按等摩尔量制备的PA66盐100g，再加入HA针晶60g，调节PH值＞7，搅拌混合后加热至280℃，脱水30分钟，再升温至250℃，待釜内压力升至2.5Mpa时，恒温2小时，再升温到280℃保持1小时，然后缓慢释放蒸汽降低压力至常压，得到缩合的固体产物，经粉碎、洗涤、干燥可得到复合物产品。
例4将聚酰胺PA66、纳米磷灰石HA针晶分别置于真空烘箱内，在200℃下烘8小时。按PA66∶HA针晶=100∶10重量百分比称取原料。两种原料经充分搅拌混合后，在260℃，1.5MPa条件下用挤压机挤出成型，获得固体复合材料。
例5聚酰胺、纳米磷灰石分别置于真空烘箱内，在200℃下烘8小时。按PA66∶HA针晶=100∶40重量百分比称取原料，经搅拌混合后，在270℃,2.0MPa的条件下，由挤压机挤出成型，获得固体复合材料。
例6聚酰胺、纳米磷灰石针晶分别置于真空烘箱内，在200℃下烘8小时，按PA66∶HA针晶=100∶60重量百分比称取原料，经搅拌混合后，在280℃,2.5MPa条件下由挤压机挤出成型，获得固体复合材料。
本发明所制备的产品作为骨修复材料，基于磷灰石与自然骨的天然亲和性而呈现生物活性，可与自然骨形成牢固的骨键合。它与具有较好韧性和接近人骨弹性模量的医用高分子材料聚酰胺复合后，聚酰胺与接枝纳米磷灰石晶体表面形成了化学性结合。其弹性模量在7～30GPa之间。由于具有高强、柔韧、力学相容及生物安全性好等显著优点，可以制成大面积的、承力的颅骨和四肢干骨及其它生物植入体，以解决临床上对大面积和承力骨修复体的迫切需求，使磷灰石与聚合物组成的复合材料成为人体组织材料的设想得以实现，解决了当今国际生物医学材料研究中的前沿性课题，
权利要求
1．一种具有生物活性的复合骨材料，其特征在于它是在磷灰石晶体(HA)的表面接入化学基团后，与高分子物质化学键合而成的复合材料，其化学结构式为
或
或
2．如权利要求1所述的复合骨材料，其特征在于所述的高分子物质是带有极性键的聚酰胺(PA66)[NH(CH2)6NHCO(CH2)4CO]n
3．如权利要求1所述的复合骨材料，其特征在于所述的用于磷灰石表面接枝的化学基团来自聚乙二醇(PEG)[CH2-CH2-O]n
4．如权利要求1所述的复合骨材料，其特征在于所述的纳米磷灰石针晶的分子式是Ca10(OH)2(PO4)6
5．如权利要求1所述的复合骨材料，其特征在于所述的磷灰石晶体是针状晶体。
6．如权利要求1所述的复合骨材料，其特征在于所述的磷灰石晶体细度为纳米级。
7．一种具有生物活性的复合骨材料的制备方法，包括加热加压、混合聚合或融溶复合等步骤，其特征在于还包括采用的原料为纳米磷灰石针晶，对纳米磷灰石针晶的表面进行化学基团接枝处理、接枝处理后的磷灰石晶体与聚酰胺高分子材料经加热加压后复合等步骤。
8．如权利要求7所述的复合骨材料的制备方法，其特征在于在所述的纳米磷灰石针晶表面化学接枝聚乙二醇基团。
9．如权利要求7所述的复合骨材料的制备方法，其特征在于所述的接枝纳米磷灰石针晶与高分子材料的复合方法是或将接枝后的纳米磷灰石针品按10～60％的比例加入合成聚酰胺的中间体(如PA66盐)溶液中，在150～280℃的温度、1.5～2.5MPa的压力下随着中间体的缩聚过程进行复合；或由接枝后的纳米磷灰石针晶与聚酰胺直接按10～60％的比例在150～280℃的温度下复合。
全文摘要
一种高强、柔韧、力学相容性好的复合生物活性骨材料及其制备方法,该材料的化学结构式为右式。该材料的基本制备方法是对纳米磷灰石针晶表面进行接枝化学基团处理后,与高分子材料聚酰胺经加热加压复合或聚合而成。
文档编号A61L27/00GK1212893SQ9811197
公开日1999年4月7日 申请日期1998年4月23日 优先权日1998年4月23日
发明者李玉宝, 冯健清, 严永刚 申请人:四川联合大学