专利名称：固体剂型的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备固体剂型的方法，通过将至少一种聚合粘结剂和适宜的至少一种活性成以及适当的惯用添加剂混合，形成一种塑性混合物，并经成形完成。本发明尤其涉及一种制备固体药物剂型的方法。
制备固体药物剂型(尤其是片剂)的传统方法，是分批进行，它含有许多步骤。因此药物颗粒是重要的中间体。因此例如Bauer,Frommig和Fuhrer,Thieme Verlag教授在《制药技术》一书中公开了可以通过干法制粒从融化物得到药物剂型。记载了通过融化和震动固化、通过铸塑和粉碎或通过在喷雾塔中造粒制备固化熔融颗粒的可能性。与这些方法有关的一个问题是对于制备药物成形必须准确。经常产生不规则颗料或片断使形成的形状不能与惯用的药物剂型对应，因此颗粒本身作为药物剂型并不重要。制备理想的固体药物剂型需要进行进一步的工艺步骤，如在压片机中压制。这是耗时且高成本的方法。
一段时间之前已知一中制备固体药物剂型的相当简单的连续的方法，需要将含有活性成分的聚合粘结剂的无溶剂熔体挤压，并使此压制物形成所需的药物剂型，例如在一有铸模滚筒压延机中制备，参见EP-A-240904,EP-A-337256和EP-A-358105。以此方法可以达到特定的成形。使用的聚合粘结剂尤其是N-乙烯吡咯烷酮或其共聚物，如乙烯乙酸酯。
聚合恶唑啉在各方面的应用，如作为药物制备过程中的粘结剂，是已知的。WO95/01383、WO95/06078和WO95/06079公开了水溶性或醇溶性的或可分散的合成橡胶的共聚物，其含有10-60％重量份份的聚合恶唑啉经从10-2000的一定程度的聚合作为结构单元。共聚物可用作护发组合物和皮肤用药物。
进行了有关聚合恶唑啉的清除及其生物分布(Zallipsky等，《药物科学杂志》，85,(1996),133)、毒性(Kobayashi等，《大分子化学》，184,(1983),793)和药动学性质(Goddard等，《控制释放杂志》10,(1989)5)方面的研究，结果表明可以用聚合恶唑啉制备脂质体并作为药学活性成分的载体聚合物。
US-A-5410016记载了从聚合和交联的粗晶粒形成的水凝胶(此水凝胶含有亲水性低聚物，如聚合恶唑啉)，与可生物降解部分作为药物载体，用于对组织的时限性保护具有控制释放作用的药物剂型，以防止术后粘连及类似问题。
WO94/03544公开了水溶性聚合物和基质聚合物的可与蛋白质相容的聚合物混合物及其在储存蛋白质溶液的容器内作为稳定的亲水性的表面的用途。聚合(乙基恶唑啉)作为水溶性聚合物也是适宜的。
WO93/16687公开了水溶性粗晶粒(前聚合物)，其已被至少两个具有自由基聚合作用的取代基改性。适宜的粗晶粒包括聚合(乙基恶唑啉)。使粗晶粒进行光聚合反应以将生物材料通过凝胶生成制成胶囊。
US-A-5536505公开了一种基质系统，它含有一种由聚合(2-乙基-恶唑啉)、取代度为0.5-3.0的乙酸纤维素和水溶性活性成分组成的均匀的混合物。此基质系统允许活性成分的控制释放。
在Kwon等，Proc.19th Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.(1992)243和在Kwon等《自然》354(1991)291，和Bae等《聚合物药物和药物使用》，ACS Symp.Ser.545,(1994)98中记载了聚合乙基恶唑啉和聚合(甲基丙烯酸)或聚合丙烯酸用于形成在水中的溶解度可以被电流控制的聚合络合物，并作为脉冲释放活性成分的系统的用途。
WO94/20073公开了类脂聚合物共轭物，其中小囊状类脂以共价键与能被水和溶剂溶解的聚合物结合，以增加脂质体在血流中的半衰期。聚合恶唑啉属于可以使用的能被水和溶剂溶解的聚合物。
WO92/06678记载了生物相容的微胶囊，它可以用于植入外源性的材料。此微囊有一水溶性的非离子聚合物如聚合(乙烯氧化物)的外层，以防止细胞粘连到微胶囊表面。其它水溶性聚合物如聚合(乙基恶唑啉)也适于代替聚合(乙烯氧化物)。
Shenouda等，《国际药学杂志》，61(1990)127记载了用聚合恶唑啉包裹以羟丙基甲基纤维素胶囊以使活性成分从胶囊中按恒定速率释放。使用羟丙基甲基纤维素和聚合(乙基恶唑啉)基质不会产生这些释放特性。
Chun等Proc.23rd Int.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater.(1996)343记载了通过加入或包裹以各种物质包括聚(乙基恶唑啉)影响藻酸微球的形状和大小，及其对活性成分释放的影响。加入聚合物的藻酸微球小于纯藻酸微球。
然而制备这些剂型(如微囊和微粒)、并且加入活性成分的过程十分复杂，因而耗时并且成本高。
本发明的一个目的是提供一种简单且低成本的制备固体剂型尤其是药物剂型的方法。
我们已发现通过使用聚合恶唑啉作为粘结剂来制备剂型能达到此目的，即将粘结剂转化为塑性状态，尤其是通过熔融挤压来制备。
因此本发明涉及一种制备固体剂型的方法，即通过将至少一种聚合粘结剂，与适当的至少一种活性成分和适当的通用添加剂混合形成塑性混合物，并成形而制成固体剂型，其中使用2-取代恶唑啉的均聚物和/或共聚物作为粘结剂。
下文细述的术语在本发明中具有以下含义烷基是直链或支链烷基，一般有1-30个碳原子，优选C1-C21-烷基，尤其优选C1-C6-烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基、2-乙基己基、正任基、正十二烷基、十六烷基和十八烷酰烯基是具有3-20个碳原子，优选含有3-8个碳原子的直链或支链烯基。烯基的例子是己烯基和油烯基。
芳基优选苯基或萘基。
酰基优选-COH或COC1-C18-烷基，尤其优选COC1-C6-烷基。
杂环基是具有5或6个环原子的芳香族或非芳香族基团，其中1、2或3个杂原子各自独立地选自O、S和N。芳香族杂环基团的例子是吡咯基、咪唑基、噻唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、吡啶基和嘧啶基。非芳香族杂环基团的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
本发明新方法能够以一简单而低成本的方式制备固体剂型。将聚合恶唑啉转化成塑性状态不会损害其有利的特性。
此处剂型代表适于作为药物、植物处理组合物、人或动物的食品和用于释放芳香剂和芳香油的所有剂型。这些包括，例如，任何形状的片剂、丸剂、颗粒剂，也包括大的剂型如立方体形、块状或柱状剂型，尤其可以用作人或动物的食品。
根据本发明得到的剂型一般含有a)0-99％重量份，优选0.1-60％重量份(以剂型的总重量为基准)的活性成分，b)1-100％重量份，优选40-99.9％重量份的聚合粘结剂和一方面可以通过各种恶唑啉进行共聚合，也可以将恶唑啉与其它适宜的具有足够高的亲核性的单体进行共聚合，来制备共聚物。
除以上所述聚合粘结剂外，可以使用尤其高达粘结剂总重量份30％重量份的其它粘结剂，如聚合物、共聚物、纤维素衍生物和淀粉。适宜的例子是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和乙烯酯尤其是乙烯乙酸酯的共聚物、乙烯乙酸酯和丁烯酸的共聚物、部分氢化的聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚合(羟烷基丙烯酸酯)、聚合(羟烷基异丁烯酸酯)、聚合丙烯酸酯和聚合异丁烯酸酯(Eudragit类型)，甲基异丁烯酸酯和丙烯酸的共聚物、聚合丙烯酰胺、聚乙二醇、聚乙烯甲酰胺(适当时部分或全部氢化的)、纤维素酯、纤维素醚(尤其是甲基纤维素和乙基纤维素)、羟烷基纤维素(尤其是羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(尤其是羟丙基乙基纤维素)、邻苯二甲酸纤维素酯(尤其是邻苯二甲酸纤维素乙酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)和甘露聚糖，尤其是半乳甘露聚糖。其中尤其优选聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯吡咯烷酮(NVP)和乙烯酯的共聚物，聚合(羟烷基丙烯酸酯)、聚合(羟烷基异丁烯酸酯)、聚合丙烯酸酯和聚合异丁烯酸酯、甲基纤维素和羟烷基纤维素。
含有所有组分的总混合物中的聚合粘结剂在50-200℃(优选60-130℃)必须软化或熔融。因此混合物的玻璃化温度必须低于200℃，优选低于130℃。如果必要，可用惯用的药学上可接受的增塑辅料将温度降低。增塑剂的数量不能超过粘结剂和增塑剂总重的30％，以形成不出现冷变形的储存稳定的药物剂型。然而此混合物优选不含增塑剂。
这些增塑剂的例子是长链醇，乙二醇，丙二醇，丙三醇，三羟甲基丙烷，三甘醇，丁二醇，戊醇如季戊四醇，己醇，聚乙二醇，聚丙二醇，聚乙/丙二醇，(聚)硅氧烷，芳香族羧酸酯(二烷基邻苯二甲酸酯、1,2,4-苯三酸酯、苯甲酸酯、对苯二甲酸酯)或脂肪族-二羧酸酯(如二烷基己二酸酯、癸二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸和酒石酸酯)，脂肪酸酯如甘油单、二、三乙酸酯或磺基琥珀酸二乙酯钠(sodium diethylsulfosuccinate)。增塑剂浓度一般为混合物总重量的0.5-15％，优选0.5-5％。
总重量份可达聚合物重量份的100％的惯用药学辅料，可以是，例如膨胀剂和填充剂(如硅酸盐或硅藻土)，氧化镁，氧化铝，氧化钛，硬脂酸及其盐如镁盐或钙盐，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，滑石，蔗糖，乳糖，谷类或玉米淀粉，马铃薯粉，聚乙烯醇，浓度多为混合物总重的0.02-50％,优选0.20-20％。
润滑剂如硬脂酸铝和钙、滑石和硅酮，浓度为混合物总重量的0.1-5％，优选0.1-3％。
助流剂如动、植物脂类，尤其是其氢化形式，它们在室温为固态。这些脂类的熔点优选50℃或更高。优选C12、C14、C16和C18脂防酸甘油三酯。也能使用蜡，如巴西棕榈蜡。有利的是这些脂类和蜡可以单独混合，或与单和/或二甘油酯或磷脂，尤其是卵磷脂混合。单或二甘油酯优选从上述脂肪酸类衍生得到的。脂类、蜡、单、二甘油酯和/或卵磷脂的总量为各层组合物总重量份的0.1-30％，优选0.1-5％。
染料，如偶氮染料，有机或无机颜料或天然染料，其中无机颜料的浓度为混合物总重量的0.001-10％，优选0.5-3％。
稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、过氧化氢破坏剂、自由基清除剂、抵制微生物侵袭的稳定剂。
也能加入湿润剂、防腐剂、崩解剂、吸附剂、释放剂和推进剂(参考文献，如H.Sucker等，《制药技术》，Thieme-Verlag,Stuttgart,1978)。
辅料包括为达到本发明目的而加入的、用于制备各种活性成分固体溶液的物质。如季戊四醇和季戊四醇四乙酸酯，聚合物如聚乙烯氧化物和聚丙烯氧化物和其嵌段共聚物(泊咯沙姆)，磷脂如卵磷脂，乙烯吡咯烷酮的共聚物和均聚物，表面活性剂如聚氧乙烯40硬脂酸酯，柠檬酸和琥珀酸、胆酸、甾醇和其它物质，如，J.L.Ford,Pharm.Acta.Helv.61,(1986)69-88指出的物质。
酸和碱也可以作为辅料加入以控制活性成分的溶解度(参见，如K.Thoma等，《制防工业》，51(1989)98-101)。
适宜作为辅料的唯一先决条件是其足够的热稳定性。
本发明的活性成分意指只要在加工条件下不分解的、具有生理效应的所有物质。尤其是药学活性成分(对于人和动物)、用于植物处理的活性成分、杀虫剂、人和动物食品的活性成分、香料和芳香油。每剂量单位活性成分的数量和浓度可以根据其活性和释放速度在一较宽的范围内改变。唯一的条件是它们应足以达到所需的效果。因此以重量份计，活性成分的浓度可以在0.1-95％，优选20-80％,尤其优选30-70％。也能使用复合活性成分。根据本发明使用的活性成分也包括维生素和矿物质。维生素包括A族维生素、B族维生素，除B1、B2、B6、B12和烟酸和烟酰胺外，还包括具有维生素B的特性的化合物，如腺嘌呤、胆碱、泛酸、维生素H、腺苷磷酸、叶酸、乳清酸、维生素B15、肉毒碱、对氨基苯甲酸、肌醇、硫辛酸，及C、D、E、F、H、I、J、K、P族维生素。根据本发明使用的活性成分也包括具有治疗作用的肽。植物处理剂包括，如烯菌酮、epoxiconazole和quinmerac。
本发明的新方法适用于制备以下活性成分醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、阿普唑仑、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌醇、氨溴索、阿米卡星、阿米洛利、甘氨酸、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫西林、氨苄西林、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪唑、阿替洛尔、氯地米松、苄丝肼、盐酸苯扎铵、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、苯扎贝卡、生物素、比哌立簦、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布地奈德、丁苯羟酸、丁洛地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比巴多、卡铂、头孢克洛、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克肟、头孢赛肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、司来吉兰、氯霉素、氯己定、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、环孢菌素、西司他丁、西米替丁、环丙氟哌酸、西沙必利、顺铂、克红霉素、克拉维酸、氯米帕明、氯硝西泮、可乐定、克霉唑、可待因、考来烯胺、色甘酸、氰钴胺、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、右沙米芬、右丙氧芬、地西泮、双氯芬酸、地高辛、双氯可待因、双氢麦角胺、二氢麦角胺、地尔硫卓*、苯海拉明、双嘧达莫、安乃近、丙吡胺、多潘立酮、多巴胺、强力霉素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、麦角骨化醇、麦角胺、红霉素、雌二醇、炔雌醇、依托泊甙、蓝桉树、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、氟赛米、加洛帕米、吉非贝齐、庆大霉素、银杏(Gingko biloba)、灰黄霉素、愈创木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、氢氧化异丙托品、布洛芬、亚胺培南、消炎痛、碘六醇、碘五醇、硝酸异山梨酯、单硝异山梨酯、异维甲酸、酮替芬、酮康唑、酮基布洛芬、酮咯酸、柳胺苄心定、乳果糖、卵磷脂、左肉毒碱、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋甲炔诺酮、甲状腺素、利多卡因、脂酶、丙咪嗪、赖诺普利、易蒙停、洛卡酮、美维洛林甲羟孕酮、薄荷醇、甲氨嘌呤、甲基强地松龙、氯普胺、倍他乐克、达克宁、速眠安、二甲胺四环素、长压定、喜克溃、吗啡、多种维生素混合物或化合物、矿物盐、N-甲基麻黄碱、萘呋胺酯、消痛灵、新霉胺、尼卡地平、麦角溴烟酯、烟酰胺、尼古丁、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁炔诺酮、诺氟沙星、甲基炔诺酮、去甲替林、制霉素、氧氟沙星、奥美拉唑、奥丹西隆、胰酶、泛醇、泛酸、扑热息痛、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可碱、青霉素V钾、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英、炎痛喜康、多粘菌素B、聚乙烯吡咯酮、帕伐他丁、普拉西泮、哌唑嗪、强地松龙己酸酯、强地松、溴隐亭甲磺酸盐、普罗帕酮、心得安、羟丙茶碱、右旋麻黄碱、祛脂酸吡哆醇、奎宁、雷米普利、呋喃硝胺、利血平、维生素A、维生素B2、利福平、维生素P、糖精、沙丁胺醇、沙卡托宁、水杨酸、西伐他停、促生长素、索他洛尔、安体舒通、硫糖铝、舒巴克坦、磺胺恶唑、磺胺吡啶、止呕灵、三苯氧胺呋氟啶、替普瑞酮、四喃唑嗪、特布他林、丁苯哌丁醇、四环素、茶碱、呋喃硫胺、噻氯匹定、噻吗心安、止血环酸、维甲酸、去炎松缩丙酮、氨苯喋啶、甲氧苄啶、维脑路通、尿嘧啶、丙戊酸、万古霉素、维拉帕米、维生素E、亚叶酸、叠氮胸苷。
优选的活性成分是布洛芬(作为消旋体、对映体或浓缩对映体)、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水杨酸、维拉帕米、扑热息痛、硝苯地平或卡托普利。
由于本发明将聚合恶唑啉作为粘结剂，导致60-80℃相对低的玻璃化温度，本新剂型尤其适于热敏活性成分。这些活性成分包括例如酶，如胰酶、脂酶……本新剂型也有利于制备热敏性作物防护剂的固体剂型。
为制备固体剂型，先制备组分(熔融)的塑性混合物然后使之成形。有各种混合组分并形成熔体的方法。可以在形成熔体前、过程中和/或其后进行混合。如可以先混合组分，然后熔融/或混合与熔融同时进行。经常将塑性混合物均化以使活性成分彻底分散。
然而，已证明，尤其在使用敏感的活性成分时，先将聚合粘结剂熔融，并在适当时，与通用的药物添加剂预混合，然后在完全混合器中以一很短的滞留时间混入以塑性相形式存在的敏感活性成分(均化)中。用于此目的的活成分，可以是固体形式的或在溶液或分散相中的一或多种活性成分。
在制备过程中通常如此使用各组分。然而也可以使用其液体形式，即作为溶液，悬浮液或分散体使用。
对于组分的液体形式适宜的溶剂是水或可与水相溶的有机溶剂，或其与水的混合物。然而也能使用与水不相混溶或相混溶的有机溶剂。适宜的与水相混溶的溶剂尤其是，C1-C4-烷醇，如乙醇、异丙醇或正丙醇；多元醇如乙二醇、丙三醇和聚乙二醇。适宜的与水不相混溶的溶剂是烷烃，如戊烷或己烷；酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯；氯代烃，如亚甲基氯；和芳香烃如甲苯和二甲苯。其它可以使用的溶剂是液体二氧化碳。
在各例中使用的溶剂根据将要处理的成分及其性质决定。如，常常将药学活性成分用于通常溶于水的盐形式中。因此可以使用水溶性活性成分的水溶液，或优选，在粘结剂的水溶液或分散相中处理。如果所用成分的液体形式是溶于一种有机溶剂形成的，则相应的结论适用于溶于以上所述溶剂之一的活性成分。
如果需要和/或必须加入适宜的添加剂如乳化剂，适当时可以将其溶解、悬浮或分散在上述溶剂中代替熔融。然后除去溶剂，在适宜的装置(如挤压机)中形成熔体。此后混合包括此步骤。
熔融和/或混合在用于此目的的通用装置中进行。尤其适宜的装置是在适当时可以被加热、并有一搅拌器的挤压机或容器，如捏和机(如以下提及的那些类型)。
尤其适宜的混合装置是种用于塑料工艺中混合的装置。例如“Mischen beimHerstellen und Velrarbeiten von Kunststoffen”,H.Paht,VDI-Verlag,1986记载了适宜的装置。尤其适宜的装置是挤压机以及动态和静态混合器、和搅拌器、有脱模装置的单轴搅拌器(尤其膏剂混合器)、多轴搅拌器(尤其是PDSM混合器)、固体混合器，优选混合器捏和反应器(如，List提供的ORPCRP,AP,DTB或Krauss-Maffei提供的Reactothenn，或Buss提供的Ko-Kneter)，槽状混合器和密闭式混合器，或旋转/固定系统(如IKA提供的Dispax)。
在处理敏感的活性成分的情况下，优选首先将聚合粘结剂在挤压机中熔融，然后在混合器/捏和反应器中将活性成分预混合。另一方面，使用旋转/固定系统将敏感性较低的活性成分有效地分散。
混合装置根据其设计按通常方式连续或分批进料。粉状成分可一自由进料，如通过一种定量供给装置。塑性组合物可以直接从挤压机或经齿轮泵进料，在粘度和压力高的情况下后者尤其有利。可以用适宜的泵装置对液态介质进行计量。
通过将粘结剂、活性成分和适当时加入的糊状至粘性的(塑料)或流体的添加剂混合和/或熔融，得到可以压制的混合物。混合物的玻璃化温度低于混合物中所有组分的分解温度。粘结剂应优选在生理介质中能溶解和膨胀者。
在此工艺中混合和熔融的步骤可以在同一装置中或两个或多个独立的操作装置中进行。预混合物可以在上述的惯用混合装置之一中制备。然后可以将此类预混合物直接进料，如，加入挤压机中，再进行挤压，适当时加入其它成分。
在此新方法中单螺杆压出机、交叉式螺杆压出机或其它多螺杆压出机，尤其是正旋转或反旋转的双螺杆压出机可以作为挤压机使用，适当时安装捏和盘。如果必须在挤压中蒸发溶剂，挤压机一般安装蒸发部件。尤其优选的济压机是Wemer和Pfleiderer提供的ZKS系列。
根据本发明可以通过共挤压制备多层药物剂型，在这种情况下将许多种上述成分的混合物一同进料加入挤压机模具中，得到所需的多层药物剂型的层状结构。优选对于不同的层使用不同的粘结剂。
多层药物剂型优选含有2或3层。它们可以是开放或闭合剂型，尤其是开放或闭合多层片剂。
至少其中一层含有至少一种药物活性成分。另一种活性成分可以存在于另一层中。这有利于加工互不相容的两种活性成分，或能够控制活性成分的释放特性。
通过将从单个挤压机或其它用来向普通共挤压模具供料的部件得到的混合物共挤压，完成成形步骤。共挤压模具的形状根据所需药物剂型而定。适宜的模具的例子是具有平的孔口、被称为缝模者，及具有圆孔口的模具。根据所用的聚合粘结剂和所需的药物剂型设计模具。
得到的混合物优选不含溶剂，即不含水也不含有机溶剂。
作为常规，应将塑性混合物进行最后成形。这样根据模具和所需形状的不同可以得到许多不同的型材。如，如果使用挤压机，可以在一个传输带和一个滚筒之间使挤出物成形，在两个传输带之间或在两个滚筒之间成形，如EP-A-358105所记载，或在有两个铸模滚筒的压延机中进行压延，参见EP-A-240904。可以通过挤压和将挤出物热或冷切制得到其它形状，如小颗粒或均匀的丸。热切制成丸经常产生透镜状的剂型(片剂)，直径为1-10mm，条状制丸一般产生圆柱状物，长度与直径比为1-10，直径为0.5-10mm。因此可能生成单层剂型，但使用共挤压也能产生多层剂型，如长方形片剂、包衣片剂、锭剂、丸剂。也能将产生的颗粒剂研磨成粉并以常规方法压制成片剂。可以通过Rotoform-Sandvik方法制备微型锭剂。可以将这些剂型磨圆和/或在后续工艺步骤中用惯用方法包衣。适于薄膜包衣的材料是聚合丙烯酸酯，如Eudragit类；纤维素酯，如羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯；纤维素醚，如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
在特殊情况下可以形成固体溶液。“固体溶液”一词对于本领域的技术人员是熟知的，如开始引用的文献中所述。在聚合物中的活性成分的固体剂型中，活性成分以分子形式分散于聚合物中。
以下的实施例是用来说明本发明新方法的，但不只限于此。实施例为制备固体剂型，将一定数量的作物保护剂或药物、聚合粘结剂(聚乙基恶唑啉，分子量～400,000)、非离子表面活性剂和离子型分散剂经混合后加入或分别加入共旋转交叉式双螺杆压出机中(Werner und PfleidererZKS 30)，并通过12个温度区挤压。螺杆的速度在100-300rpm范围内改变，进料部分温度在30-80℃，塑化部分温度为80-160℃。在各实施例中指出了精确的条件。产量为每小时2-4kg，滞留时间为1-2分钟。活性成分、聚合物和添加剂经定量供给装置进入挤压机入口，并被熔融。适当时，非离子表面活性剂以液态进料，与将被混合和捏和的成分相混合。如果需要，在加入之前将熔体脱气。将经过模具从挤压机中排出的熔体在冷却后再压碎、磨粉、并用筛分级。实验中使用400-500μm的筛。条件概括在下表1中。表1
a)以乙氧基化脂肪醇、烷基酚、脂防胺和烷基葡萄糖苷为基础的非离子表面活性剂，
b)萘磺酸和甲醛的缩合物c)烷基萘磺酸钠d)木素磺酸盐在每一例中，将1.09实施例1-10中400-500μm的筛分加入1000ml去离子水中。所得分散体在3rpm搅拌5分钟(IKA磁力搅拌器，RET-G,Janke和KunkelGmbH,Staufen；1l玻璃管φ10cm,T=20℃)。然后通过160μm金属丝筛过滤。筛上的残渣以初始重量份百分比计，为实施例 残渣[％]1 8.22 2.13 1.54 2.85 1.36 5.37 0.88 0.39 0.510 1.1实验证明新颗粒在水中快速形成一种细分散体。因此它们适用于喷雾和农业上使用分配器。实施例1350％重量份的盐酸维拉帕米和50％重量份的聚乙基恶唑啉(分子量～400，000)在如下条件下挤压(Wemer und PfleidererZKS 30双螺杆压出机)并压延成500mg的剂型。
部件130℃部件250℃部件360℃
部件480℃部件560℃模具 60℃1小时后的释放为100％(USP搅槽法(pH改变))。实施例1472％重量份的扑热息痛和28％重量份的聚乙基恶唑啉(分子量～400,000)在如下条件下挤压(Wemer und Pfleiderer ZKS 30双螺杆压出机)并压延成500mg的剂型。
部件130℃部件260℃部件380℃部件480℃部件580℃模具 80℃1小时后的释放为100％(USP搅槽法(pH改变))。
权利要求
1．一种制备固体剂型的方法，其特征在于通过将至少一种聚合粘结剂、适宜时至少一种活性成分和适当时惯用添加剂混合以形成一种塑性混合物，并且成形，其中使用2-取代噁唑啉的均聚物和/或共聚物作为聚合粘结剂。
2．根据权利要求1所述的方法，其中噁唑啉均聚物或共聚物由下式的单体组成；
其中R为可以插入一或多个氧原子(在氧原子之间至少有两个碳原子)的烷基或链烯剂、芳基、环烷基或杂环基，其中R可以有1、2或3个取代基，它们各自独立地选自烷基、卤素、OH、烷氧基、酰基、酰氧基、COR1、SO2R1、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、芳基或杂环，其中R1为OH、OC1-C6-烷基、NH2、NHC1-C6-烷基或N(G1-C6-烷基)2；或者R也可以是以上的取代基，它们通过O、S、NR2、P(OR2)2、SiOR3、Si(R3)3与噁唑啉环相连，其中R2为H或C1-C6-烷基，各R3基团各自独立地是C1-C6-烷基。
3．一种根据权利要求2所述的方法，其中R是C1-C30-烷基或C1-C30-羟烷基，尤其可以是甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、十八烷基、十六烷基或棕榈基。
4．根据上述权利要求中任一权利要求所述的方法，其特征在于通过将组分在挤压机中混合和/或熔融而形成塑性混合物。
5．根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于制备含有药学活性组分的各种剂型。
6．根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于制备植物处理组合物、杀菌剂、除莠剂或杀虫剂或其混合物。
7．根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于制备动物食品添加剂和补充剂。
8．根据权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其特征在于制备人类食品添加剂。
9．一种通过权利要求1-8中任一权利要求所述的方法可得到的固体剂型。
10．一种控制植物真菌和昆虫病原体以及不需要的植物生长的方法，其特征在于用由权利要求6的方法可得到的植物处理组合物处理植物。
全文摘要
通过将至少一种聚合粘结剂和适宜的至少一种活性成分与适当的惯用添加剂混合和熔融、挤压此混合物并使之成形,来制备固体剂型,其中使用2－取代恶唑啉的均聚物和/或共聚物作为聚合粘结剂。
文档编号A61K31/167GK1226584SQ98125900
公开日1999年8月25日 申请日期1998年11月30日 优先权日1997年12月1日
发明者S·科斯拉德, A·恩斯特, A·桑纳 申请人:Basf公司