专利名称：新的取代咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明领域本发明涉及一组新的咪唑化合物、制备它们的方法、它们在治疗CSBP/p38介导的疾病中的用途和用在这样的治疗中的药用组合物。
本发明背景细胞内信号传导是细胞借以应答于细胞外刺激的途径。勿须考虑细胞表面受体的性质(例如蛋白酪氨酸激酶或七跨膜G偶联蛋白)，蛋白激酶和磷酸酶与磷脂酶一起是信号借以在细胞内进一步传导的必需的运转部分(machinery)[Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]。蛋白激酶可分成五类，其中两个主要类型为取决于该酶是否在特异的酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸残基上使它的底物磷酸化的酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶[Hunter，T.，Methods in Enzymology(Protein KinaseClassification)第3页，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.第200卷，Academic Press；San Diego，1991]。
对于大多数生物反应而言，涉及到多种细胞内激酶并且单一的激酶能够涉及多于一种以上的信号事件。这些激酶经常是胞质的，并且可移位至在此它们能分别影响转录和翻译的核或核糖体中。如通过对涉及了MAP/ERK激酶的生长因子诱导的信号传导的研究中所阐明的，目前激酶参与转录控制比起它们在翻译中的作用更好理解[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，和Krebs，E.G.FASEBJ.，726-735(1995)]。
由于许多信号途径是细胞稳态的一部分，所以许多细胞因子(例如IL-1和TNF)和某些其它炎症介质(例如COX-2和iNOS)仅作为对应激信号如细菌脂多糖(LPS)响应时才产生。提示了导致LPS诱导的涉及蛋白激酶的细胞因子生物合成的信号传导途径的第一个指征来自Weinstein的研究[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但是对所涉及的特异性蛋白激酶未作鉴定。从相似观点研究，Han [Han等，Science 265，808(1994)]把鼠p38鉴定为在对LPS响应中酪氨酸磷酸化的激酶。在LPS刺激的导致引发促炎性细胞因子生物合成的信号传导途径涉及p38激酶的确定的证据由Lee[Lee等，Nature，372，739(1994)]对于p38激酶的独立发现提供，作为一类新型抗炎药物的分子靶。p38(Lee称之为CSBP1和2)的发现提供了一类抗炎化合物的作用机制，对此SK&F 86002即为原型实例。在低mM范围浓度下这些化合物抑制人单核细胞IL-1和TNF的合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]，并且它们在对环氧酶抑制剂不感应的动物模型中呈现活性[Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。促细胞分裂原和应激活化蛋白激酶级联
图1现在已稳固地确立了CSBP/p38为几种涉及应激-响应信号传导途径的激酶之一，其平行于并很大程度上独立于类似的促分裂原活化蛋白激酶(MAP)激酶级联(图1)。包括LPS、促炎性细胞因子、氧化剂、UV光和渗透应激的应激信号使来自CSBP/p38上游的激酶活化，其依次在苏氨酸180和酪氨酸182使CSBP/p38磷酸化从而导致CSBP/p38活化。MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3已经鉴定为CSBP/p38的下游底物，其依次使热激蛋白Hsp27磷酸化(图2)。尚不知道是MAPKAP-2、MAPKAP-3、Mnk1或Mnk2参与了细胞因子的生物合成，还是CSBP/p38激酶抑制剂通过阻断仍未鉴定的来自CSBP/p38下游的底物来调节细胞因子的生物合成[Cohen，P.TrendsCell Biol.，353-361(1997)]。
P38激酶途径
图2然而，已知除了抑制IL-1和TNF以外，CSBP/p38激酶抑制剂(SK&F 86002和SB 203580)也减少包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2的多种促炎性蛋白的合成。CSBP/p38激酶抑制剂也显示抑制TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达、TNF诱导的磷酸化和胞质PLA2的活化和IL-1刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些和另外的数据证明CSBP/p38不仅涉及细胞因子的合成，而且涉及细胞因子信号[在Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)中综述了CSBP/P38激酶]。
白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)系由多种细胞如单核细胞或巨噬细胞产生的生物物质。已经证实IL-1介导多种生物活性，这些生物活性被认为在免疫调节和其它生理状况如炎症中是重要的[参见例如Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1大量已知的生物活性包括活化T辅助细胞、介导发热、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性粒细胞趋化性、介导急性期蛋白和抑制血浆铁水平。
有许多疾病状态，其中过量的或失调的IL-1产生与加重和/或引起这些疾病有关。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、其它急性或慢性炎症疾病状态如内毒素或炎性肠疾病诱导的炎性反应；结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤关节炎、风疹关节炎和急性滑膜炎。最近的证据也使IL-1活性与糖尿病和胰腺β细胞联系起来[见IL-1的生物活性的综述Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
过量的和失调的TNF产生与介导或加重多种疾病有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎状态；脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、发热和由于感染如流感造成的肌痛、感染或恶性肿瘤继发的恶痛质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、瘢痕疙瘩形成、伤疤组织形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或pyresis。
白细胞介素-8(IL-8)为一由包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质细胞在内的几种细胞类型产生的趋化因子。其从内皮细胞的产生受到IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8体外刺激多种功能。已经显示对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱剂性质。另外它诱导来自正常的和特异反应性个体两者的嗜碱性粒细胞的组胺释放以及来自嗜中性粒细胞的溶酶体酶释放和呼吸爆发。在没有从头进行蛋白合成时IL-8也显示增加在嗜中性粒细胞的Mac-1(CD11b/CD18)的表面表达，这可能有助于嗜中性粒细胞对于血管内皮细胞附着增加。许多疾病表示了大量嗜中性粒细胞浸润的特征。涉及IL-8产生(其引起嗜中性粒细胞趋化进入炎症部位)增加的疾病将通过抑制IL-8产生的化合物受益。
IL-1和TNF影响许多细胞和组织，并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生细胞因子为许多疾病状态和状况的重要的和关键的炎症介质。这些细胞因子的抑制在控制、降低和缓解许多这些疾病状态中具有好处。
除了以上所述的IL-1、TNF和IL-8以外，对于几种另外的促炎性蛋白(即IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质素)的合成和/或作用也需要通过CSBP/p38的信号传导的抑制，预期该信号传导抑制对于调节免疫系统过量的和破坏性的活化是高度有效的机制。对于CSBP/p38激酶抑制剂所描述的有效的和多种多样的抗炎活性支持了这种预期[Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.279(3)1453-1461.(1996)；Griswold等，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)]。
在该领域仍在存在对于其为抑制细胞因子的抗炎药物的化合物即能够抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物治疗的需要。
本发明概述本发明涉及新的式(I)化合物和包括有式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明涉及在需要它的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明也涉及在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物。
因此，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为4-吡啶基、嘧啶基、4-哒嗪基、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉-4-基环，它们的环由Y-Ra和任选地由另外独立地选自下列的基团取代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单和双-C1-6烷基取代的氨基、具有5至7元的环并且任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa杂原子的N-杂环基环；Y为氧或硫；R4为苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳基，其任选地被一个或两个其中每一个为独立选择的取代基取代，并且对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基而言其为卤素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、卤素取代的-C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，并且对于取代的其它位置而言其为卤素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、卤素取代的-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m”NR13R14；Z为氧或硫；n为1至10的整数；m为0或整数1或2；m’为1或2的整数，m”为0或1至5的整数；v为0或1或2的整数；R2为-C(H)(A)(R22)；A为任选取代的芳基、杂环基或杂芳基环，或者A为取代的C1-10烷基；R22为任选地取代的C1-10烷基；Ra为芳基、芳基C1-6烷基、杂环、杂环基C1-6烷基、杂芳基或者杂芳基C1-6烷基，其中这些部分的每一个可任选地被取代；Rb为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或者杂环基C1-4烷基；并且其中这些部分的每一个可任选地被取代；R3为杂环基、杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，除了SR5部分为SNR7R17和SOR5部分为SOH之外；R7和R17每一个独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起形成5至7元的杂环，环上任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子；R8为C1-10烷基、卤-取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；并且其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选地被取代；R9为氢、C(Z)R11或任选地取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选地取代的芳基或任选地取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20每一个独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分可以任选地被取代；R12为氢或R16；R13和R14每一个独立地选自氢或任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的芳基-C1-4烷基，或与它们所连接的氮一起形成5至7元杂环，该环任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR9的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基、卤-取代的-C1-4烷基或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基1-10烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳基1-10烷基。本发明的详述在式(I)中，适宜的R1部分包括4-吡啶基、4-嘧啶基、4-哒嗪基、1，2，4-三嗪-5-基、4-喹啉基、6-异喹啉基或4-喹唑啉基环，其中4-吡啶基、4-嘧啶基和4-喹啉基环为优选的。更优选的为4-嘧啶基或4-吡啶基部分，并且最优选的为4-嘧啶基环。
该R1部分由Y-Ra基团取代，其中Y为氧或硫，并且Ra为芳基、芳基C1-6烷基、杂环、杂环C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；并且其中Ra部分的每一个可如以下所定义的任选地进行取代。
当Ra为芳基时，其优选为苯基或萘基。当Ra为芳烷基时，其优选为苄基或萘甲基。当Ra为杂环或杂环烷基部分时，该杂环部分优选为吡咯烷基、哌啶基、吗啉代、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃(thipyran)亚磺酰基、四氢噻喃磺酰基、吡咯烷基、吲哚或3，4-亚甲二氧苯甲基环。应指出在此所述杂环可含有不饱和度，例如在色胺环中。
当Ra为如下所定义的杂芳基环时，其优选为吡啶或四唑环。
所述Ra芳基、杂环和杂芳基环可任选地由以下基团独立地取代一次或多次，优选为一至三次，这些基团为卤素；C1-4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；卤代的烷基如CF3；羟基；羟基取代的C1-4烷基；(CR10R20)qC1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基；(CR10R20)qS(O)m烷基和(CR10R20)qS(O)m芳基(其中m为0、1或2)；(CR10R20)qC(O)OR11如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；(CR10R20)qC(O)R11；(CR10R20)qOC(O)Rc；O-(CH2)s-O；(CR10R20)qNR13R14；(CR10R20)qN(R10)C(O)Rb；(CR10R20)qC(O)NR13R14；(CR10R20)qC(O)NR10Rc；(CR10R20)qS(O)2NR13R14；(CR10R20)qS(O)2NR10Rc；(CR10R20)qN(R10)S(O)2Rc；氰基、硝基、一个具有5至7元的并且任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子的N-杂环基环；芳基如苯基；一个任选地取代的芳烷基如苄基或苯乙基；芳氧基如苯氧基或芳基烷氧基如苄氧基；并且其中所述含有芳基、烷基烷基、芳氧基和芳基烷氧基的部分可任选地由卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、NR7R17基团、C1-4烷基或卤代的C1-4烷基取代一至两次。
适宜地，s为1、2或3的整数。优选地s为2得到1，3-二氧亚乙基部分或缩酮官能度。
适宜地，q为0或1至4的整数。
适宜地，Rb为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分；它们所有的部分可任选地如下所定义的进行取代。
适宜地，Rc为C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分；它们所有的部分可任选地如下所定义的进行取代。
适宜的Ra基团包括(但不局限于)苄基、卤代苄基、萘甲基、苯基、卤代苯基、氨基羰基苯基、烷基苯基、氰基苯基、烷硫基苯基(alkylthiophenyl)、羟基苯基、烷氧基苯基、苯氧基苯基、苄氧基苯基、苯基苯基、亚甲二氧基苯基、三氟甲基苯基、甲基磺酰基苯基、四唑、甲基四唑基、吗啉代丙基、3，4-亚甲二氧苯甲基、哌啶-4-基、烷基取代的哌啶如1-甲基哌啶或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基。
所述苄基或苯基环上优选的环取代是在4-位。苯基或苯基烷基基团上优选的取代为卤素、卤代烷基或烷基基团如氟或氯、或甲基。
意识到该R1基团可另外独立地由C1-4烷基、卤、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单-和二-C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb、NHRa或一个具有从5至7元的并且任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子的N-杂环基杂环取代一次或多次。
当该另外的R1任选的取代基为N(R10)C(O)Rb时，Rb优选为C1-6烷基；R10优选为氢。也意识到该Rb部分尤其是C1-6烷基基团可任选地优选地用卤素如氟取代优选一至三次，如三氟甲基或三氟乙基。
对于4-吡啶基衍生物的YRa部分来说优选的环取代为在2-位，并且4-嘧啶基环的优选的环取代也在2-位。
适宜地，R4为苯基、萘-1-基或萘-2-基、或其任选地为一个或两个取代基取代的杂芳基。更优选地R4为苯基或萘基环。当它为4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基部分时，对于R4的适宜的取代为一或两个取代基，其中每一个独立地选自卤素、SR5、SOR5、OR12、CF3或(CR10R20)vNR10R20，并且对于这些环上其它取代位置来说优选的取代为卤素、S(O)mR3、OR3、CF3、(CR10R20)m”NR13R14、NR10C(Z)R3和NR10S(O)m’R8。
当R4为杂芳基环时，该环以相似于如同苯环的环取代模式进行取代，即卤素、SR5、SOR5、OR12、CF3或(CR10R20)vNR10R20。
对于在苯基和萘-1-基上4-位和在萘-2-基上的5-位的优选的取代基包括卤素特别是氟和氯和SR5及SOR5其中R5优选为C1-2烷基，更优选为甲基；其中氟和氯为更优选的，且最特别优选氟。
对于在苯基和萘-1-基环上3-位的优选的取代基包括卤素特别是氟和氯；OR3特别是C1-4烷氧基；CF3、NR10R20如氨基；NR10C(Z)R3特别是NHCO(C1-10烷基)；NR10S(O)m’R8特别是NHSO2(C1-10烷基)和SR3及SOR3其中R3优选为C1-2烷基，更优选为甲基。当所述苯环为双取代时，优选为两个独立的卤素部分如氟和氯，优选为二氯并且更优选为在3，4-位上。这对于OR3和ZC(Z)R3部分这两者的3-位也是优选的，R3也可包括氢。
优选该R4部分为未取代或取代的苯基部分。更优选R4为苯基或在其4-位由氟取代的和/或在3-位由氟、氯、C1-4烷氧基、甲磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或R4为在3，4-位上独立地用氯或氟更优选为氯双取代的苯基。更优选R4为4-氟苯基。
适宜地，Z为氧或硫，优选为氧。
适宜地，R3为杂环基、杂环基C1-10烷基或R8。
适宜地，R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，除了部分SR5为SNR7R17和SOR5为SOH以外。
适宜地，R6为氢、一个药学上可接受的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、芳酰基或C1-10链烷酰基。
适宜地，R7和R17每一个独立地选自氢或C1-4烷基，或者R7和R17与它们所连接的氮一起形成任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子的5至7元杂环。
适宜地，R8为C1-10烷基、卤代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述含有芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基的部分可任选地进行取代。
适宜地，R9为氢、C(Z)R11或任选取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基。
适宜地，R10和R20每一个独立地选自氢或C1-4烷基。
适宜地，R11为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基；并且其中所有的这些部分可任选地进行取代。
适宜地，R12为氢或R16；并且R16适宜地为C1-4烷基、卤代-C1-4烷基或C3-7环烷基。
适宜地，R13和R14每一个独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者与它们所连接的氮一起形成任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR9的杂原子的5至7元杂环。
适宜地，R15为R10或C(Z)-C1-4烷基。
适宜地，R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基1-10烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳基1-10烷基。
适宜地，v为0或1或2的整数。
适宜地，m为0或整数1或2。
适宜地，m’为1或2的整数。
适宜地，m”为0或1至5的整数。
适宜地，n为1至10的整数。
R2为取代的烷基衍生物。人们意识到在这个链上的第一个亚甲基碳为叔碳，并且它含有一个氢部分。该亚甲基基团具有两个另外的取代基，一个R22部分和一个A部分，即C(H)(A)(R22)。A和R22两者均不可以是未取代的C1-10烷基部分。
在一个优选实施方案中，R2为C(AA1)(A)部分，其中AA1为R22部分，但是特别为氨基酸的侧链残基(R)，如这里所进一步描述的。
适宜地，A为任选取代的C3-7环烷基、芳基、杂芳基或杂环，或者A为取代的C1-10烷基部分。
当A为芳基、杂芳基和杂环时，该环可独立地被下列基团取代一或多次，优选1-3次；C1-10烷基；卤素；卤代C1-10烷基如CF3；(CR10R20)tOR11；(CR10R20)tNR13R14，特别是氨基或单-或双-C1-4烷基氨基；(CR10R20)tS(O)mR18，其中m为0、1或2；SH；NR10C(Z)R3(如NHCO(C1-10烷基))或NR10S(O)mR8(如NHSO2(C1-10烷基))。
适宜地，t为0或1至4的整数。
当A为任选取代的环烷基时，其如在下面的R22取代中所定义。
当A为任选取代的杂环时，该环优选为吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环。
当A为任选取代的芳基部分时，其优选为苯环。
当A为任选取代的杂芳基环时，该杂芳基术语如在下面的定义部分中所定义。
当A为取代的C1-10烷基部分时，该烷基链可为直的或分支的。该链任选地由卤素如氟、氯、溴或碘；卤代C1-10烷基如CF3；C3-7环烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；羟基取代的C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18(其中m为0、1或2)；NR13R14；C(Z)NR13R14；S(O)M’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14或NR23C(Z)OR10独立地取代一次或多次，优选为1至3次。
优选A为C3-7环烷基或C1-6烷基，更优选为C1-2烷基，即亚甲基或亚乙基部分，更优选为由以上提到的基团之一所取代的亚甲基部分。
优选当A为烷基衍生物时，其由OR11取代，这里R11优选为氢、芳基或芳基烷基；NR13R14、OC(Z)R11或C(Z)OR11。
更优选A由OR11取代，这里R11为氢。
适宜地，R22为C1-10烷基链，其链可为直的或分支的，并且它可任选地由卤素如氟、氯、溴或碘；卤代C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；羟基取代的C1-10烷氧基；卤代C1-10烷氧基如OCF2CF2H；OR11；S(O)mR18；NR13R14；C(Z)NR13R14；S(O)m’NR13R14；NR23C(Z)R11；NHS(O)2R18；C(Z)R11；OC(Z)R11；C(Z)OR11；C(Z)NR11OR9；N(OR6)C(Z)NR13R14；N(OR6)C(Z)R11；C(＝NOR6)R11；NR23C(＝NR19)NR13R14；OC(Z)NR13R14；NR23C(Z)NR13R14；NR23C(Z)OR10；任选取代的C3-7环烷基；任选取代的芳基如苯基；任选取代的杂芳基或任选取代的杂环部分独立地取代一次或多次，优选为1至3次。在这些环烷基、芳基、杂芳基和杂环部分上任选的取代基如在下文所定义。
应注意到这些含有碳作为第一个连接基团即C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14、C(＝NOR6)R11的R22取代基基团可为烷基链中的唯一的碳。因此，例如R22可为羧基、醛、酰胺以及脱离一个亚甲基单位的取代基如氨基甲酰基甲基或乙酰氨基甲基。换句话说，R22可以为如以上所定义的任选地取代的烷基基团，或者R22可以为C(Z)OR11、C(Z)NR11OR9、C(Z)R11、C(Z)NR13R14或C(＝NOR6)R11。
优选R22为C1-6未取代或取代的烷基基团，例如C1-3亚烷基如甲基、乙基或异丙基、或由以上提到的基团之一所取代的亚甲基或亚乙基部分，或者如以上所提到的这些含有碳的取代基基团可替代烷基链的第一个亚甲基单位如羧基、C(O)OR11、C(O)NR-13R14，或者R22为任选地取代的芳基基团如苄基或苯乙基。
优选R22为C1-6未取代或取代的烷基基团，更优选为C1-2亚烷基链如亚甲基或亚乙基部分，更优选为亚甲基。
优选所述R22烷基链由OR11所取代，其中R11优选为氢、芳基或芳基烷基；S(O)mR18，其中m为0并且R18为C1-6烷基或者任选取代的芳基即苄基或苯乙基部分。
更优选R22为甲基、苯基、苄基、CH2OH或CH2-O-芳基。
优选A和R22中一个或两者含有羟基部分，如在C1-6烷基OR11中其中R11为氢即CH2CH2OH。
适宜地，当AA1为氨基酸的(R)侧链残基时，其是可为直的或分支的C1-6烷基基团。这就意味着R基团脱离了结构为R-C(H)(COOH)(NH2)氨基酸的核心。例如R残基相对于丙氨酸是CH3、对于缬氨酸是(CH3)2CH-、对亮氨酸是(CH3)2CH-CH2-、对于苯丙氨酸是苯基-CH2-、对于甲硫氨酸是CH3-S-CH2-CH2-等。所有通常意识到的伯氨基酸均包括在该组中，如(但不局限于)丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、羟赖氨酸、甲基组氨酸和其它天然存在的蛋白中尚未发现的氨基酸，如b-丙氨酸、g-氨基丁酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸和b-氰基丙氨酸或其它的天然存在的非哺乳动物的氨基酸。
优选AA1为苯丙氨酸或丙氨酸残基。
当R22为任选地取代的杂环部分时，该环优选为吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基基团。当该杂环为任选取代时，这些取代基可直接连接于游离的氮，如在哌啶基基团或吡咯环，或在其自身环上。优选地该环为哌啶或吡咯，更优选为哌啶。
该R22杂环可任选地由卤素；C1-4烷基；芳基如苯基；芳基烷基如苄基(并且其中该芳基或芳基烷基部分本身可如在下面定义的部分中所定义的进行任选地取代)；C(O)OR11如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)H；C(O)C1-4烷基；羟基取代的C1-4烷基；C1-4烷氧基；S(O)mC1-4烷基(其中m为0、1或2)或NR10R20(其中R10和R20独立地为氢或C1-4烷基)独立地取代一至四次。
优选如果该环为哌啶，那么这些取代基直接连接于可行的氮上即1-甲酰基-4-哌啶、1-苄基-4-哌啶、1-甲基-4-哌啶、1-乙氧羰基-4-哌啶。如果该环为烷基基团所取代并且该环连接在4-位，那么优选其在2-或6-位或者两者取代，如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。相似地，如果该环为吡咯(pyrole)，那么这些取代基全部直接在可行的氮上。
当所述R22任选的取代基为任选地取代的芳基时，其优选为苯基；或者当R22为任选地取代杂芳基环时(如在下面的定义部分中所定义)，那么该环可任选地由C1-10烷基；卤素特别是氟或氯；(CR10R20)tOR11；(CR10R20)tNR13R14；特别是氨基或单-或双-C1-4烷基氨基；(CR10R20)tS(O)mR18，其中m为0、1或2；SH；OR11；NR10C(Z)R3(如NHCO(C1-10烷基))、或NR10S(O)mR8(如NHSO2(C1-10烷基))独立地取代一或多次，优选为一至三次。
当A或R22为(任选地)取代的C3-7环烷基基团时，它优选为C3或C6环，最优选为C3环，该环可任选地由卤素如氟或氯；(CR10R20)tOR11；S(O)mR18；氰基、(CR10R20)tNR13R14尤其是氨基或单-或双-C1-4烷基氨基；NR10C(O)X1并且X1为C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；C1-10烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；一个任选取代的烷基，其中该取代基为卤素(如CF3)、羟基、硝基、氰基、氨基、NR13R14或Sm(O)R18；一个任选取代的亚烷基如亚乙基或亚丙基、一个任选取代的炔如乙炔；C(O)OR11；基团Re；C(O)H；＝O；＝N-OR11；N(H)-OH(或在该氮或肟部分上的其取代的烷基或芳基衍生物)或N(ORd)-C(O)-Rf独立地取代一次或多次，优选为1至3次。
适宜地，Rd为氢、药学上可接受的阳离子、芳酰基或C1-10链烷酰基基团。
适宜地，Re为式-O-(CH2)s-O-的1，3-二氧亚烷基基团，其中s为1至3。优选地s为2得到1，3-二氧亚乙基部分或缩酮官能度。
适宜地，Rf为NR21R24；烷基1-6；卤代烷基1-6；羟基取代烷基1-6；链烯基2-6；由卤素、烷基1-6、卤代烷基1-6、羟基或烷氧基1-6任选取代的芳基或杂芳基。
适宜地，R21为氢或烷基1-6。
适宜地，R24为氢、烷基1-6、芳基、苄基、杂芳基、由卤素或羟基取代的烷基、或由选自卤、氰基、烷基1-6、烷氧基1-6、卤代烷基1-6、S(O)m烷基1-6的取代基取代的苯基；或者R21和R24可与它们所连接的氮一起形成5至7元环，其环原子可由选自氧、硫或氮的杂原子任选地置换。该环可为饱和的或含有多于一个的不饱和键。优选地Rf为NR21R24并且更优选地R21和R24两者均为氢。
当所述A或R22任选的取代基为NR13R14时，意识到在一些情况下这能得到与以上所提到的也是适宜地变数的杂环部分的相同部分。优选地R13和R14独立为氢、C1-4烷基、优选为甲基或苄基。
当所述A或R22任选的取代基为C(Z)OR11基团时，R11适宜地为氢、C1-4烷基，尤其是甲基。
当所述A或R22任选的取代基为S(O)mR18基团时，R18优选为芳基、尤其为苯基，或C1-10烷基、特别是甲基或乙基。
当所述A或R22任选的取代基为OR11基团时，R11优选为氢、芳基、尤其是苯基或C1-10烷基(尤其是甲基或乙基)。
当所述A或R22任选的取代基为NHS(O)2R18基团时，R18适宜地为烷基尤其是甲基。
在式(I)化合物一个优选的亚类中，R1为2-苯氧基-4-吡啶基或2-苯氧基-4-嘧啶基。R4为苯基或以氟、氯、C1-4烷氧基、-S(O)m烷基、甲磺酰氨基或乙酰氨基取代一次或两次的苯基。A为CH2OH、CH3、苄基、苯基、CH2NH(甲基)或CH2N(二甲基)；且R22为甲基、乙基、甲醇或CH2-O-苯基；或者该R2基团为1-羟基-3-苯基丙-2-基、1-羟基丙-2-基、1-羟基丁-2-基、1，3-二羟基丙-2-基或1-羟基-2-苯基乙-2-基。
如这里所使用的，“任选地取代的”(除非特殊定义外)将意味着这样的基团像卤素如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；NR7R17如氨基或单-或-双取代的C1-4烷基，或其中R7R17能与它们所连接的氮一起环合以形成任选地含有一个另外的选自O/N/S的杂原子的5至7元环；C1-10烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基甲基；卤代C1-10烷基如CF2CF2H或CF3；任选地取代的芳基如苯基、或任选地取代的芳基烷基如苄基或苯乙基，其中这些芳基部分也可由下列基团取代1次-2次卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m烷基、氨基、如在NR7R17基团中的单和双-取代C1-4烷基氨基、C1-4烷基或CF3。
适宜地药学上可接受的盐是本领域技术人员所熟知的并且包括无机和有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、构橼酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱式盐。
另外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可用药学上可接受的阳离子形成，例如，如果取代基团包括羧基部分的话。适宜的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员所熟知的并且包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
这里所使用的术语“卤”或者“卤素”意指卤素，氯、氟、溴和碘。
这里所使用的术语“C1-10烷基”或者“烷基”意指1至10个碳原子的直的和分支的链基团，除非该链长度另外限定外，其包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔-丁基、正戊基等。
这里所使用的术语“环烷基”意指环状基团，优选为3至8个碳，包括(但不局限于)环丙基、环戊基、环己基等。
这里所使用的术语“环烯基”意指环状基团，优选为5至8个碳，其至少具有一个双键包括(但不局限于)环戊烯基、环己烯基等。
这里在所有情况下所使用的术语“链烯基”意指2-10个碳原子的直的或分支的链基团，除非该链长度另外限定外，其包括(但不局限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
这里所使用的术语“芳基”意指苯基和萘基；这里所使用的术语“杂芳基”(它本身或在任何结合中，例如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)意指在其一个或多个环中含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-10元的芳环体系，如(但不局限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、四唑、三唑、咪唑、苯并咪唑。
这里所使用的术语“杂环”(它本身或在任何结合中，例如杂环烷基”)意指其一个或多个的环中含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的饱和的或部分未饱和的4-10元环体系，如(但不局限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
除非另外指出这里所使用的术语“芳烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环烷基”意指如上所定义的连接于也如这里所定义的芳基、杂芳基或杂环部分的C1-4烷基。
这里所使用的术语“亚磺酰基”意指相应的硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指的是硫化物，且术语“磺酰基”指的是完全氧化的S(O)2部分。
这里所使用的术语“芳酰基”意指C(O)Ar，其中Ar为如上所定义的苯基、萘基或芳基烷基衍生物，这样的基团包括(但不局限于)苄基和苯乙基。
这里所使用的术语“链烷酰基”意指其中烷基为如上所定义的C(O)C1-10烷基。
意识到本发明化合物可作为立体异构体、区域异构体或非对映异构体存在。这些化合物可含有一个或多个不对称碳原子并且可以外消旋和旋光活性形式存在。所有的这些化合物均包括在本发明范围内。式(I)示例性化合物包括1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-氟苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-苯氧基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-2-苯基乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(4-N-吗啉基-2-丁-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑式(I)化合物可通过应用合成方法得到，其中一些在此处的流程I至XII中得到阐明。在这些流程中所提供的合成对于产生具有多种不同的R1、R2和R4基团的式(I)化合物来说是适用的，将这些基团使用任选的被适宜地保护的取代基进行反应以得到与这里概述的反应相一致性。随后在那样的情况下脱除保护，然后得到通常公开的性质的化合物。当这些流程描述Y为氧的式(I)化合物时，使用如这里阐明的相似的反应方法，本领域技术人员能够容易地制备其中Y为硫的式(I)化合物。
一旦咪唑核已经确立，另外的式(I)化合物可通过应用本领域熟知的官能团互变的标准技术进行制备。例如在CH3OH中CO2CH3通过与催化的金属氰化物(有或无)如NaCN和NHR13R14一起加热得到C(O)NR13R14；在吡啶中OH与例如ClC(O)R3反应得到OC(O)R3；NHR10与异硫氰酸烷基酯或硫氰酸反应得到NR10-C(S)NR13R14；NHR6与氯甲酸烷基酯反应得到NR6C(O)OR6；通过用异氰酸酯如HN＝C＝O或R10N＝C＝O处理NHR10得到NR10C(O)NR13R14；通过在吡啶中用Cl-C(O)R3处理NHR10得到NR10-C(O)R8；通过在醇中加热C(NR13R14)SR3与H3NR3+OAc-得到C(＝NR10)NR13R14；在惰性溶剂如丙酮中C(S)NR13R14与R6-I反应得到C(NR13R14)SR3；C(S)NH2与HNR13R14-C(＝NCN)-NR13R14反应得到C(S)NR13R14(这里R13或R14不为氢)，通过在无水醇中加热C(＝NR13R14)-SR3与NH2CN或者在EtOH中用BrCN与NaOEt处理C(＝NH)-NR13R14得到HNR13R14-C(＝NCN)-NR13R14；通过用(R8S)2C＝NCN处理NHR10得到NR10-C(＝NCN)SR8；通过在吡啶中加热用ClSO2R3处理NHR10得到NR10SO2R3；通过用Lawesson氏试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二phosphetane-2，4-二硫化物]处理-NR10C(O)R8得到NR10C(S)R3；用三氟甲磺酸酐和其中R3、R6、R10、R13和R14如在这里式(I)所定义的碱处理NHR6得到NR10SO2CF3。
基团R1、R2和R4的前体可以为其它的R1、R2和R4基团，通过应用官能团互变的标准技术进行互变。例如其中R2为卤代C1-10烷基的式(I)化合物通过与适宜的叠氮化物盐反应能够转化为相应的C1-10烷基N3衍生物，并且之后如果需要的话能够还原为相应的C1-10烷基NH2化合物，其能够依次与其中X为卤(例如氯)的R18S(O)2X反应得到相应的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
或者其中R2为卤代C1-10烷基的式(I)化合物可与胺R13R14NH反应得到相应的C1-10-烷基NR13R14化合物，或者能够与R18SH的碱金属盐反应得到相应的C1-10烷基SR18化合物。
参照流程I，式(I)化合物通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应来制备，其中p为0或2，R1、R2和R4如这里所定义，对于式(I)而言或者为R1、R2和R4基团的前体，并且Ar为任选取代的苯基基团，之后如果必要的话使R1、R2和R4的前体转化为R1、R2和R4基团。认识到当它含有如伯或仲胺、醇或硫醇化合物的反应性官能团时，与R1CHO反应形成亚胺式(III)的R2NH2中的R2部分必须是适当保护的。适宜的保护基团可在Protecting Groups in Organic Synthesis，Greene TW，Wiley-Interscience，New York，1981中发现，这些公开物通过引用结合到本文中。例如，当R2为杂环如哌啶环时，该氮用如t-Boc、CO2R18或取代的芳基烷基部分的基团保护。
适宜地，在惰性溶剂如二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷中，于适当的碱如K2CO3、t-BuNH2、1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一-7-烯(DBU)或胍碱如1，5，7-三氮杂-双环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)存在下，该反应在室温或冷却(例如-50°至10°)或加热下进行。已经发现式(II)的中间体是非常稳定的并能够长时间贮存。优选地p为2。将PTC定义为这里使用的相转移催化剂。
式(II)化合物具有结构
其中p为0或2，R4如对于式(I)所定义并且Ar为这里所定义的任选取代的芳基。适宜地，Ar为由C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤。任选地取代的苯基。优选Ar为苯基或4-甲基苯基即甲苯磺酰基衍生物。
其中p＝2比起p＝0时的式(II)化合物与式(III)化合物的反应-流程I一致地以较高的收率产生式(I)化合物。另外，其中p＝2的式(II)化合物的反应在环境保护和经济方面更具吸引力。当p＝0时，所用优选的溶剂为二氯甲烷，在环境保护方面它对于大规模生产不具有吸引力，而优选的碱TBD也是昂贵的，并且与使用在此所描述的另一个工业上有吸引力的合成(p＝2)相比较产生一些副产物和杂质。
正如所指明的，流程I使用了取代的芳基硫代甲基异氰化物(当p＝0)的阴离子的1，3-两极环加成作用形成亚胺。更具体地讲，该反应需要强碱如胺碱来用于脱去质子化的步骤。市售TBD为优选的，尽管也可使用叔丁氧化物、Li+或Na+或K+六甲基二硅叠氮化物。当二氯甲烷为优选的溶剂时，能够使用其它的卤代溶剂如氯仿或四氯化碳；醚如THF、DME、DMF、乙醚、叔丁基甲基醚；以及乙腈、甲苯或它们的混合物。对于包括了嘧啶的R1基团的反应来说该反应在大约-20℃至约40℃即可发生，优选地大约0℃至大约23℃，更优选为大约0℃至大约10℃，并且最优选为大约4℃。对于其中R1为吡啶的化合物来说，认识到变化温度和溶剂反应条件可能为必须的，例如使温度降低至大约-50℃或将改变溶剂为THF。
在另一个方法，式(I)化合物可通过使式(IX)化合物的适宜的衍生物
其中T1为氢和T4为R4，或T1为R1和T4为氢，其中R1、R2和R4如在上文所定义；与(i)当T1为氢时的杂芳基环R1H的适宜衍生物在环偶合条件下偶合，以使杂芳基环R1偶合至咪唑核的5位；(ii)当T4为氢时的芳基环R4H的适当衍生物在环偶合条件下偶合，以使芳基环R4偶合至咪唑核的4位。
这样的芳基/杂芳基偶合反应为本领域技术人员所熟知。一般地，在适宜的催化剂存在下，使一种成分的阴离子的有机金属合成等价物与第二种成分的反应性衍生物偶合。该阴离子等价物可从芳基/杂芳基化合物提供反应性衍生物这种情况下的式(IX)咪唑来形成，或者从咪唑提供反应性衍生物这种情况下的芳基/杂芳基化合物来形成。相应地，式(IX)化合物的或芳基/杂芳基环的适宜衍生物包括有机金属衍生物如有机镁、有机锌、有机锡烷和硼酸衍生物，并且适宜的反应性衍生物包括溴、碘、氟磺酸酯和三氟甲磺酸酯衍生物。在WO91/19497中描述了适宜的方法，通过引用将该公开内容结合到本文中。
按照Kumada等，Tetrahedron Letters，22，5319(1981)的方法，在环偶合催化剂如钯(O)或钯(II)催化剂存在下，式(IX)化合物的适宜的有机镁和有机锌衍生物可与杂芳基或芳基环的卤素、氟磺酸酯或三氟甲磺酸酯衍生物反应。适宜的这样的催化剂包括任选地在氯化锂和碱如三乙胺存在下的四(三苯基膦)钯和PdCl2[1，4-双-(二苯基膦基)-丁烷]。另外，按照Pridgen等，J.Org.Chem，1982，47，4319的方法，镍(II)催化剂如Ni(II)Cl2(1，2-联苯基膦基)乙烷也可用于偶合芳环。适宜的反应溶剂包括六甲基磷酰胺。当该杂芳基环为4-吡啶基时，适宜的衍生物包括4-溴-和4-碘-吡啶和4-羟基吡啶的氟磺酸酯和三氟甲磺酸酯。相似地，当芳环为苯基时的适宜的衍生物包括溴、氟磺酸酯、三氟甲磺酸并且优选为碘衍生物。可通过使式(IX)化合物或它的溴衍生物与烷基锂化合物反应以分别脱除质子和金属转移作用得到相应的锂试剂来得到适宜的有机镁和有机锌衍生物。然后该锂中间体可与过量的卤化镁或卤化锌处理来得到相应有机金属试剂。
在惰性溶剂如四氢呋喃中(优选地含有10％六甲基磷酰胺)、于适宜的偶合催化剂如钯(0)催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，根据Stille，J.Amer.Chem.Soc，1987，109，5478，US专利4,719,218和5,002,941所描述的方法，或者在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中、在氯化锂存在下任选地加入碱如三乙胺通过使用钯(II)催化剂，可用芳基或杂芳基环化合物的溴化物、氟磺酸酯、三氟甲磺酸酯衍生物、或优选地用碘衍生物、处理式(IX)化合物的三烷基锡衍生物。通过使相应的式(IX)化合物在醚溶剂如四氢呋喃中与锂化试剂如仲丁基锂或正丁基锂进行金属化作用，或者将相应的式(IX)化合物的溴衍生物用烷基锂处理，随后在每种情况下用三烷基锡卤化物处理可便利地得到三烷基锡衍生物。或者在相似于那些以上描述的条件下，在催化剂如四(三苯基膦)钯存在下，将式(IX)化合物的溴代-衍生物用适宜的杂芳基或芳基三烷基锡化合物处理。
硼酸衍生物也是有用的。因此，在回流条件下，在溶剂如二甲氧基乙烷中，在钯催化剂如四-(三苯基膦)-钯或PdCl2[1，4-双-(二苯基-膦基)-丁烷]存在下，在碱如碳酸氢钠存在下，使式(IX)化合物的适宜衍生物如溴代、碘代、三氟甲磺酸酯、或氟磺酸酯衍生物与杂芳基-或芳基-硼酸反应(参见Fischer和Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965、Snieckus，V.，Tetrahedron Lett.，29，2135，1988和Terashima，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，4755，1985)。在大约100℃温度下、于Pd(II)催化剂存在下也可使用非水条件例如溶剂如DMF(参见Thompson W J等，J Org Chem，49，5237，1984)。根据标准方法，可通过用三烷基硼酸酯如三乙基、三异丙基或三丁基硼酸酯处理镁或锂的衍生物来制备适宜的硼酸衍生物。
在这样的偶合反应中，可以容易地意识到就存在于式(IX)化合物的官能团而言必须进行应有的考虑。因此，一般地，氨基和硫取代基应该是非氧化的或保护的。
式(IX)化合物为咪唑类并且可通过在上文所描述的制备式(I)化合物的任何方法得到。特别地，在惰性溶剂中如卤代烃溶剂例如氯仿中，在中等温度下并且如果必要的话在适宜的缩合剂如碱存在下，使卤代酮或其它适宜的活化的酮R4COCH2Hal(对于式(IX)化合物来说其中T1为氢)或R1COCH2Hal(对于式(IX)化合物来说其中T4为氢)与其中R2为如在式(I)所定义的式R2NH-C＝NH的脒或其盐反应。适宜的a-卤代-酮的制备描述在WO 91/19497中。适宜的活性酯包括强有机酸的酯如低级烷烃磺酸或芳基磺酸，例如甲烷或对甲苯磺酸。该脒优选地用作盐，适宜的为盐酸盐，然后将该盐通过使用其中该反应酯处于惰性有机溶剂如氯仿中并且盐处于水相中，在剧烈搅拌下将其以双摩尔(dimolar)的量缓慢加入碱的水溶液中的两相系统可就地转化为游离脒。适宜的脒可通过标准方法得到，例如参见Garigipati R，Tetrahedron Letters，190，31，1989。
式(I)化合物也可按照US专利4,803,279、US专利4,719,218和US专利5,002,941公开的方法制备，该方法包括使其中T1为氢的式(IX)化合物与N-酰基杂芳基盐反应，得到其中该杂芳基环连接有咪唑核并作为它的1，4-二氢衍生物存在的一个中间体，然后使该中间体经受氧化-脱酰作用的条件(流程II)。该杂芳基盐例如吡啶鎓盐可预先形成，或者更优选地通过就地将取代的碳酰卤(如酰基卤化物、芳酰基卤化物、芳基烷基卤代甲酸酯，或优选烷基卤代甲酸酯如乙酰基溴、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯或优选为氯甲酸乙酯)加入到在杂芳基化合物R1H中的或者在已经加入杂芳基化合物的惰性溶剂如二氯甲烷中的式(IX)化合物的溶液中。在US专利第4,803,279号、第4,719,218号和第5,002,941号中描述了适宜的脱酰作用和氧化作用条件，该文献内容通过引用全部结合到本文中。适宜的氧化系统包括在回流条件下，在惰性溶剂或溶剂混合物如十氢化萘、十氢化萘和二甘醇二甲醚、对异丙基苯甲烷、二甲苯或1，3，5-三甲基苯中的硫，或者优选地在带有干燥空气或氧的叔丁醇中的叔丁醇钾。
流程II在下文的流程III阐明的另一个方法中，式(I)化合物可通过借助于环合试剂如三氯氧化磷或五氯化磷热处理式(X)化合物来制备(参见Engel和Steglich，Liebigs，Ann Chem，1978，1916和Strzybny等，JOrg Chem，1963，28，3381)。例如，式(X)化合物可通过在标准的酰化条件下用活化的甲酸酯衍生物如相应的酸酐酰化相应的酮胺随后用R2NH2形成亚胺来得到。该氨基酮可从母体酮通过oxamination作用和还原作用衍化而来，并且所需要的酮可依次通过由芳基(杂芳基)乙酸酯与R1COX成分缩合得到的β-酮酯的脱羧作用来制备。
流程III在下文的流程IV中阐明了使用酮(式XI)制备式(I)化合物的两个(2)不同的途径。通过把烷基杂环如4-甲基-喹啉(通过用烷基锂如正丁基锂处理来制备)的阴离子加入到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺、酯或任何其它适宜的相同氧化态的活化衍生物中来制备杂环酮(XI)。或者该阴离子可与苯甲醛缩合得到醇，然后将其氧化成为酮(XI)。
流程IV在另一个方法中，式(I)的N-取代化合物可通过将式(XII)R1CH2NR2COH的酰胺的阴离子用下列试剂处理来制备其中R1和R2(a)式(XIII)的腈R4CN (XIII)其中R4如在上文所定义，或(b)过量的酰卤，例如式(XIV)的酰氯R4COHal (XIV)其中R4为如在上文所定义并且Hal为卤素或相应的酐，得到双酰化中间体，然后将该中间体用氨源如乙酸铵处理。
流程V在以上流程V中阐明了该方法的一个变化。将伯胺(R2NH2)用式R1CH2X的卤甲基杂环处理得到仲胺，然后将该仲胺通过标准技术转化为酰胺。或者该酰胺可按照流程V中所阐明的通过用R1CH2X使该甲酰胺烷基化进行制备。这个酰胺用强的酰胺碱如二异丙基氨化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠脱去质子、随后通过加入过量的芳酰基氯得到双酰化化合物，然后使该双酰化化合物在含有乙酸铵的乙酸中加热闭合为式(I)的咪唑化合物。或者，可使该酰胺的阴离子与取代的芳基腈反应直接生成式(I)的咪唑。
下列描述和流程是以上流程I中先前所描述方法的另一个范例。如在下列流程VI中所描述的多种嘧啶醛衍生物6能够通过Bredereck等(Chem.Ber.1964，97，3407)的方法改进来制备，其公开内容通过引用结合到本文中。这些嘧啶醛然后用作在这里所另外描述的合成中的中间体。
流程VI
van Leusen(van Leusen等，J.Org.Chem.1977，42，1153.)首先报道了亚胺和甲苯磺酰基甲基异腈的反应。报道了下列条件在二甲氧基乙烷(DME)中的叔丁胺(tBuNH2)、在MeOH中的K2CO3和在DME中的NaH。在重新检验这些条件下发现每一个都产生低收率。包括有胺交换以产生叔丁基亚胺随后通过与异氰化物反应以产生1-叔丁基咪唑的第二个途径也可行。使用任何伯胺作为碱该反应可能发生。可以使用并非优选的仲胺，但是也可缓慢分解异腈。反应将可能需要大约3当量的胺来趋于完成，导致约50％的分离的收率。受阻的然而能够使用的仲胺(二异丙基胺)是很慢的并且一般不太有效。使用叔铵和芳胺如吡啶和三乙胺在某些试验条件下不反应，但是更具碱性然而缓慢的类型如DBU和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)确实可以产生一些收率并因此可适宜于这里的用途。
如在以下流程VII和VIII中所描述的那样，流程VI的嘧啶醛能够与伯胺缩合生成亚胺，该亚胺可适宜于分离或在位与要求的异腈在多种适宜的碱和在此所描述的溶剂存在下反应，得到其中R2和R4为式(I)化合物在此所定义的5-(4-嘧啶基)-取代咪唑。
制备式(I)化合物的一个优选的方法如下显示在流程VII中，在其中加入所述异腈之前以分离的步骤制备和分离所述亚胺。制备亚胺的收率变化很大，并且在环境方面不宜接受的溶剂如CH2Cl2经常用在它们的制备中。
其中p＝2的这个反应进行需要适宜的碱。该反应要求碱足够强以使得该异腈去质子化。适宜的碱包括胺、碳酸盐、氢化物或烷基或芳基锂试剂或它们的混合物。碱包括(但不局限于)碳酸钾、碳酸钠、伯或仲胺如叔丁基胺、二异丙基胺、吗啉、哌啶、吡咯烷和其它的非亲核的碱如DBU、DMAP和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在此使用的适宜的溶剂包括(但不局限于)有机溶剂N，N-二甲基-甲酰胺(DMF)、MeCN、卤代溶剂如二氯甲烷或氯仿、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、醇如甲醇或乙醇、苯、甲苯、DME或EtOAc。优选该溶剂为DMF、DME、THF或MeCN，更优选为DNF。产物的分离一般通过加入水并且过滤该产物为洁净的化合物来完成。在下列流程VII中，Ra如同对于式(I)化合物所定义并且X为氧或硫。
流程VII尽管对于大规模作业是不便利的，但是也许在低于25℃(在THF中)的温度下将NaH加入到异腈中可能是需要的。另外，也已报道BuLi对于在-50℃下甲苯磺酰基苄基异腈去质子化是有效的碱(DiSanto等，Synth.Commun.1995，25，795)。
依优选的碱而定可使用多种温度条件。例如，tBuNH2/DME、K2CO3/MeOH、在DMF中K2CO3在40℃以上的温度下收率可降至大约20％，但是在0℃和25℃之间几无差异。因此，也包括在0℃下和80℃上的温度范围作为本发明的范围。优选该温度范围为大约0℃至约25℃。对于在此目的，室温一般描述为25℃，但是意识到可在20℃至30℃变化。
如同在下列流程VIII中显示的，该亚胺优选地在溶剂中就地形成。这个优选合成是作为一罐合成方法而发生的方法。适宜地，当该伯胺用作盐时，如在实施例中的二盐酸盐，那么在加入异腈之前该反应可另外包括一个碱如碳酸钾。对于含有羟基的胺来说，可在亚胺形成和环加成反应中需要保护基团(PG)；适宜的PG为甲硅烷基(如三乙基、二苯基-叔丁基、二甲基-叔丁基)或者C(O)2R，其中R优选为本领域技术人员熟知的烷基、芳基、芳基烷基部分。反应条件如溶剂、碱、温度等相似于如在流程VII中显示的分离亚胺阐明和讨论的那些反应条件。本领域技术人员将容易意识到在一些情况下亚胺的就地形成可需要脱水条件或可能需要酸催化。
流程VIII流程IX描述了制备式(I)化合物的另一个方法。在这个特别例子中，烷硫基部分氧化为其与适宜的YRa部分反应的甲基亚磺酰基或磺酰基部分。
流程IX如在下列流程X显示的，本发明另一个实施方案是从2-硫代烷基嘧啶缩醛至2-硫代烷基嘧啶醛的新水解方法。使用多种已知的反应条件如甲酸使该缩醛水解为醛并不能产生令人满意的收率的醛，仅获得＜13％。优选的合成包括在加热条件下使用AcOH(新鲜)作为溶剂和浓H2SO4，优选为催化量的硫酸。加热条件包括约60至85℃的温度，因为高的温度使该反应混合物变黑所以优选约70至大约80℃的温度。在该反应完全后，将该混合物冷却到大约室温并除去乙酸。对于这个更优选的替代方法包括在3N HCl中于40℃下加热该缩醛大约18小时，冷却并且将经碳酸氢盐中和的溶液提取到EtOAc中。
流程X式(I)最终2-(RaY)嘧啶-4-基咪唑化合物以及相似的含有吡啶的化合物能够通过三种方法中的一种进行制备1)使2-(RaY)嘧啶亚胺与异腈直接反应；2)将2-烷硫基嘧啶衍生物氧化成为相应的亚砜随后通过在碱性条件下用要求的HYRa置换，例如在非亲核性胺或碱金属碱存在下使用HYRa的金属盐；或3)使2-卤代嘧啶或吡啶亚胺与异腈反应随后在第二个方法描述的碱性条件下用HYRa置换，也参见Adams等1996年6月3日递交的USSN 08/659,102，流程XI，其公开内容通过引用全部结合在本文中。
尽管在此呈现了这些流程，例如以R22＝CH2OPh和在R2位(A)＝甲基并且对于R4为4-氟苯基，但是如果其能在伯胺上制备的话，那么任何适宜的R2部分或R4部分均可用这种方式加上。相似地，通过该异腈途径能够加上任何适宜的R4。
在流程I中式(II)化合物可通过同上van Leusen等的方法进行制备。例如，式(II)化合物可通过使式(IV)化合物脱水-流程I进行制备，其中Ar、R4和p如在此所定义。
适宜的脱水剂包括在适宜的碱如三乙胺或二异丙基乙胺或相似的碱等如吡啶存在下的三氯氧化磷、草酰氯、亚硫酰氯、光气或甲苯磺酰氯。适宜的溶剂为二甲氧基醚、四氢呋喃或卤代溶剂，优选为THF。当该反应的温度保持在-10℃至0℃时该反应最为有效。在较低的温度下反应发生不完全，并且在较高温度下，该溶液变深并且收率下降。
式(IV)化合物-流程I可通过在除去水或没有水除去的条件下，优选地在脱水条件下，在室温或高温如30°至150°下，最好在回流温度下，任选地在酸催化剂存在下使式(V)化合物-流程I、其中R4在此所定义的R4CHO与ArS(O)pH和甲酰胺反应来制备。或者用三甲基甲硅烷基氯替代该酸催化剂。酸催化剂的实例包括樟脑-10-磺酸、甲酸、对甲苯磺酸、氯化氢或硫酸。
制备式(II)异腈的最佳方法在流程XI中阐明如下。
流程XI取代的醛转化为甲苯磺酰基苄基甲酰胺可通过将醛(1-流程XI)与酸如对甲苯磺酸、甲酸或樟脑磺酸或与甲酰胺和对甲苯亚磺酸加热来完成[在大约60℃约24小时的反应条件下]。优选地不使用溶剂。当使用溶剂如DMF、DMSO、甲苯、乙腈或过量甲酰胺时，该反应可得到低的收率(＜30％)。在产生要求的产物时低于60℃的温度一般是不良的，在超过60℃的温度可产生分解的产物或得到苄基双甲酰胺(2-流程XI)。
本发明另一个实施方案是通过使双甲酰胺中间体(2-流程XI)与对甲苯亚磺酸反应得到甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物的合成方法。在这个优选的途径中，来自所述醛的双甲酰胺的制备通过在适宜的溶剂中于酸催化下将该醛与甲酰胺加热来完成。适宜的溶剂是甲苯、乙腈、DMF和DMSO或它们的混合物。酸催化剂是那些本领域所熟知的，并且包括(但不局限于)氯化氢、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和其它的无水的酸。该反应能在大约25℃至110℃的温度范围内进行，优选为大约50℃，适宜进行大约4至大约5小时，更长的反应时间也是可按受的。在更高温度(＞70℃)下并延长反应时间可观察到产物分解和较低的收率。该产物的完全转化一般需要从该反应混合物中除去水。
使双甲酰胺衍生物转化为甲苯磺酰基苄基甲酰胺的优选的条件是通过在适宜的溶剂中将该双甲酰胺与酸催化剂和对甲苯亚磺酸加热来完成的。用于该反应的溶剂包括(但不局限于)甲苯和乙腈或它们的混合物。另外也可使用带有DMF或DMSO这些溶剂的混合物但是可导致较低的收率。温度可在大约30℃至大约100℃范围内。低于40℃和高于60℃的温度不是优选的，因为收率和速率都降低。优选的范围为大约40℃至60℃之间，最优选为大约50℃。最佳时间为大约4至5小时，尽管它可以更长。优选所用的酸包括(但不局限于)甲苯磺酸、樟脑磺酸和氯化氢和其它的无水酸。最优选地将该双甲酰胺在甲苯∶乙腈(1∶1)中与对甲苯亚磺酸和氯化氢加热。
本发明另一个实施方案是使用一罐方法完成的甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物的合成优选合成途径。该方法先将该醛转化为双甲酰胺衍生物，随后使该双甲酰胺衍生物与甲苯亚磺酸反应。该方法使最优化的条件合并为单一的、有效的方法。在这样一个方法中可得到高收率(＞90％)的所述芳基苄基甲酰胺。
优选的反应条件为在优选的溶剂甲苯∶乙腈(优选为1∶1的比率)中使用催化剂如三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)。反应物如TMSCl是优选的，它与在那里生成的水反应并同时产生氯化氢来催化该反应。也优选使用氯化氢和对甲苯磺酸。因此，这里使用的三种适宜的反应条件包括1)使用也提供氯化氢的脱水剂如TMSCl；或者2)使用适宜的脱水剂和适宜的酸来源的来源如(但不局限于)樟脑磺酸、氯化氢或甲苯磺酸；和3)或者脱水条件如共沸除去水和使用酸催化剂和对甲苯亚磺酸。
其中p＝2的式(II)化合物可通过在强碱存在下，使式(VI)-流程I化合物R4CH2NC与其中R4和Ar如在此所定义且L1为离去基团如卤(像氟)的式(VII)-流程I化合物ArSO2L1反应进行制备。适宜的强碱包括(但不局限于)烷基锂如丁基锂或二异丙基氨化锂(Van Leusen等，Tetrahedron Letters，No 23，2367-68(1972))。
式(VI)化合物-流程I可通过使式(VIII)-流程I的化合物R4CH2NH2与甲酸烷基酯(如甲酸乙酯)反应得到中间体酰胺，然后将该中间体通过在适宜的碱如三乙胺存在下与熟知的脱水剂如(但不局限于)草酰氯、三氯氧化磷或甲苯磺酰氯反应转化为要求的异腈来制备。
或者，可将式(VIII)化合物-流程I通过在相转移催化下于二氯甲烷水溶液中与氯仿与氢氧化钠反应转化为式(VI)化合物-流程I。
式(III)化合物-流程I可通过使式R1CHO化合物与伯胺R2NH2反应进行制备。
式(VIII)氨基化合物-流程I为已知的或通过使用标准的官能团互变从相应的醇、肟或酰胺进行制备。
用于制备式(III)亚胺-流程I的氨基化合物为已知的或通过使用标准的官能团互变(流程XII)进行制备。制备这些亚胺的特别有用的和通用的方法是由容易得到的或者如果不能得到的话能够使用标准的氨基酸合成如Strecker合成从相应的醛进行制备的氨基酸来制备。在标准条件下可将其中许多为市售的游离的氨基酸或相应的氨基保护的化合物(CBZ、fMOC或t-BOC)还原为甲醇。例如，在羧酸上的硼烷或氢化物试剂(如果是酯的话)可用于该还原反应。保护的氨基醇可用作进一步修饰该侧链的中间体。此外，保护基团可用于掩蔽反应的官能度并因此便利于亚胺的形成，随后进行环加成反应以形成咪唑。这方面的一个实例是在醇上使用甲硅烷基保护基团。
流程XII用于羟基基团和咪唑氮的适宜的保护基团为本领域所熟知并且在许多参考文献中得以描述，例如Protecting Groups in OrganicSynthesis，Greene T W，Wiley-Interscience，New York，1981。羟基保护基团的适宜的实例包括如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基的甲硅烷基醚和烷基醚如由一个可变化连接(CR10R20)n的烷基链连接的甲基。咪唑氮的保护基团的适宜实例包括四氢吡喃基。
式(I)化合物药用酸加成盐可由已知的方法得到，例如，在适宜的溶剂存在下通过用适当量的酸处理它。治疗方法式(I)化合物或它的药学上可接受的盐可用于人或其它哺乳动物的疾病的预防或治疗药物生产中，这些疾病由于这样的哺乳动物细胞如(但不局限于)单核细胞和/或巨噬细胞过量产生或失调产生细胞因子而加重或引起。
式(I)化合物能抑制促炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和TNF并且因此具有治疗用途。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影响多种细胞和组织，这些细胞因子以及其它的白细胞衍生的细胞因子是多种疾病状态和紊乱的重要的和关键的炎性介质。抑制这些促炎性细胞因子对于控制、减少和减轻许多这些疾病状态是有益的。
因此，本发明提供了治疗细胞因子介导疾病的方法，该方法包括给予有效干扰细胞因子量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐的。
式(I)化合物能够抑制可诱导的促炎性蛋白如COX-2，它也被称作许多其它的名称如前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)并且因此具有治疗用途。这些环加氧酶(CO)途径的促炎性脂质介质由诱导酶如COX-2产生。因此，引起衍生自花生四烯酸的这些产物如前列腺素的COX-2的调节可影响多种细胞和组织，它们是多种疾病状态和紊乱的重要的和关键的炎性介质。式(I)化合物不影响COX-1的表达。COX-2的选择性抑制可减轻或省掉涉及抑制COX-1而抑制细胞保护作用必要的前列腺素的溃疡性倾向。因此，抑制这些促炎性介质对于控制、减少和减轻许多这些疾病状态是有益的。最值得注意的是这些炎性介质尤其是前列腺素与疼痛如对于疼痛受体的致敏作用或水肿有关。因此这方面疼痛的治疗包括治疗神经肌肉疼痛、头疼、癌症疼痛和关节炎疼痛。式(I)化合物或它的药学上可接受的盐通过抑制COX-2酶的合成在人或其它哺乳动物的预防或治疗方面具有用途。
因此，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。本发明也提供了通过抑制COX-2酶的合成在人或其它哺乳动物预防治疗的方法。
特别地，式(I)化合物或它的药学上可接受的盐在人或其它哺乳动物的疾病状态的预防或治疗方面具有用途，这些疾病由这样的哺乳动物细胞如(但不局限于)单核细胞和/或巨噬细胞过量产生或失调产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF加重或引起。
因此，在另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物抑制IL-1产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
存在许多这样的疾病状态，其中过量的或失调的IL-1产生与加重或引起这些疾病有关。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、其它急性或慢性炎症疾病状态如内毒素引起的炎症反应或炎性肠疾病、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、多发性硬化症、恶病质、骨吸收、牛皮癣关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤关节炎、风疹关节炎和急性滑膜炎。最近的证据也将IL-1活性与糖尿病、胰腺β细胞疾病和阿尔茨海默氏病联系到一起。
在另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物抑制TNF产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
过量的或失调的TNF的产生与介导或加重多种疾病有关，这些疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、中风、脑疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病如骨质疏松症、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、发热和由于感染如流感造成的肌痛、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质、AIDS、ARC(AIDS相关综合征)、瘢痕疙瘩形成、伤疤组织形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和pyresis。
式(I)化合物也用于治疗病毒感染，在这里这样的病毒对于TNF的正调节敏感或将激发TNF的体内生成。在此打算治疗的病毒是由于感染产生TNF的那些病毒或者对于抑制作用敏感的如通过抑制TNF的式(I)化合物直接地或间接地减少复制的那些病毒。这样的病毒包括(但不局限于)HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和病毒疱疹组如(但不局限于)带状疱疹和单纯疱疹。因此，在另一方面，本发明涉及治疗患有人免疫缺陷病毒(HIV)感染的哺乳动物的方法，该方法包括给予这样的哺乳动物有效抑制TNF量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
式(I)化合物也可用于涉及人以外的需要抑制TNF生成的哺乳动物的兽医治疗。在动物上治疗性或预防性治疗的TNF介导的疾病包括如那些以上提到的但是尤其为病毒感染的疾病状态。这些病毒的实例包括(但不局限于)慢病毒属感染如马感染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒或绵羊肺腺瘤病病毒或逆转录病毒如(但不局限于)猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它的逆转录病毒感染。
式(I)化合物也可局部用于治疗或预防由过量细胞因子产生如由IL-1或TNF分别介导或加重的局部疾病状态如炎性关节、湿疹、牛皮癣和其它炎性皮肤疾病如晒斑、炎性眼部疾病包括结膜炎、pyresis、疼痛和其它炎症相关的疾病。
也显示式(I)化合物可抑制IL-8(白细胞介素-8，NAP)的产生。因此在另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物上抑制IL-8产生的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
存在多种这样的疾病，在这些疾病中过量的或失调的IL-8产生与加重和/或引起这些疾病有关。这些疾病特性在于大量的嗜中性粒细胞浸润如牛皮癣、炎性肠疾病、哮喘、心和肾再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病均涉及到引起嗜中性粒细胞进入炎症部位的趋化性的IL-8产生的增加。相对于其它炎性细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)，IL-8具有独一无二的促进嗜中性粒细胞趋化和活化的性质。因此，抑制IL-8的产生将导致直接减少嗜中性粒细胞的浸润。
以足以抑制细胞因子尤其是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的产生的量给予式(I)化合物，以将它们调节到正常水平或在一些情况下至亚正常水平，从而改善或阻止疾病状态。IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平如在本发明上下文中为(i)游离(无结合细胞的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平大于或等于每毫升1皮克；(ii)与IL-1、IL-6、IL-8或TNF相关的任何细胞；或者(iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA在分别产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的细胞或组织中以高于基础水平存在。
式(I)化合物为细胞因子特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF抑制剂的发现基于式(I)化合物在此所描述的体外试验中对于IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的作用。
正如这里所使用的，术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”指的是a)通过抑制包括(但不局限于)单核细胞或巨噬细胞的所有细胞的细胞因子的体内释放来使人细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的过量体内水平减低至正常或亚正常水平；b)使人细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的过量体内水平在基因组水平向下调节至正常或亚正常水平；c)通过抑制翻译后的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成来向下调节；或者d)使人细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的过量体内水平在翻译水平向下调节至正常或亚正常水平。
正如这里所使用的，术语“TNF介导的疾病或疾病状态”指的是其中通过TNF自身的产生或者通过TNF引起另一个单核因子如(但不局限于)IL-1、IL-6、IL-8释放使得TNF起作用的任何和所有的疾病状态。例如其中IL-1为主要成分并且它的产生和作用响应于TNF被加重或分泌的疾病状态可由此认为是TNF介导的疾病状态。
如同这里所使用的，术语“细胞因子”指的是影响细胞功能并且调节细胞与免疫、炎症或造血反应之间的相互作用的分子的任何分泌的多肽。不考虑产生它们的细胞情况下细胞因子包括(但不局限于)单核因子和淋巴因子。例如，单核因子一般指的是由单核细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的因子。然而许多其它的细胞也产生单核因子如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细胞和B-淋巴细胞。淋巴因子一般指的是由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括(但不局限于)白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
如同这里所使用的，术语“细胞因子干扰”或“细胞因子抑制量”指的是当给予对于预防或治疗由过量或失调细胞因子的产生所加重或引起的疾病状态的患者时，其将引起细胞因子的体内水平降至正常或亚正常水平的式(I)化合物的有效量。
如同这里所使用的，在词组“用于治疗HIV感染的人抑制细胞因子”中的细胞因子指的是其影响(a)T细胞活化和/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制的启动和/或维持；和/或(b)任何细胞因子介导的涉及恶病质或肌肉退化问题的疾病的细胞因子。
因为TNF-β(也称之为淋巴毒素)与TNF-α(也称之为恶液质素)具有密切的结构同源性并且因为每一个诱导相似的生物反应和结合相同的细胞受体，所以TNF-α和TNF-β两者为本发明化合物所抑制并且因而在此统称为“TNF”，除非特别另外描述。
该MAP激酶族的一个新成员或者称为CSBP、p38或RK已经由几个实验室独立地鉴定。经过广泛的刺激谱如物理化学应激和脂多糖或促炎性细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子处理刺激下在不同的细胞体系已经观察到这个新的蛋白激酶借助于双磷酸化的活化。经测定本发明的细胞因子生物合成抑制剂式(I)化合物为CSBP/p38/RK激酶活性的有效的和选择性的抑制剂。这些抑制剂在测定涉及炎症反应的信号途径中具有帮助。特别地，对于第一次来说确定的信号传导途径能够指定为脂多糖在巨噬细胞中的细胞因子产生的作用。除了已经提到的那些疾病外，也包括中风、神经创伤、心和肾再灌注损伤、充血性心力衰竭、慢性肾衰竭、血管生成和相关疾病如癌症、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病和胰腺b细胞、多发性硬化症、肌肉退化、湿疹、牛皮癣、晒斑和结膜炎的治疗。
该CSBP抑制剂随后在多种动物模型中测试该CSBP的抗炎活性模型进行试验。为了揭示细胞因子抑制剂的独一无二的活性，选择相对于环加氧酶抑制剂不敏感的模型系统。该抑制剂在许多这样的体内研究中呈现了显著的活性。最值得注意的是它在胶原诱导的关节炎模型的有效性和在内毒素休克模型中对TNF产生的抑制作用。在后一研究中，血浆TNF水平的降低与存活有关并且与内毒素休克相关的死亡保护有关。也大为重要的是该化合物在大鼠胎儿长骨器官培养系统中抑制骨吸收的有效性(Griswold等，(1988)ArthritisRheum.311406-1412；Bager，等，(1989)Circ.Shock27，51-61；Votta等，(1994)in vitro. Bone 15，533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.AcadSci.696，149-170。
具有不适当的生成血管的成分的慢性疾病为多种眼的新血管形成如糖尿病视网膜病和斑退化。具有过量的或增加的维管系统增生的其它慢性疾病是肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化和某些关节炎疾病。因此CSBP激酶抑制剂将在阻断这些疾病状态的血管生成的成分方面具有用途。
这里所使用的术语“维管系统不适当的血管生成的过量的或增加的增生”包括(但不局限于)以血管瘤和眼病为特征的疾病。
这里所使用的术语“不适当的血管形成”包括(但不局限于)以伴随如发生在癌症、转移、关节炎和动脉粥样硬化的组织增生的小泡增生为特征的疾病。
因此，本发明提供了在需要的哺乳动物(优选为人)治疗CSBP激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
现在已发现分支的R2部分如在R22项内提供了抗CSBP酶的改善的活性，并且提供了对未分支的R2烷基链改善的体内活性，如在US专利5,593,992公开的那样。
为了在治疗中使用式(I)化合物或它的药学上可接受的盐，通常按照标准药剂实践将其配成药用组合物。因此，本发明也涉及包括了有效的、非毒性量的式(I)化合物和它的药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
式(I)化合物、它的药学上可接受的盐和含有这些化合物或盐药用组合物可便利地通过任何常规用于给药的途径，例如口服、局部、非肠道或吸入来给药。根据常规方法，将式(I)化合物通过使式(I)化合物与标准药用载体合并制备的常规剂型给药。式(I)化合物也可以与已知的第二个治疗活性化合物合并的常规剂量给药。这些方法可包括混合、制粒和压制或溶解所需制剂的适当组分。可以理解药学上可接受的特性或稀释剂的形式和特征通过将要合并的活性成分的量、给药途径和其它的熟知的变数进行确定。该载体在与制剂中其它成分可配伍的并且对于它的接受者是无害的这个意义上讲必须是“可接受的”。
所使用的药用载体可为例如固体或液体。固体载体的范例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的范例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。相似地，该载体或稀释剂可包括本领域熟知的时间延迟材料，如单独的或与腊一起的单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。
能够使用多种药用形式。因此，如果使用一个固体载体，该制剂可为片剂、将粉末放入硬明胶胶囊中或小丸形式或以锭剂或糖锭剂形式存在。固体载体的量可变化很大但是优选为约25mg至大约1g。当使用液体载体时，该制剂可以为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液体如安瓿或非水液体混悬剂的形式。
式(I)化合物可局部给药，即非全身性给药。这包括将式(I)化合物的外部应用到表皮或颊腔和将这样一个化合物滴注入眼、耳和鼻，以使该化合物不明显进入血流。相反，全身给药指的是口服、静脉、腹膜内和肌内给药。
适宜于局部给药的制剂包括适用于穿过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂如搽剂、洗剂、霜剂、膏剂或糊剂及适用于给药于眼、耳或鼻的滴剂。对于局部给药而言，该活性成分可包括制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而它可包括该制剂重量的多至10％w/w但是优选包括低于5％w/w，更优选为0.1％至1％w/w。
本发明洗剂包括那些适宜应用在皮肤或眼的制剂。眼用洗剂可包括任选含有杀菌剂的无菌水溶液并且可通过相似于那些制备滴剂的方法来制备。应用于皮肤的洗剂或搽剂也可包括促进干燥和使皮肤清凉的药物如醇或丙酮和/或润湿剂如甘油或者油如蓖麻油或花生油。
本发明霜剂、膏剂或糊剂为活性成分外部使用的半固体制剂。它们可通过将单独的或在以水的或非水的流体溶液或悬浮液中以细分的或粉末形式存在的活性成分借助适宜的机械与油脂的或非油脂的基质混合进行制备。该基质可包括烃类如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘质；天然来源的油如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或它的衍生物或脂肪酸如与醇像丙二醇或与大粒凝胶一起的硬脂酸或油酸。该制剂可含有与任何适宜的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或它的降氧乙烯衍生物。也可包括悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如silicaceous硅和其它的成分如羊毛脂。
本发明的滴剂可包括无菌的水或油状溶液或悬浮液，并且通过使该活性成分溶解于适宜的杀菌的和/或杀霉剂的和/或其它的防腐剂并且优选包括表面活性剂的水溶液中来制备。然后将所生成的溶液通过过滤澄清、转移到适宜的容器中，然后将其密闭并且通过压热或保持在98-100℃半小时灭菌。或者，将该溶液通过过滤除菌并经无菌技术转移到容器中。适宜于包含在滴剂中的杀菌和杀霉剂的实例为硝酸或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和乙酸洗必泰(0.01％)。适于该油状溶液制备的适宜溶剂包括甘油、稀释的醇和丙二醇。
式(I)化合物可经非肠道给药，即通过静脉、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。一般优选非肠道给药的皮下和肌内形式。这样给药的适当的剂型可通过常规技术制备。式(I)化合物也可通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。这样给药的适当的剂型如气雾剂或计量的剂量吸入器可通过常规技术制备。
对于式(I)化合物在此所公开的使用的所有方法而言，每天口服剂量方案优选为每公斤总体重大约0.1至大约80mg，优选为大约0.2至30mg，更优选为大约0.5mg至15mg。每天非肠道剂量方案优选为每公斤总体重大约0.1至大约80mg，优选大约0.2至大约30mg并且更优选大约0.5mg至大约15mg。每天局部剂量方案优选为0.1mg至150mg，每天给药一至四次，优选二或三次。每天吸入剂量方案优选为每天大约0.01mg/kg至大约1mg/kg。本领域技术人员也可意识到式(I)化合物或它的药学上可接受的盐的各个剂量的最佳量和间隔将根据所要治疗疾病的性质和程度、给药形式、途径和部位和所要治疗的具体患者来确定，并且这样的最适当量能够通过常规技术来确定。本领域技术人员也可意识到治疗的最佳疗程即对于给定天数的每天给予的式(I)化合物或它的药学上可接受的盐的剂量的数目由本领域技术人员使用治疗测定试验的常规过程来确定。
式(I)的新化合物也可用于涉及需要抑制CSBP/p38或细胞因子的抑制或产生的哺乳动物(除人之外)的兽医治疗。特别地，在动物的治疗或预防方面CSBP/p38介导的疾病包括如那些在此治疗方法部分中提到的那些疾病状态，但特别是病毒感染。这样的病毒实例包括(但不局限于)慢病毒属感染如马感染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒或绵羊肺腺瘤病病毒或者逆转录病毒的感染如(但不局限于)猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或者犬免疫缺陷病毒或其它的逆转录病毒的感染。
现在将通过参照下列生物实施例来描述本发明，这些实施例仅仅作为说明而并不构成本发明范围的限制。生物实施例本发明化合物对细胞因子的抑制作用可通过下列体外试验测定对于白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF)的试验为本领域所熟知，并且可在多种出版物和专利中发现。这里使用的具有代表性的适宜的试验描述在Adams等的US 5,593,992中，它的公开内容通过引用全部结合在本文中。体内TNF试验(1)Griswold等，Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等，Journal Of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)它的公开内容通过引用全部结合在本文中。在小鼠和大鼠中LPS诱导的TNFα产生为了评价在啮齿动物中LPS诱导的TNFα产生的体内抑制作用，对小鼠和大鼠两者进行LPS注射。小鼠方法将来自Charles River实验室的雄性Balb/c小鼠用化合物或溶媒预先处理(30分钟)。30分钟预处理后，以25ug/小鼠经小鼠腹膜内给予在25ul磷酸盐缓冲盐水(pH7.0)中的LPS(来自大肠杆菌血清型055-85脂多糖，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。两小时后通过吸入CO2处死小鼠，并且通过放血至肝素化血收集试管中来采集血样并在冰中贮存。将该血样离心，收集血浆并在-20℃下贮存直到经ELISA方法测定TNFα。大鼠方法来自Charles River实验室的雄性Lewis大鼠用化合物或溶媒在不同时间预先处理。在一定的预处理时间之后，将大鼠腹膜内给予LPS(来自大肠杆菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.，StLouis，MO)3.0mg/kg。在注射LPS 90分钟之后通过吸入CO2处死大鼠，并且通过心脏穿刺术从每一只大鼠收集肝素化全血。将该血样离心并收集血浆用ELISA分析TNFα水平。ELISA方法如Olivera等，Circ Shock，37，301-306，(1992)所描述的那样，使用夹层ELISA测定TNFα水平，它的公开内容通过引用全部结合在本文中，该方法中使用仓鼠单克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作为俘获抗体和使用多克隆兔抗鼠TNFα(Genzyme)作为第二抗体。为了检测，加入过氧化酶轭合山羊抗兔抗体(Pierce，Rockford，IL)，随后加入过氧化酶底物(含有1％过氧化脲的邻苯二胺1mg/ml)。每一个动物的血浆样品中的TNFα水平由重组鼠TNFα(Genzyme)产生的标准曲线进行计算。LPS刺激的人全血细胞因子的产生试验受试化合物浓缩液以10X浓度制备并且LPS在1ug/ml制备(50ng/ml LPS为最终浓度)，并且以50μl体积加入到1.5mL微量离心管中。从健康志愿者得到肝素化人全血并分散在含有在0.4ml体积的化合物和LPS的微量离心管中，并且将这些离心管在37℃下孵育。孵育4小时后，将离心管在TOMY离心机上在5000rpm下离心5分钟，取出血浆并在-80℃冷冻。细胞因子测定使用标准化的ELISA技术对IL-1和/或TNF进行定量。用自产的ELISA试剂盒用来测定人IL-1和TNF。从适当的细胞因子的标准曲线测定IL-1或TNF的浓度，并且经线性回归分析计算受试化合物的IC50值(抑制50％的LPS刺激的细胞因子产生的浓度)。CSBP/p38激酶试验该试验测定CSBP/p38催化的将[a-32P]ATP的32P转移至在表皮生长因子受体(EGFR)衍生的具有以下序列肽(T669)上的苏氨酸残基KREL VEPL TPSGEAPNQALLR(残基661-681)(参见Gallagher等，“Regulation of Stress Induced Cytokine Production by PyridinylImidazolesInhibition of CSBP激酶”，BioOrganic & MedicinalChemistry，1997，5，49-64)。
反应在圆底96孔板(得自Corning)中以30ml体积进行。反应液含有(最终浓度)25mM Hepes，pH7.5、8mM MgCl2、0.17mMATP(p38的Km[ATP](参见Lee等，Nature 300，n72pg 639-746(Dec.1994))、2.5uCi的[g-32P]ATP、0.2mM原钒酸钠、1mM DTT、0.1％BSA、10％甘油、0.67mM T669肽和2-4 nM的酵母表达的活化的纯化p38。通过加入[γ-32P]Mg/ATP启动反应并且在37℃下孵育25分钟。在加入32P-ATP之前，将抑制剂(溶解在DMSO中)与该反应混合物一起在冰上孵育30分钟。最终DMSO浓度为0.16％。通过加入10ul的0.3M磷酸终止反应，并且磷酸化的肽通过在p81磷酸纤维素滤膜上俘获使它从反应物中分离出来。滤膜用75mM磷酸洗涤，使用β闪烁计数器对掺入的32P进行定量。在这些条件下，p38的比活性为400-450pmol/pmol酶，至孵育长达2小时该活性为线性的。在减去不存在10-15％总值的底物下产生的值之后得到该激酶活性值。
在这个结合试验或相似试验中，证明代表性的终式(I)化合物实施例1至23有阳性抑制活性，IC50＜50uM。前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)试验该试验描述了测定式(I)化合物对LPS刺激的人单核细胞的人PGHS-2蛋白表达的抑制作用。对于PGHS-2蛋白表达的适宜的试验可在包括US 5,593,992(其公开内容通过引用结合在本文中)在内的多种出版物中发现。TNF-α在创伤脑损伤试验中该试验提供了在大鼠实验诱导的旁侧的流体percussion创伤脑损伤(TBI)的特定的脑区域肿瘤坏死因子mRNA的表达的检查。因为TNF-α能够诱导神经生长因子(NGF)和刺激来自活化的星形细胞的其它的细胞因子的释放，所以在TNF-α基因表达的创伤后改变在CNS创伤的急性和再生性反应中起重要的作用。适宜的试验可在WO97/35856中发现，它的公开内容通过引用结合在本文中。对于IL-b mRNA的CNS损伤模型该试验鉴定在大鼠实验性旁侧的流体percussion创伤脑损伤(TBI)的特定脑区域的白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA表达。由这些试验得到的结果表明在TBI之后IL-1βmRNA的短暂表达在特定的脑区域受到局部刺激。这些在细胞因子如IL-1β的局部变化在脑创伤的创伤后病理性或再生的后遗症中起作用。适宜的试验可在WO 97/35856中发现，它的公开内容通过引用结合在本文中。血管生成试验在WO 97/32583(其公开内容通过引用结合到本文中)中所描述的试验用于测定炎性血管生成，该试验可显示抑制细胞因子将阻止过量的或不适当的血管增生的组织破坏。合成实施例本发明现在将通过参照下列实施例加以描述，其仅仅作为举例说明并不构成对本发明范围的限制。所有的温度以摄氏度给出，所有的溶剂为最高可以得到的纯度，并且除非另外指出否则所有的反应在无水条件下于氩气氛下进行。
在这些实施例中，所有的温度以摄氏度(℃)表示。质谱在使用快速原子轰击的VG Zab质谱仪或在以使用含有1％甲酸作为载体溶剂的95∶5的CH3CN/CH3OH的正离子模式的微量平台电子束离子化质谱仪上进行，除非另外指明。1H-NMR(下文为“NMR”)谱使用BrukerAM 250 or Am 400光谱仅在250MHz处记录。所表明的峰多重性为s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰和br表示宽峰信号。Sat.表示为饱和溶液，eq表示为相对于主反应物的试剂的摩尔当量的比例。
在Merck硅胶60(230-400目)上进行快速层析。
实施例1(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑a)4-氟苯基-甲苯磺酰基(sulfono)甲基甲酰胺向在H2O(100毫升(下文为“mL”))中的对甲苯亚磺酸钠盐(30克，下文为“g”)的悬浮液中加入甲基叔丁基醚(50mL)，随后滴加浓HCl(15mL)。搅拌5分钟后，移去有机相并以甲基叔丁基醚提取水相。干燥有机相(Na2SO4)并浓缩至近干。加入己烷并过滤游离的酸。混合对甲苯亚磺酸(22g，140.6毫摩尔(下文为“mmol”))、对氟苯甲醛(22mL，206mmol)、甲酰胺(20mL，503mmol)和樟脑磺酸(4g，17.3mmol)并在60℃下搅拌大约18小时(下文为“h”)。生成的固体被打碎并与MeOH(35mL)和己烷(82mL)混合物一起搅拌，然后过滤。把该固体再悬浮于MeOH/己烷(1∶3，200mL)的混合物中，并剧烈搅拌以打碎余下的厚块。过滤得到标题化合物(27g，收率62％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)d8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。b)4-氟苯基-甲苯磺酰基甲基异氰化物把在乙二醇二甲醚(DME)(32mL)中的前一步骤的化合物(2.01g，6.25mmol)冷却至-10℃。将POCl3(1.52mL，16.3mmol)加入其中，随后在保持内温低于-5℃下滴加在DME(3mL)中的三乙胺(4.6mL，32.6mmol)。用1h使该混合物逐渐温热，使之在H2O中骤冷并用EtOAc提取。该有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。生成的残余物以石油醚研磨并过滤得到标题化合物(1.7g，收率90％)。1H NMR(CDCl3)d7.63(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。c)2-丙硫基嘧啶-4-甲醛缩二甲醇把N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(dimethyl acetal)(88.7g，98.9mL，700mmol)和丙酮醛缩二甲基醇(85.3g，86.8mL，700mmol)投料到配备有搅拌棒、温度计、100mL加料漏斗和回流冷凝器的1L三口烧瓶中，并且在油浴中在110℃加热3-4h。将该溶液冷却至85℃并加入硫脲(48.9g，636.4mmol)和NaOMe(在MeOH中25wt％，151.2g，160mL，700mmol)，并在85℃搅拌3-4h。将该溶液冷却至65℃，并且把1-溴丙烷(86.9g，64.4mL，700mmol)加至加料漏斗，并在10-15min内缓慢加入到反应物中，使溶液温和回流。在1h后，把100mLEtOAc加到反应物中并使油浴温度升至95℃。以蒸馏头替换回流冷凝器，并从反应物中蒸馏出150-200mL溶剂。再加入400mL EtOAc和120mL H2O并在50℃搅拌5min。移至分液漏斗并分离水相。加入60mL H2O，振摇并分离水相。浓缩样品得到黄色的油状物1HNMR(300MHz，CDCl3)d8.53(1H，d，J 5.0Hz)，7.16(1H，d，J＝5.0Hz)，5.17(1H，s)，3.42(3H，s)，3.14(2H，t，J＝7.3Hz)，1.76(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.3Hz)。
或者，可用任何适宜的烷基卤化物代替溴丙烷，并且该烷基化过程在大约0至大约100℃发生。d)2-丙硫基嘧啶-4-甲醛把先前一步的产物(24g，105mmol)溶于THF(75mL)中并加入3N HCl(150mL)。生成的混合物在氩气下搅拌并加热至57℃反应4h。除去THF并且将该混合物在冰浴中冷却。依次加入EtOAc(300mL)和固体NaHCO3。再加入H2O以溶解所有的固体，并以EtOAc(3×150mL)提取水相。合并有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩得到棕色的油状物。该粗品产物以快速层析法(硅胶，0-1％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)d9.95(s，1H)，8.78(d，1H)，7.45(d，1H)，3.21(t，2H)，1.82(m，2H)，1.1(t，3H)。e)2-丙硫基嘧啶-4-甲醛[(S)-2-氨基-1-丙醇]亚胺向在CH2Cl2(200mL)中的2-丙硫基嘧啶-4-甲醛(10.9g，60mmol)的溶液中加入(S)-2-氨基-1-丙醇(5.85g，78mmol)。将该溶液在室温、氩气下搅拌16h。浓缩该溶液得到标题化合物。ES(+)MSm/e＝240(MH+)。f)(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(丙硫基)嘧啶-4-基]咪唑把先前一步的产物(14.7g，～60mmol)溶于DMF(200mL)中并在氩气下搅拌。依次加入碳酸钾(6.6g，48mmol)和实施例1(b)的产物(12.14g，42mmol)。在室温下将该混合物搅拌72h。泵出DMF并且使残余物在EtOAc和水中分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。该粗品以快速层析法(硅胶，0-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝373(MH+)。g)(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(丙基磺酰基)嘧啶-4-基]咪唑把实施例1(f)的产物(4g，10.75mmol)溶于甲醇(100mL)中，并在氩气下搅拌于冰浴中冷却。加入在H2O(60mL)中的OXONE(8.26g，13.44mmol)，在室温下将该混合物搅拌12h。除去MeOH并且使残余物在EtOAc和水中分配。通过加入固体K2CO3使该混合物呈碱性并用EtOAc提取。合并的有机提取物以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到为黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝405(MH+)。h)(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑把NaH(95％)(252mg，10mmol)以数小份加到4-氟苯酚(2.21g，19.8mmol)的无水THF(50mL)溶液中。在剧烈的反应平息后，把该溶液加入到溶解在无水THF(200mL)中的实施例1(g)的产物(2g，4.95mmol)溶液中。室温下将该反应混合物在氩气中搅拌1h。浓缩反应混合物，并且使残余物在EtOAc和H2O中分配。有机相以1N NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。该粗品产物以快速层析法(硅胶，0-4％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为淡黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝409(MH+)。
实施例2(R)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑按照实施例1(e)-(h)的方法，但是在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇，得到为灰白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝409(MH+)。
实施例31-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑按照实施例1(e)-(h)的方法，但是在步骤1(e)中以2-氨基-1，3-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇，得到为灰白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝425(MH+)。
实施例4(R)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法，得到为淡黄色结晶的标题化合物。ES(+)MS m/e＝391(MH+)。
实施例5(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(h)的方法，得到为淡黄色结晶的标题化合物。ES(+)MS m/e＝391(MH+)。
实施例6(+/-)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(+/-)-2-氨基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为淡黄色结晶的标题化合物。ES(+)MS m/e＝391(MH+)。
实施例7(+/-)-1-(1-苯氧基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(+/-)-1-苯氧基-2-氨基丙烷代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法，得到为淡黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝467(MH+)。
实施例8(R)-1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝467(MH+)。
实施例9(S)-1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为黄色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝467(MH+)。
实施例10(R)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝405(MH+)。
实施例11(S)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(S)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝405(MH+)。
实施例121-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以2-氨基-1，3-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝407(MH+)。
实施例13(R)-1-(1-羟基-2-苯基乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-2-苯乙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝453(MH+)。
实施例14(S)-1-(1-羟基-2-苯基乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以(S)-2-氨基-2-苯乙醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝453(MH+)。
实施例15(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了以4-氯苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝425(MH+)。
实施例16(R)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以4-氯苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)ES(+)MS m/e＝439(MH+)。
实施例17(S)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了在步骤1(e)中以(S)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以4-氯苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝439(MH+)。
实施例18(S)-1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了以4-甲基苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝405(MH+)。
实施例19(R)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了在步骤1(e)中以(R)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以4-甲基苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝419(MH+)。
实施例20(S)-1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了在步骤1(e)中以(S)-2-氨基-1-丁醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以4-甲基苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。 ES(+)MS m/e＝419(MH+)。
实施例211-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑除了在步骤1(e)中以2-氨基-1，3-丙二醇代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以4-甲基苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝421(MH+)。
实施例22(S)-1-(4-N-吗啉基-2-丁基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑a)(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁醇把根据(McIntosh和Acquaah，Can.J.Chem 66，1752(1988))制备的(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁酸甲酯(3g，13.8mmol)溶解在无水THF(100mL)中并在氩气中搅拌下使之在冰浴中冷却。加入硼氢化锂(305mg，13.9mmol)，使该混合物温热到室温并搅拌16小时。蒸发溶剂并且该残余物用EtOAc溶解，以盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。该粗品产物以快速层析法(硅胶，0-20％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝190(MH+)。b)(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-丁醇甲磺酸酯把实施例22(a)的产物(1.06g，5.6mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，并在氩气中搅拌下使之在冰浴中冷却。加入三乙胺(0.667g，6.6mmol)随后滴加甲磺酰氯(0.687g，6mmol)。10分钟后撤除冰浴，并且将该混合物室温下搅拌2h。除去溶剂并且分离得到为黄色油状的标题化合物。ES(+)MS m/e＝268(MH+)，290(MNa+)。c)4-[(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丁-1-基]吗啉把实施例22(b)的粗产物(～5.6mmol)溶解在吗啉(10mL)中，并在氩气中搅拌下加热至57℃反应1h。泵除溶剂并且使残余物在EtOAc和水中分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。该粗品以快速层析法(硅胶，2-5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到为白色固体的标题化合物。ES(+)MS m/e＝259(MH+)。d)4-(3-氨基丁-1-基)吗啉把实施例22(c)的产物(0.41g，1.59mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中，并在氩气中搅拌下使之在冰浴中冷却。加入在CH2Cl2(5mL)中的三氟乙酸(5mL)的溶液，并且将该混合物温热至室温1h。蒸发溶剂得到油状的标题化合物。ES(+)MS m/e＝159(MH+)。e)(S)-1-(4-N-吗啉基-2-丁-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑除了在步骤1(e)中以22(d)的粗品产物加上过量的三乙胺代替(S)-2-氨基-1-丙醇和在步骤1(h)中以苯酚代替4-氟苯酚之外，按照实施例1(e)-(h)的方法，得到为粉红色固体的标题化合物。ES(+)MSm/e＝474(MH+)。通过与以上所指出的那些类似方法，可制备以下化合物
在此说明书中引用的包括(但不局限于)专利和专利申请的所有的公开物均通过引用结合到本文中，如每一个单独的公开物特别地和个别地阐明一样均通过引用结合到本文中。
以上描述充分公开了包括它的最佳实施方案的本发明。在此特别地公开的这些实施方案的改变和改进处于以下权利要求范围内。勿须进一步详细阐明，相信本领域技术人员能够能够根据先前的描述能充分利用本发明。因此，在这里的实施例将仅仅作为举例说明，并且无论如何不构成本发明的范围的限制。将要求了特权的本发明的实施方案如下所定义。
权利要求
1.由下式代表的化合物或其药学上可接受的盐
其中R1为4-吡啶基、嘧啶基、4-哒嗪基、1，2，4-三嗪-5-基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉-4-基环，该环由Y-Ra和任选地由另外的选自C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单和双-C1-6烷基取代的氨基、任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15、N(R10)C(O)Rb或NHRa的杂原子的5至7元的N-杂环的独立取代基取代；Y为氧或硫；R4为苯基、萘-1-基或萘-2-基或杂芳基，其任选地被一个或两个其中每一个为独立选择的取代基取代，并且对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基取代基而言其为卤素、氰基、硝基、C(Z)NR7R17、C(Z)OR16、(CR10R20)vCOR12、SR5、SOR5、OR12、卤代的C1-4烷基、C1-4烷基、ZC(Z)R12、NR10C(Z)R16或(CR10R20)vNR10R20，并且对于取代的其它位置而言其为卤素、氰基、C(Z)NR13R14、C(Z)OR3、(CR10R20)m”COR3、S(O)mR3、OR3、卤代-C1-4烷基、C1-4烷基、(CR10R20)m”NR10C(Z)R3、NR10S(O)m’R8、NR10S(O)m’NR7R17、ZC(Z)R3或(CR10R20)m”NR13R14；Z为氧或硫；n为1至10的整数；m为0或整数1或2；m’为1或2的整数；m”为0或1至5的整数；v为0或1或2的整数；R2为-C(H)(A)(R22)；A为任选取代的芳基、杂环基或杂芳基环，或者A为取代的C1-10烷基；R22为任选取代的C1-10烷基；Ra为芳基、芳基C1-6烷基、杂环、杂环基C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基，其中这些部分的每一个可任选地被取代；Rb为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或者杂环基C1-4烷基；并且其中这些部分的每一个可任选地被取代；R3为杂环基、杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或NR7R17，除了部分SR5为SNR7R17和SOR5为SOH以外；R6为氢、一个药学上可接受的阳离子、C1-10烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、芳酰基或C1-10链烷酰基；R7和R17每一个独立地选自氢或C1-4烷基或者R7与R17与它们所连接的氮一起形成任选含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子的5至7元的杂环；R8为C1-10烷基、卤-取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基、(CR10R20)nOR11、(CR10R20)nS(O)mR18、(CR10R20)nNHS(O)2R18、(CR10R20)nNR13R14；其中所述芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选地被取代；R9为氢、C(Z)R11或任选地取代的C1-10烷基、S(O)2R18、任选地取代的芳基或任选地取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20每一个独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢、C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些部分可任选地被取代；R12为氢或R16；R13和R14每一个独立地选自氢或任选地取代的C1-4烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的芳基-C1-4烷基，或与它们所连接的氮一起形成任选含有一个另外的选自氧、硫或NR9的杂原子的5至7元的杂环；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基、卤-取代-C1-4烷基或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基、C3-7环烷基、杂环基、芳基、芳基1-10烷基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂芳基或杂芳基1-10烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1为取代的4-吡啶基或4-嘧啶基。
3.权利要求2的化合物，其中所述Ra部分为任选取代的芳基或芳基烷基。
4.权利要求1或3的化合物，其中所述Ra部分被下列基团取代一或多次卤素；C1-4烷基；卤代的；羟基；羟基取代的C1-4烷基；(CR10R20)qC1-4烷氧基；(CR10R20)qS(O)m烷基；(CR10R20)qS(O)m芳基；(CR10R20)qC(O)OR11；(CR10R20)qC(O)R11；(CR10R20)qOC(O)Rc；-O-(CH2)s-O-；(CR10R20)qNR13R14；(CR10R20)qN(R10)C(O)Rb；(CR10R20)qC(O)NR13R14；(CR10R20)qC(O)NR10Rc；(CR10R20)qS(O)2NR13R14；(CR10R20)qS(O)2NR10Rc；(CR10R20)qN(R10)S(O)2Rc；氰基、硝基、任选地含有一个另外的选自氧、硫或NR15的杂原子的5至7元的N-杂环；芳基；芳基烷基；芳氧基或芳基烷氧基；并且其中所述芳基、烷基烷基、芳氧基和芳基烷氧基自身任选地可由下列基团任选地取代一至两次卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基、NR7R17基团；C1-4烷基或卤代的C1-4烷基；q为0或1至4的整数；Rb为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分；和Rc为C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环基C1-4烷基部分；其中所有的这些部分可任选地被取代。
5.权利要求4的化合物，其中所述在Ra部分上的取代基基团为卤素、卤代烷基、羟基、氰基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、亚甲二氧基、四唑、甲基四唑基。
6.权利要求2的化合物，其中R4为一个任选取代的苯基。
7.权利要求6的化合物，其中所述苯基独立地由卤素、SR5、S(O)R5、OR12、卤-取代-C1-4烷基或C1-4烷基取代一次或多次。
8.权利要求1至7中的任何化合物，其中A为任选取代的芳基、杂芳基或杂环。
9.权利要求1至7中的任何化合物，其中A为取代的C1-10烷基。
10.权利要求9的化合物，其中A为羟基取代的C1-10烷基。
11.权利要求1或9的化合物，其中R22为C1-10烷基或羟基取代的C1-10烷基。
12.权利要求1化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐1-(4-N-吗啉基-2-丁-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑；1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-苯氧基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-2-苯基乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
13.药用组合物，其包括有效量的权利要求1至12中任何的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
14.在需要的哺乳动物中治疗炎症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至12中任何的式(I)化合物。
15.在需要的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1至12中任何的式(I)化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病为牛皮癣关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤关节炎、风疹关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、阿尔茨海默氏病、中风、神经创伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、脑疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、中风、心和肾再灌注损伤、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、血管生成疾病、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、肌肉退化、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
17.制备如在权利要求1所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物
与式(III)化合物
其中p为0或2；以及足以使式(II)的异腈部分去质子化的强碱反应；并且R1、R2和R4如权利要求1所定义或为基团R1、R2和R4的前体，并且Ar为任选取代的苯基基团，此后如果必要的话，使R1、R2和R4的前体转化为基团R1、R2和R4。
18.权利要求17的方法，其中p＝0。
19.权利要求17的方法，其中p＝2。
20.权利要求19的方法，其中所述碱为胺、碳酸盐、氢化物或者烷基或芳基锂试剂。
21.权利要求19的方法，其中所述式(III)的亚胺在与式(II)反应之前进行分离。
22.权利要求19的方法，其中所述式(III)的亚胺在与式(II)反应之前就地形成。
23.权利要求22的方法，其中所述亚胺通过使其中R1为式(I)所定义的式R1CHO的醛与其中R2为式(I)所定义的式R2NH2的伯胺反应就地来形成。
24.权利要求23的方法，其中所述亚胺的就地形成使用脱水条件。
25.权利要求23或24的方法，其中所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、卤代溶剂、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、醇、苯、甲苯、MeCN或DME。
26.权利要求23的方法，其中所述醛R1CHO为下式的嘧啶醛
其中X为YRa，和X1为如权利要求1的式(I)中的R1部分上所定义的任选的取代基基团，得到式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
27.权利要求24的方法，其中所述醛R1CHO为下式的吡啶醛
其中X为YRa，和X1为如权利要求1的式(I)中的R1部分上所定义的任选的取代基基团，得到式(I)化合物或它的药学上可接受的盐。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐1-(4-N-吗啉基-2-丁-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑；1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氟苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-苯氧基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基-2-苯基乙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-(2-苯氧基嘧啶-4-基)咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1-羟基丁-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑1-(1，3-二羟基丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[2-(4-甲基苯氧基)嘧啶-4-基]咪唑。
29.化合物或它的药学上可接受的盐，其为
30.化合物或它的药学上可接受的盐，其为
<
31.药用组合物，其包括权利要求29或30的化合物或它的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
32.在需要的哺乳动物中治疗CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求29或30的化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病为牛皮癣关节炎、莱特尔氏综合征、类风湿性关节炎、痛风、创伤关节炎、风疹关节炎和急性滑膜炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾病、脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征、阿尔茨海默氏病、中风、神经创伤、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、脑疟、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉样瘤病、骨吸收疾病、骨质疏松症、再狭窄、中风、心和肾再灌注损伤、慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、血管生成疾病、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、炎性肠疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、肌肉退化、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、晒斑或结膜炎。
34.权利要求17的方法，其中所述式(I)化合物为权利要求29或30所定义。
全文摘要
作为CSBP/p38激酶抑制剂的新的1,4,5－取代咪唑化合物和组合物在治疗中的用途。
文档编号A61P43/00GK1261277SQ98806644
公开日2000年7月26日 申请日期1998年7月1日 优先权日1997年7月2日
发明者J·L·亚当斯, R·F·哈尔 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司