专利名称：作为5－羟色胺能药物的吲哚基衍生物的制作方法
本申请要求U.S临时申请号60/100,433的权益，该申请由依据37C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的请求，在1998年4月29日申请的U.S.专利申请号09/069,043转换而来。
本发明涉及用作5-羟色胺能(serotonergic)药物的新化合物。更具体地说，本发明涉及用作5-羟色胺能药物、尤其是用作5-羟色胺重摄取抑制剂的吲哚基化合物。
本发明背景抑郁症是一种认为与5-羟色胺释放减少有关的精神病。许多抗抑郁药通过阻断通过重摄取进入神经末稍终止其活性来增强5-羟色胺的作用。
U.S.专利号5,342,845(Chokai等)介绍了以下通式的吲哚甲酰胺衍生物 其中R1是低级烷基和R2选自H、卤素、低级烷基或低级烷氧基，可用于胃肠运动活性调节、抗偏头痛、抗精神病或抗焦虑药。
U.S.专利号5,614,523(Audia等)介绍了杂-氧代链烷胺对治疗与5-羟色胺重摄取和5-羟色胺IA受体有关或受其影响的疾病有效。
U.S.专利号5,693,655(Bottcher等)公开了显示对中枢神经系统作用，尤其是多巴胺-兴奋作用或多巴胺-拮抗作用的3-吲哚基哌啶化合物。
U.S.专利号5,670,511(Marz等)提出吲哚哌啶衍生物也具有多巴胺兴奋或拮抗作用，该化合物具有以下通式，其中R2选自-NH-CO-Ar、-NH-SO2-Ar或D，其中D也在以下示出 U.S.专利号5,541,794和5,654,324(均为Booher等)提出6-杂环-4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氢苯并-[cd]吲哚用于改善哺乳动物中5-羟色胺的功能。
U.S.专利号5,654,320(Catlow等)也公开了作为5-羟色胺5-HT4受体的拮抗剂和部分兴奋剂的吲哚甲酰胺化合物和对其功能障碍的治疗。
本发明涉及新的吲哚基衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们在治疗中的用途。借助于它们抑制5-羟色胺重摄取的能力，该新化合物用于治疗中枢神经系统疾病、尤其是抑郁症。
本发明概述本发明化合物或其药学上可接受的盐由通式(I)表示 其中R1选自H、OH、OR2、F、Cl、Br或I；R2是低级烷基(C1-C6)；n选自0、1或2；X是CH或CH2；m是选自2、3或4的整数；Y是N或CH；Ar是芳基或杂芳基，两者均由选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、低级烷氧基(C1-C6)或低级烷基(C1-C6)中的1-3个基团任选取代。
本发明化合物的优选的亚类是那些其中Y是氮和R1、R2、n、X、m、Y和Ar如上所定义的化合物。
在以上基团中Ar所包括的、优选的芳基或杂芳基是苯基、苯并二噁烷、在吲哚4-或7-位结合Y部分的吲哚、吡啶、2-嘧啶、噻吩、呋喃或吡咯。这些基团中最优选的是苯、苯并二氧杂环戊-5-基和2-嘧啶。
所述药学上可接受的盐是酸加成盐，其可由以上通式的化合物和药学上可接受的无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。
本发明详细说明本发明化合物可用常规方法制备。例如，适合取代的吲哚(A)可与氯代烷基-取代的芳基哌嗪或芳基哌啶(B)用碱例如二异丙基乙胺偶合。然后该产物可用于形成药学上可接受的盐。 适合取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氢吡啶基)吲哚可通过已知的和常规的方法制备。例如，任选取代的吲哚(D)与4-哌啶酮(E)反应得到3-(4-四氢吡啶基)吲哚(F)。该化合物可用标准的催化氢化方法还原得到3-(4-哌啶基)吲哚(G)。 适合取代的3-(4-哌啶基甲基)吲哚(H)和3-(4-四氢吡啶基甲基)吲哚(I)的制备可通过已知的和常规的方法完成。这些方法在C.Gueremy等，J.Med.Chem.，1980，23，1306-1310、J-L.Malleron等，J.Med.Chem.，1993，36，1194-1202和J.Bergman，J.Heterocyclic.Chem.，1970，1071-1076中描述。 本发明化合物具有很强的亲合力而抑制帕罗西汀与5-羟色胺转运蛋白的结合，因此，可用作抗抑郁药和抗焦虑药以治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、性功能障碍、酒精和可卡因成瘾、识别增强和有关的问题。另外，本发明化合物也可与5-羟色胺-1受体(5-HT1)的兴奋剂或拮抗剂结合使用，以有助于或增强所述化合物的生物性能。该组合物可用于以上所提到的疾病以外，还可以治疗早老性痴呆、帕金森病、精神分裂症、肥胖症和偏头痛。
可以理解，在具体的精神病治疗中使用的治疗有效剂量必须由主治医师主观上决定。所涉及的可变因素包括具体的精神病或焦虑症以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。用于治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的本发明的新方法包括给予温血动物(包括人)有效量的至少一种本发明的化合物或其无毒的、药学上可接受的加成盐。该化合物可口服、直肠、肠胃外或局部施于皮肤和粘膜给药。一般日剂量根据具体的化合物、治疗的方法和医治的疾病而定。口服给药可用0.01-1000mg/Kg的有效剂量、优选0.5-500mg/Kg，肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg的有效剂量、优选0.5-50mg/Kg。
本发明也包括含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
合适的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体为与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中，该活性成分与具有必需的压缩性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。该粉剂和片剂优选包含高至99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂。增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(尤其含有如上的添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分级的椰子油和花生油)。用于肠胃给药的载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌的液体载体用于供肠胃外给药的无菌液体组合物中。
为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物也可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉给药。口服给药可以是液体或固体的组合物形式。
优选的药用组合物是单位剂量形式，例如片剂或胶囊。在此剂型中，该组合物可再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；所述单位剂量形式可以是包装的组合物，例如包装的粉剂、管形瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊。所述单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或是包装形式的任何该组合物的合适数量。
药物对于5-羟色胺转运蛋白的亲合力通过评估药物从大鼠的皮质膜中特异性置换结合的3H-帕罗西汀的能力来确定。采用与Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)所用的类似的方案以便确定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力。简单地说，将由雄性S.D.大鼠制备的前皮质膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)一起在25℃下温育60分钟。所有试管也含有溶媒，或试验化合物(1-8个浓度)或饱和浓度的氟西汀(10μM)以便确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液终止所有反应，随后用Tom Tech过滤装置快速过滤，以便将结合的3H-帕罗西汀与游离的3H-帕罗西汀分离。用Wallac 1205 Beta Plate计数器对结合的放射活性进行定量。使用非线性回归分析以便测定IC50值并用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.223099，1973)将其转换为Ki值；Ki＝IC50/((放射性配体浓度)/(1+KD))。非特异性结合用氟西汀测定。使用该测定方法，测定以下一系列标准5-羟色胺重摄取抑制剂的Ki值。化合物 对[3H]-帕罗西汀结合的抑制Ki(nM)氯米帕明 0.18氟西汀 4.42丙米嗪 17.6齐美定 76.7在该标准实验的测试方法中式1化合物的一些实施例的结果如下化合物 对[3H]-帕罗西汀结合的抑制Ki(nM)实施例1 4.8实施例3 1.2实施例6 10.0实施例7 19.0包括以下非-限制性的具体实施例以便说明用于制备式1化合物的合成方法。在这些实施例中，所有的化学试剂和中间体可购买得到或可通过在文献中查到的或有机合成领域技术人员已知的标准方法制备。
实施例15-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚将粉碎的碳酸钾(0.76g，5.5mmol)和碘化钾(0.97g，5.5mmol)加入到溶于25ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基甲基)哌啶(1.16g，5.0mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.27g，5.0mmol)的混合物中。在氮气下将得到的混合物加热至回流5小时。冷却后，用水(150ml)稀释并将产物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥后，过滤并在真空中浓缩得到所需产物，为白色固体(1.8g，80％)。用过量的1M醚制盐酸处理得到酸加成盐，将其从甲醇中重结晶。m.p.253-254℃C27H35FN4O.2HCl的元素分析计算值C，61.95；H，7.13；N，10.68实测值C，61.84；H，7.18；N，10.61实施例25-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚将粉碎的碳酸钾(0.35g，2.5mmol)和碘化钾(0.44g，2.5mmol)加入到溶于20ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)哌啶(0.5g，2.3mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.58g，2.3mmol)的混合物中。在氮气下将得到的混合物加热至回流3小时。冷却后，用水(150ml)稀释并将产物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥后，过滤并在真空中浓缩得到所需产物，为白色固体(0.83g，83％)。用过量的1M醚制盐酸处理得到酸加成盐，将其从甲醇中重结晶。m.p.251-252℃
C26H33FN4O.2HCl.0.25H2O的元素分析计算值C，60.76；H，6.96；N，10.90实测值C，60.79；H，7.09；N，10.85实施例35-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚将粉碎的碳酸钾(0.33g，2.4mmol)和碘化钾(0.40g，2.4mmol)加入到溶于20ml的乙腈中的4-(5-氟代-1H-吲哚-3-基)甲基哌啶(0.5g，2.3mmol)和1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.58g，2.3mmol)的混合物中。在氮气下将得到的混合物加热至回流3小时。冷却后，用水(150ml)稀释并将产物提取到乙酸乙酯(50ml)中。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥后，过滤并在真空中浓缩得到所需产物，为白色固体(0.78g，76％)。用过量的0.25M乙醇制富马酸溶液处理得到酸加成盐，该酸加成盐从乙醇/乙醚中重结晶得到标题产物，为白色针状结晶。m.p.156-157℃C28H37FN4O.2C4H4O4的元素分析计算值C，62.06；H，6.51；N，8.04实测值C，61.76；H，6.68；N，7.87实施例45-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，以产率68％分离。得到其富马酸盐，为细的白色粉末。m.p.200℃C27H35FN4O.2C4H4O4的元素分析计算值C，61.57；H，6.35；N，8.21实测值C，61.59；H，6.53；N，8.12实施例53-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，以产率96％分离为白色固体。如在实施例3中所述制备其富马酸盐并得到细的白色粉末。m.p.212-213℃C26H34N4O.2C4H4O4的元素分析计算值C，62.76；H，6.51；N，8.61实测值C，62.82；H，6.48；N，8.63实施例63-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，以产率64％分离为浅黄色固体。如在实施例3中所述制备其富马酸盐。m.p.189℃C26H32N4O.0.5C4H4O4的元素分析计算值C，70.82；H，7.26；N，11.73实测值C，70.50；H，7.27；N，11.68实施例75-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，以产率69％分离为黄色固体。如在实施例3中所述制备其富马酸盐并得到细的白色固体。m.p.198-199℃C26H31FN4O.2C4H4O4的元素分析计算值C，61.25；H，5.90；N，8.40实测值C，61.37；H，5.87；N，8.46实施例85-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，如在实施例3中所述制备其富马酸盐。
实施例95-氟代-3-(1-{2-[4-(2-氟代苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，如在实施例3中所述制备其富马酸盐。
实施例105-氟代-3-(1-{2-[4-(吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚用以上实施例1-3中概述的方法制备标题化合物。该产物经硅胶柱层析纯化，如在实施例3中所述制备其富马酸盐。
权利要求
1.根据式1的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、OH、OR2或卤素(F、Cl、Br、I)；R2是低级烷基(C1-C6)；n选自0、1或2；X是CH或CH2；m选自2、3或4；Y是N或CH；Ar是苯基、苯并二噁烷、在吲哚4-或7-位连接于Y部分的吲哚、吡啶、2-嘧啶、噻吩、呋喃或吡咯，每个可由选自F、Cl、Br、I、-OH、-CN、低级烷氧基(C1-C6)或低级烷基(C1-C6)中的1-3个基团任选取代。
2.权利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{3-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基}哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物是3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}哌啶-4-基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物是3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物是5-氟代-3-(1-{2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]乙基}1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚或其药学上可接受的盐。
9.含有药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
10.用于抑制哺乳动物5-羟色胺重摄取的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.用于治疗哺乳动物抑郁症的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.用于治疗哺乳动物焦虑症的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供由通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61P25/22GK1307573SQ99807819
公开日2001年8月8日 申请日期1999年4月28日 优先权日1998年4月29日
发明者M·G·凯利, Y·H·康 申请人:美国家用产品公司