一种含有黄藤素的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有黄藤素的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 念珠菌性阴道炎即外阴阴道假丝念珠菌病（VVC)，是由念珠菌引起的一种常见多 发的外阴阴道炎症性疾病。白色念珠菌为条件致病菌，10%?20%的非孕妇女及30%的孕妇 阴道中有此菌寄生，但菌量少，不引起症状。只有当全身及阴道局部免疫能力下降，尤其是 局部细胞免疫力下降，白色念珠菌大量繁殖，才会引发阴道炎症状。该疾病的发病病因为： 念珠菌是一种真菌，通常引起阴道炎的是念珠菌中的白色念珠菌。念珠菌对热的抵抗力不 强，加热至60°C小时后即可死亡。但对干燥、日光、紫外线及化学制剂等抵抗力较强。其临 床表现为：外阴瘙痒，且瘙痒症状时轻时重，时发时止，瘙痒严重时坐卧不宁，寝食难安，炎 症较重时还可能出现排尿痛、性交痛等。白带增多是本病的另一主要症状，白带一般很稠， 呈豆渣样或乳凝块状。在临床中其检查方法为：妇科检查白带呈白色稠厚豆腐渣样；阴道 黏膜红肿，严重的形成浅溃疡少许阴道。分泌物放于10%K0H玻片上，在显微镜下找到菌丝。 若有症状而多次镜检为阴性，可用培养法进行培养。诊断：1.外阴奇痒，白带呈白色稠厚豆 腐渣样；2.阴道黏膜红肿，严重的形成浅溃疡；3.阴道分泌物中找到白色念珠菌。可取少 许阴道分泌物，放于10%K0H或生理盐水玻片上，混匀后在显微镜下找到菌丝，即可确诊。用 10%K0H可溶解其他细胞成分，检出率阳性率为70%?80%。若有症状而多次镜检为阴性，可 用培养法进行培养确诊。
[0003] 临床用于治疗念珠菌性阴道炎常用的制剂为黄藤素凝胶剂，黄藤素具有增强白细 胞吞噬能力的作用，对多种革兰阳性和阴性菌有抑制作用，尤其抗真菌作用佳。对柯氏表皮 癣菌等12种真菌有不同程度的抑制作用；对白色念珠菌浅部或深部感染，均有良好疗效。 另外，实验证明黄藤素腹腔注射，能增强大鼠非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫功能，表 明其对机体免疫功能的提高有作用。临床用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道及泌尿道感染、 外科感染、眼结膜炎等的治疗。以黄藤素为活性成分制备的凝胶剂在临床应用广泛。
【发明内容】
[0004] 申请人在研究中发现，黄藤素凝胶虽然在临床应用广泛，但其具有一定的刺激性， 给患者带来一定的痛苦，而这种刺激性有可能是凝胶辅料或者有关物质增多导致，因此，申 请人通过多次创造性试验研究，得到一种新的黄藤素凝胶，该凝胶是由黄藤素、羟丙甲纤维 素、山梨酸和L-谷氨酸为原料制备得到，通过刺激性、稳定性筛选试验，其中一定比例的山 梨酸和L-谷氨酸对于黄藤素凝胶剂的有关物质变化影响较小，具有更好的安全性以及稳 定性。
[0005] 本发明通过下述技术方案实现的。
[0006] 1、一种含有黄藤素的药物组合物，该药物组合物包括：黄藤素、羟丙甲纤维素、羟 苯乙酯、pH调节剂。
[0007] 其中pH调节剂为枸橼酸。
[0008] 药物组合物包括黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为40-60重量份，羟丙甲纤维素 140-160重量份，枸橼酸1-2重量份，轻苯乙酯4-6重量份。
[0009] 优选的药物组合物包括：黄藤素、羟丙甲纤维素、山梨酸和L-谷氨酸。
[0010] 所述的药物组合物包括黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为40-60重量份，羟丙甲 纤维素140-160重量份，山梨酸和L-谷氨酸6-8重量份。
[0011] 其中山梨酸与L-谷氨酸的重量比为1:0. 20-0. 40。
[0012] 所述的药物组合物制备成药物制剂。
[0013] 所述的药物制剂包括凝胶剂。
[0014] 所述的凝胶剂的制备方法包括但不限于： 取山梨酸和L-谷氨酸，加入注射用水，溶解完全，加热至80-90°C，加入羟丙甲纤维素 搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，降温至室温，灌装，得到凝胶剂。
[0015] 所述的药物组合物在制备治疗念珠菌性外阴阴道炎药物中的应用。
[0016] 本发明的发明目的是为了获得一种刺激性小、有关物质变化小的凝胶剂，该凝胶 剂具有更好的稳定性和安全性，对于临床用药具有重要意义。
[0017] 下述试验研究是在多次试验基础上，针对本发明保护的技术方案进行的结论性论 证试验。
[0018] 一、刺激性筛选试验 试验1组：黄藤素按C21H21NO4 ·Ηα ·3Η20计为50g，羟丙甲纤维素150g，枸橼酸I. 5g， 轻苯乙酯5g。
[0019] 制备方法：取枸橼酸、羟苯乙酯，加入6. 84kg的注射用水中，加热至85°C，加入羟 丙甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 41kg，搅拌降温至室温，灌 装，得到凝胶剂1000支。
[0020] 试验2组：黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为50g，羟丙甲纤维素150g，苹果酸 I. 35g，轻苯乙酯5g。
[0021] 制备方法：取苹果酸、羟苯乙酯，加入6. 81kg的注射用水中，加热至85°C，加入羟 丙甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 39kg，搅拌降温至室温，灌 装，得到凝胶剂1000支。
[0022] 试验3组：黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为50g，羟丙甲纤维素150g，马来酸 I. 50g，轻苯乙酯5g。
[0023] 制备方法：取马来酸、羟苯乙酯，加入6. 89kg的注射用水中，加热至85°C，加入羟 丙甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 38kg，搅拌降温至室温，灌 装，得到凝胶剂1000支。
[0024] 试验4组：黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为50g，羟丙甲纤维素150g，枸橼酸 I. 50g，山梨酸5g。
[0025] 制备方法：取枸橼酸、山梨酸，加入6. 85kg的注射用水中，加热至85°C，加入羟丙 甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 42kg，搅拌降温至室温，灌装， 得到凝胶剂1000支。
[0026] 试验5组：黄藤素按C21H21NO4 .HCl · 3H20计为50g，羟丙甲纤维素150g，L-天冬氨 酸I. 50g，山梨酸5g。
[0027] 制备方法：取L-天冬氨酸、山梨酸，加入6. 85kg的注射用水中，加热至85°C，加入 羟丙甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 40kg，搅拌降温至室温， 灌装，得到凝胶剂1000支。
[0028] 试验6组：黄藤素按C21H21NO4 · HCl · 3H20计为50g，羟丙甲纤维素150g，L-谷氨酸 I. 50g，山梨酸5g。
[0029] 制备方法：取L-谷氨酸、山梨酸，加入6. 85kg的注射用水中，加热至85°C，加入羟 丙甲纤维素，搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，加入注射用水2. 41kg，搅拌降温至室温，灌 装，得到凝胶剂1000支。
[0030] 试验方法：取雌兔40只，随机分为8组，分别为空白组、机械刺激组、试验1组-试 验6组。每天定时以消毒的玻璃套管将凝胶剂缓缓推入阴道深处(机械刺激组只使用玻璃 套管不加药物，空白组不使用)，给药前用消毒过的玻璃套管刺激使其排尿，给药后将家兔 仰卧位固定IOmin后放回，连续给药7天，给药量为5mg/kg。于末次试验后24h内将雌兔 处死解剖，肉眼观察并记录阴道充血和炎症情况。取阴道组织，以10%甲醛液固定，分成上、 中、下三段，制成5 μ m石蜡包埋切片，常规染色进行组织学炎症刺激程度判定染色，光镜下 观察。按Eckstein标准，以充血、水肿、炎症细胞浸润及上皮细胞坏死4项指标评分。每项 刺激程度分别判定为〇~4分，0分为无刺激反应，4分为严重损伤，总分在0~9分为可接受， 9~10分为边缘值，彡11分为不可接受。
[0031] 试验结果：各组雌兔阴道溃疡、浸润、水肿和充血评分及总分值见表1。
[0032] 表1雌兔阴道刺激实验结果
【主权项】
1. 一种含有黄藤素的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括：黄藤素、羟丙甲纤 维素、轻苯乙酯、pH调节剂。
2. 根据权利要求1所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其中pH调节剂为枸橼酸。
3. 根据权利要求1或2所述的一种含有黄藤素的药物组合物，药物组合物包括黄藤素 按C21H21NO 4 ^HCl ·3Η20计为40-60重量份，羟丙甲纤维素 140-160重量份，枸橼酸1-2重量 份，羟苯乙酯4-6重量份。
4. 一种含有黄藤素的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括：黄藤素、羟丙甲纤 维素、山梨酸和L-谷氨酸。
5. 根据权利要求4所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其中药物组合物包括黄藤素 按C21H21NO 4 · HCl · 3Η20计为40-60重量份，羟丙甲纤维素 140-160重量份，山梨酸和L-谷 氨酸6-8重量份。
6. 根据权利要求5所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其中山梨酸与L-谷氨酸的重 量比为 1:0. 20-0. 40。
7. 根据权利要求3、4或5所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其特征在于药物组合 物制备成药物制剂。
8. 根据权利要求7所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其中药物制剂包括凝胶剂。
9. 根据权利要求8所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其中凝胶剂的制备方法为： 取山梨酸和L-谷氨酸，加入注射用水，溶解完全，加热至80-90°C，加入羟丙甲纤维素 搅拌均匀，加入黄藤素，搅拌均匀，降温至室温，灌装，得到凝胶剂。
10. 根据权利要求3、4或5所述的一种含有黄藤素的药物组合物，其特征在于该药物 组合物在制备治疗念珠菌性外阴阴道炎药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种含有黄藤素的药物组合物，该药物组合物中包括：黄藤素、羟丙甲纤维素、羟苯乙酯、pH调节剂，本发明还公开了另外一种含有黄藤素的药物组合物，该药物组合物包括黄藤素、羟丙甲纤维素、山梨酸和L-谷氨酸。试验表明，本发明药物组合物制备成阴道凝胶剂，具有更好的安全性和稳定性。
【IPC分类】A61K47-12, A61P15-02, A61K9-06, A61P31-10, A61K47-18, A61K31-4375, A61K47-38
【公开号】CN104546690
【申请号】CN201510006434
【发明人】蒋朝文, 张轶, 曹捷
【申请人】北京紫光制药有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2015年1月7日