用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物的制作方法
【专利说明】用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
[0001] 本发明专利申请是申请日为2003年5月16日、申请号为201310344609. 6、名称 为"用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物"的发明专利申请（原申请的申请号为 03816899. 5,名称为"使用免疫调节性化合物用于治疗和控制癌症和其它疾病的方法及组 合物"）的分案申请。
[0002] 本申请要求享受分别于2002年5月17日提交的美国临时申请60/380, 842和2002 年11月6日提交的美国临时申请60/424, 600的权利，这些申请的整体在此文中引入作为 参考。 1.发明领域
[0003] 本发明涉及通过单独、或与其它治疗剂联合给予一种或多种免疫调节性化合物以 治疗、预防和/或控制特定的癌症、以及其它疾病包括，但不限于那些与不希望的血管生成 相关的或以其为特征的疾病的方法。特别的，本发明包括药物和其它疗法（例如放射以治 疗这些特定的癌症，应包括那些对常规疗法有抗性的癌症）的特定联合、或"鸡尾酒疗法" 的应用。本发明还涉及药物组合物和给药方案。
[0004] 2.发明背景
[0005] 2. 1癌症和其灾疾病的病理学
[0006] 癌症疾病的基本特征是来源于给定正常组织的异常细胞在数量上发生增长、邻近 组织被这些异常细胞侵入、恶性细胞的淋巴性或血生性扩散到局部淋巴结和远处位点（转 移）。临床数据和分子生物学研宄显示，癌症是一种多级进程的疾病，其一开始是在某些 形成瘤的条件下发生微小的肿瘤前变化。肿瘤性损伤可以无性系地演化，也可以在其侵 入、生长、转移和异种性的能力上发展增强，尤其是在肿瘤细胞脱离了宿主免疫监督的情 况下。Roitt，I. ,Brostoff，J 和 Kale, D. ,Immunology, 17.1_17.12(3rd ed.，Mosby，St. Louis, Mo. , 1993) 〇
[0007] 在医学文献中详细记载了大量的各种癌症。癌症的例子可包括肺癌、结肠癌、直肠 癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。由于总体上人口老化、新癌症产生的增加以及易患病人 口（例如，感染了 AIDS和过度暴露于阳光下的人群）的增加，导致癌症的发病率持续攀升。 因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在着巨大的需求。
[0008] 许多类型的癌症与新生血管形成，一种称之为血管生成的过程有关。某些涉及到 肿瘤-诱导的血管生成的机理已经被阐明。这些机理最直接的原因是具有血管原性质的细 胞因子由肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性的成纤细胞生长因子（a、 b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子（VEGF)、以及TNF-α。另外的，肿瘤细胞还可通过 产生蛋白酶然后接着储存着某些细胞因子（例如，b-FGF)的细胞外基质破裂而释放出血管 生成性肽。血管生成也可通过补充炎症细胞（特别是巨噬细胞）然后它们释放出血管原细 胞因子（例如，TNF-a、bFGF)的过程而直接诱导。
[0009] 各种其它疾病和障碍也与人们所不希望的血管生成有关、或者以之为特征。例如， 血管生成加强或不规则涉及到许多疾病和病况，这些疾病包括，但不限于眼部新生血管性 疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红（角新生血管形成）、病毒性疾 病、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病、以及自身免疫性疾病。这些疾病的例子和病况包 括，但不限于：糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶 状体后纤维组织增生；以及增殖性玻璃体视网膜病变。
[0010] 相应的，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子（包括TNF-α )生成的化合物可 用于治疗和预防各种疾病和病况。
[0011] 2. 2治疗癌症的方法
[0012] 现行癌症疗法可涉及到手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗以消灭患者中的癌 细胞（参见，例如，Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein 和 Federman, eds.，第 12 章，第IV节）。最近，癌症疗法也涉及了生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者而 言都具有显著的缺点。对手术而言，例如，由于患者的健康状况，手术可能无法施行，或者可 能对患者来说是不可接受的。此外，手术可能不能完全除去肿瘤组织。放射疗法只有在肿 瘤组织比正常组织具有更高的放射敏感性时才是有效的。放射疗法也经常有可能引起严重 的副作用。激素疗法几乎不以单一试剂的形式给予。尽管激素疗法是有效的，但是它通常 用在其它治疗已经除去了大多数癌细胞以后，用于预防或延缓癌症的复发。生物学疗法和 免疫疗法在数量上受限制，并且可能会引起副作用，诸如皮瘆或肿胀、流感-样症状，包括 发烧、寒战和疲劳、消化道问题或变应性反应。
[0013] 就化疗而言，有很多化疗试剂可用于治疗癌症。大部分的癌症化疗是通过抑制脱 氧核糖核苷三磷酸酯前体的生物合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而直接或间接抑 制DNA 合成来起作用的。Gilman 等，Goodman 和Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版（McGraw Hill, New York)。
[0014] 尽管有大量的化疗试剂存在，化疗还是具有很多缺点。Stockdale，Medicine,第3 卷，Rubenstein and Federman, eds.，第12章，第10节，1998。几乎所有的化疗试剂都是 有毒的，并且化疗可导致显著的且通常是危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制和免疫抑 制。此外，即使给予化疗试剂的联合体，很多肿瘤细胞对于化疗试剂都具有耐药性，或者能 产生耐药性。事实上，对于治疗方案中特定化疗试剂具有耐药性的细胞通常被证明对于其 它药物也是具有耐药性的，即便这些试剂和特定疗法中使用的药物是通过不同机理起作用 的。这种现象被称为多效药物或多药耐药性。由于耐药性的存在，很多癌症被证实对与标 准化疗治疗方案具有抵抗力。
[0015] 其它与不希望的血管生成相关、或以之为特征的疾病也同样难以治疗。然而， 某些化合物诸如鱼精蛋白、肝磷脂和留族化合物被提议可用于治疗某些特定的疾病。 Taylor 等，Nature 297:307(1982) ;Folkman 等，Science 221:719(1983);以及美国专利 5, 001，116和4, 994, 443。沙利度胺及其某些衍生物被提议可用于治疗这些疾病和病况。授 予 D' Amato 的美国专利 5, 593, 990、5, 629, 327、5, 712, 291、6, 071，948 和 6, 114, 355。
[0016] 现在，人们对在减少或避免常规疗法的毒性和/或副作用的同时能安全和有效的 治疗、预防和控制癌症和其它疾病和病况，尤其是用于对标准疗法诸如手术、放射疗法、化 疗和激素疗法具有抵抗力的疾病和病况的方法具有很强烈的需求。
[0017] 2. 3 IMIDsa
[0018] 人们开展了很多以提供可安全和有效用于治疗与TNF-α异常增生相关 的疾病的化合物为目的的试验。参见，例如，Marriott, J. Β·，等，Expert Opin. Biol.Ther. I (4):1_8 (2001) ;G.W. Muller,等，Journal of Medicinal Chemistry 39(17):3238-3240(1996);和 G.W. Muller,等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 8:2669-2674(1998)。某些研宄聚焦在根据有效抑制LPS刺激的PBMC产生 TNF- α 的能力而选择的一组化合物上。L. G. Corral,等，Ann. Rheum. Dis. 58: (Suppl 1) 1107-1113(1999)。这些被称作頂iDsTM(Celgene公司）的化合物或免疫调节性药物，不 仅显示了对TNF-α有效的抑制能力，还显示了对LPS诱导的单核细胞ILl β和IL12的生产 的显著的抑制能力。免疫调节性化合物还可抑制LPS诱导的IL6,虽然是部分地。同样，这 些化合物是LPS诱导的IL10.的有效的激动剂。特定的IMiDs的例子包括，但不限于，记 载于授权给G. W. Muller,等的美国专利号6, 281，230和6, 316, 471中的取代的2-(2, 6-二 氧代哌啶-3-基）酞酰亚胺类化合物和取代的2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲 哚类化合物。
[0019] 3.发明概沭
[0020] 本发明包括治疗和预防某些类型癌症，包括原发性和转移性癌症、以及对常规化 疗具有抵抗性或耐药性的癌症的方法。该方法包括向有此治疗或预防需要的患者给予治疗 或预防有效量的免疫调节性化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合 物或前药。本发明还包括控制某些癌症的方法（例如，预防或推迟癌症的复发，或者延长缓 解期的时间），该方法包括向有此控制需求的患者给予预防有效量的本发明免疫调节性化 合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
[0021 ] 在本发明特定的方法中，免疫调节性化合物与常用于治疗、防止或控制癌症的常 规疗法相结合而给药。这些常规疗法的例子包括，但不限于：手术、化疗、放疗、激素疗法、生 物疗法和免疫疗法。
[0022] 本发明还包括癌症以外的、与不希望的血管生成相关的、或以之为特征的疾病和 病症的治疗、控制或预防方法，该方法包括向有此治疗、控制或预防需要的患者给予治疗或 预防有效量的免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物 或前药。
[0023] 在本发明的其它方法中，免疫调节性化合物与用于治疗、预防或控制与不希望的 血管生成相关的或以之为特征的疾病或病症的常规疗法相结合给药。这些常规疗法的例子 包括，但不限于，手术、化疗、放疗、激素疗法、生物疗法和免疫疗法。
[0024] 本发明包括含有免疫调节性化合物或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构 体、包合物或前药，以及第二种、或附加的活性试剂的药物组合物、单个单位剂型、给药方案 和试剂盒。第二活性成分包括药物的特定联合或"鸡尾酒"。 4.【附图说明】
[0025] 图1显示了在体外试验中，3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基）_哌 啶-2, 6-二酮（Revimid ?)和沙利度胺在抑制多发性骨髓瘤（MM)细胞系增殖效果上的比 较。测定不同MM细胞系（MM. lS、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)对[3H]-胸腺嘧啶核苷的 摄取，以此作为衡量细胞增殖的指标。
[0026] 5.发明详沭
[0027] 本发明第一个具体实施方案包括了治疗、控制或预防癌症的方法，该方法包括向 有此治疗或预防需要的患者给予治疗或预防有效量的本发明免疫调节性化合物、或其可药 用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。