>[0028] 在此实施方案中包含的特定的方法中，免疫调节性化合物与其它药物（"第二活性 试剂"）或治疗、控制或预防癌症的方法相联合而给药。第二活性试剂包括小分子和大分子 (例如，蛋白质和抗体），此文中将给出它们的示例，以及干细胞。可用于与免疫调节性化合 物的给药相结合的方法或疗法包括，但不限于，手术、血液输注、免疫疗法、生物学疗法、放 疗以及其它非-药物基础的现今用于治疗、预防或控制癌症的疗法。
[0029] 本发明另一个实施方案包括了治疗、控制或预防癌症以外的并以不希望的血管生 成为特征的疾病和病症的方法。这些方法包括给予治疗或预防有效量的免疫调节性化合 物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物或前药。
[0030] 与不希望的血管生成相关、或以之为特征的疾病和病症包括，但不限于，炎性疾 病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、变应性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性 疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、和潮红（角新生血管形成）。
[0031] 在此实施方案中所包括的特定方法中，免疫调节性化合物与第二活性试剂或治 疗、控制或预防疾病或病况的方法相联合给予。第二活性试剂包括小分子和大分子（例 如，蛋白质和抗体），此文中将给出它们的示例以及干细胞。与免疫调节性化合物的给药相 联合的方法或疗法包括，但不限于手术、血液输注、免疫疗法、生物学疗法、放疗以及其它的 非-药物基础的当前用于治疗、预防或控制与不希望的血管生成或以之为特征的疾病和病 况的疗法。
[0032] 本发明还包括可用于此文所公开的方法中的药物组合物（例如，单个单位剂型）。 特定的药物组合物包括本发明的免疫调节性化合物、或其可药用的盐、溶剂化物、水合物、 立体异构体、包合物或前药，以及第二活性剂。
[0033] 5. 1免痔调节件化合物
[0034] 本发明中所使用的化合物包括消旋的、立体异构富含的或立体异构纯的免疫调节 性化合物、及其可药用的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。本发明中优选 使用的化合物是分子量低于约l，〇〇〇g/mol的有机小分子，并且不是蛋白质、肽、寡核苷酸、 低聚糖或其它大分子。
[0035] 如此文中所使用的，如果没有另外指出，术语"免疫调节性化合物"和 "MiDs?"（Celgene公司）包括能显著抑制TNF-α、LPS诱导的单核细胞ILl β和IL12,并 能部分的抑制IL6的产生的有机小分子。特定的免疫调节性化合物将在下文中进行讨论。
[0036] TNF-a是巨噬细胞和单核细胞在急性炎症期间产生的炎性细胞因子。TNF-a负 责发生在细胞内的大量信号反应。TNF-a在癌症中可能具有病理学作用。在不被理论所束 缚的情况下，本发明免疫调节性化合物所展现的一种生物学作用是减少TNF-a的合成。本 发明免疫调节性化合物能增强TNF- a mRNA的降解。
[0037] 进而，在不被理论所束缚的情况下，本发明中所使用的免疫调节性化合物也可能 是T细胞的有效辅助刺激因子，并能以剂量依赖的方式显著的增加细胞增殖。本发明免疫 调节性化合物对CD8+T细胞亚群而言，比对CD4+T细胞亚群具有更高的辅助刺激功能。此 夕卜，化合物优选的具有抗炎性质，并能有效地辅助-刺激T细胞。
[0038] 本发明免疫调节性化合物的特定的例子包括，但不限于取代的苯乙烯的氰基和 羧基衍生物，诸如那些公开于美国专利US 5, 929, 117中的化合物；1-氧代-2-(2,6-二氧 代_3_氣哌啶_3基）异二氛Π 引噪和1，3_二氧代_2_(2, 6_二氧代_3_氣哌啶_3_基）异 二氢吲哚，诸如公开于美国专利号5, 874, 448中的化合物；记载于美国专利号5, 798, 368 的四取代的2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代-异二氢吲哚；1-氧代和1，3-二氧 代-2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）异二氢吲哚（例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生 物），其包括，但不限于公开于美国专利号5, 635, 517中的化合物；以及公开于美国专利号 5, 698, 579和5, 877, 200中的一类非-多肽环状酰胺；沙利度胺的类似物和衍生物，包括 沙利度胺的水解产物、代谢物、衍生物和前体，诸如那些公开于授权给D'Amato的美国专利 5, 593, 990、5, 629, 327和6, 071，948中的化合物；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的类似 物、水解产物、代谢物、衍生物和前体，以及取代的2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）酞酰亚胺 类化合物和取代的2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚类化合物，诸如公开于美 国专利号6, 281，230和6, 316, 471中的化合物；异吲哚-酰亚胺化合物，诸如那些于2001 年10月5日提交的美国申请专利09/972, 487、于2001年12月21日提交的美国专利申请 10/032, 286以及国际申请PCT/US01/50401(国际公开号WO 02/059106)中的化合物。每一 专利或专利申请的整体作为参考引入此文。本发明免疫调节性化合物不包括沙利度胺。
[0039] 其它特定的本发明免疫调节性化合物包括，但不限于在苯环上取代了氨基的 1-氧代-和1，3-二氧代-2- (2, 6-二氧代哌啶-3-基）异二氢吲哚，如美国专利5, 635, 517 中所记载的，其在此处引入作为参考。这些化合物具有结构式I :
[0040]
【主权项】
1. 约Img至约5mg的化合物4-(氨基）-2-(2, 6-二氧代（3-哌啶基））-异二氢口引 哚-1，3-二酮或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体在制备治疗多发性骨髓瘤的药物或 试剂盒中的用途，其中该多发性骨髓瘤是新近诊断的、复发性、顽固性或复发性和顽固性多 发性骨髓瘤。
2. 权利要求1所述的用途，其中该化合物被施用至之前接受过至少一种多发性骨髓瘤 治疗的患者，其中所述之前的治疗是用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基）-哌 啶-2, 6-二酮、蛋白酶体抑制剂或其组合进行治疗。
3. 权利要求1或2所述的用途，其中该药物或试剂盒进一步包含地塞米松或与地塞米 松联合施用。
4. 权利要求1或2所述的用途，该药物或试剂盒进一步包含蛋白酶体抑制剂或与蛋白 酶体抑制剂联合施用。
5. 权利要求1或2所述的用途，其中在每个28天的循环中，所述化合物连续施用21 天，接着中断7天。
6. 约Img至约150mg的化合物3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异卩引噪-2-基）-哌 啶-2, 6-二酮，或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体在制备治疗多发性骨髓瘤的药物 或试剂盒中的用途，其中该多发性骨髓瘤是新近诊断的、复发性、顽固性或复发性和顽固性 多发性骨髓瘤。
7. 权利要求所述的用途6,其中该化合物被施用至之前接受过至少一种多发性骨髓瘤 治疗的患者。
8. 权利要求6或7所述的用途，其中该药物或试剂盒进一步包含地塞米松或与地塞米 松联合施用。
9. 权利要求6或7所述的用途，该药物或试剂盒进一步包含蛋白酶体抑制剂或与蛋白 酶体抑制剂联合施用。
10. 权利要求6或7所述的用途，其中在每个28天的循环中，所述化合物连续施用21 天，接着中断7天。
【专利摘要】本发明公开了治疗、预防和/或控制癌症以及与不希望的血管生成相关的、或以之为特征的疾病和病症的方法。特定的方法包括将免疫调节性化合物单独或与第二活性成分相联合给予。本发明进一步的涉及减轻或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物学疗法或免疫疗法相关的副作用的方法，该方法包括给予免疫调节性化合物。本发明通式也公开了适用于本发明方法的药物组合物、单个单位剂型以及试剂盒。
【IPC分类】A61P31-22, A61P37-08, A61P3-10, A61K31-425, A61P29-00, A61K31-515, A61P33-06, A61P7-02, A61P43-00, A61K35-28, C07J5-00, A61P9-04, A61K31-40, A61P31-08, A61P11-00, A61P27-06, A61P17-02, A61P27-10, A61P35-02, A61P1-16, A61P37-02, A61P37-06, A61P9-14, A61P27-14, A61K45-06, A61K31-445, A61P35-00, A61P37-00, A61P19-02, A61P17-10, A61P19-10, A61P31-10, A61P1-04, A61P31-12, A61P35-04, A61K45-00, A61P33-00, A61P3-06, A61P11-16, A61P11-06, C07D401-04, A61K31-4035, A61K31-00, A61P9-00, A61K51-00, A61P31-00, A61P7-06, A61P17-00, A61P9-10, A61K31-198, A61P41-00, C07D209-46, A61P33-02, A61P17-06, A61P19-08, A61K31-573, A61P27-02, A61P25-00, A61K35-14, A61P31-18, A61K35-12, A61K31-454, A61P17-12, A61P31-04
【公开号】CN104606193
【申请号】CN201410690665
【发明人】J·B·泽尔迪斯
【申请人】细胞基因公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2003年5月16日
【公告号】CA2476983A1, CA2476983C, CA2672000A1, CA2672000C, CA2727824A1, CA2727830A1, CA2727830C, CA2752122A1, CA2752124A1, CA2752127A1, CA2752140A1, CA2794060A1, CA2794297A1, CN1697655B, CN1735415A, CN102302494A, CN102335173A, CN102342938A, CN102342938B, CN102379874A, CN102429908A, CN103393681A, CN103393695A, CN103494817A, CN103495169A, DE60331537D1, EP1505973A2, EP1505973A4, EP1505973B1, EP2087891A2, EP2087891A3, EP2105135A2, EP2105135A3, EP2105135B1, EP2105136A2, EP2105136A3, EP2272512A1, EP2272513A1, EP2316455A1, EP2561874A2, EP2561874A3, EP2915533A1, WO2003097052A2, WO2003097052A3