Pde4的双环杂芳基抑制剂的制作方法
【专利说明】PDE4的双环杂芳基抑制剂
[0001] 本申请是2007年7月6日提交的发明名称为"TOE4的双环杂芳基抑制剂"的中国 专利申请200780033048. 0的分案申请。
[0002] 本申请要求2006年7月7日提交的美国临时申请60/819, 509和2007年1月26 日提交的美国临时申请60/886, 825的优先权，其公开内容在此引作参考，如同将其全部内 容写入本文。
[0003] 本文公开的是有效的和选择性的新的双环杂芳基化合物（已发现其中某些可以 用作磷酸二酯酶4 (PDE4)的抑制剂）、包含所述化合物的组合物和它们作为药物用于治疗 疾病的应用。还提供了抑制TOE4活性的方法，以及用于治疗炎性疾病和涉及升高的细胞因 子水平和促炎介质水平的其他疾病的方法。
[0004] 慢性炎症是一种多因子病并发症，其特征为多种类型的炎症细胞的活化，所述炎 症细胞如淋巴谱系（包括T淋巴细胞）和骨髓谱系（包括粒细胞、巨噬细胞和单核细胞） 的细胞。这些活化细胞产生促炎介质，包括细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF)和白介素 I (IL-I)。因此，抑制这些细胞的活化或抑制其产生促炎细胞因子的试剂可以用于炎性疾病 和涉及升高的细胞因子水平的其他疾病的治疗性处理。
[0005] 环腺苷酸（cAMP)是介导细胞对大范围胞外刺激的生物响应的第二信使。当适当 的激动剂与特定细胞表面受体结合时，腺苷酸环化酶被激活，以将三磷酸腺苷（ATP)转化 为cAMP。已经建立理论：激动剂诱导的cAMP在细胞内的作用主要由cAMP依赖性蛋白激酶 的作用介导。通过核苷酸转运至细胞外或通过由环核苷酸磷酸二酯酶（PDE)酶促裂解来终 止cAMP的细胞内作用，所述环核苷酸磷酸二酯酶水解3' -磷酸二酯键以形成5' -腺苷一 磷酸（5' -AMP)。5' -AMP是无活性的代谢物。
[0006] PDE超家族细分为两大类：1类和II类，其不含有可识别的序列相似性。I类包括 所有已知的哺乳动物roE，且由是单独基因的产物的11个经鉴定的家族组成。有些PDE对于 AMP(PDE4、H)E7、PDE8)的水解是高特异性的，有些是高cGMP特异性的（PDE5、H)E6、PDE9)， 而有些具有混合的特异性（PDE1、H)E2、PDE3、TOEIO、TOE11)。所有表征的哺乳动物PDE都 是二聚的，但是不了解二聚结构对每种I 3DE的功能的重要性。
[0007] PDE4亚家族由4个成员组成：PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。这些酶具有推测介 导二聚的N末端调节结构域，所述二聚导致最佳调节的PDE活性。此外，通过此上游调节结 构域中的cAMP依赖性蛋白激酶磷酸化位点来调节活性。TOE4酶具有广泛的表达和分布。
[0008] 在人类骨髓和淋巴谱系细胞中，cAMP水平的升高与细胞活化的抑制有关。因此，胞 内PDE酶家族调节细胞中cAMP的水平。在这些细胞中，PDE4是一种主要的TOE同工型，且 为cAMP降解的主要贡献者。因此，PDE功能的抑制便会阻止cAMP向无活性的代谢物5'-AMP 转化，因而维持较高的cAMP水平，并因此抑制细胞活化。
[0009] 已证明，TOE4抑制剂抑制TNF α的产生，并部分地抑制单核细胞的IL-I β释放 (见 Semmler 等人，Int. J. Immunopharmacol.，15,第 409-413 页，（1993) ;Molnar_Kimber 等人，Mediators of Inflammation，1，第 411-417 页，（1992))。也已证明，Η)Ε4 抑制 剂抑制从人类多形核白细胞产生超氧化物自由基（参见Verghese等人，J. Mol. Cell. Cardiol.，21 (增刊 2)，S61 (1989) ;Nielson 等人，J. Allergy Immunol.，86，第 801-808 页，（1990));抑制人类嗜碱粒细胞释放血管活性胺和前列腺素类（参见Peachell等人， J. Immunol.，148,第2503-2510页，（1992));抑制嗜酸细胞中的呼吸爆发（参见Dent等 人，J. Pharmacol.，103,第1339-1346页，（1991));以及抑制人类T淋巴细胞的活化（参见 Robicsek 等人，Biochem. Pharmacol.，42,第 869-877 页，（1991))。
[0010] 炎症细胞的活化和过度或未调节的细胞因子（如TNFa和IL-I β )的产生涉及 下述疾患：变应性、自身免疫和炎性疾病和病症，如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关 节炎、脊椎炎、甲状腺相关眼病、贝赫切特病（Behcet's disease)、脓毒症、脓毒性休克、内 毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症、中毒性休克综合征、哮喘、慢性支气管 炎、成人型呼吸窘迫综合征、慢性肺炎性疾病（如慢性阻塞性肺疾病、硅肺病、肺结节病）、 心肌、脑和骨端的再灌注损伤、纤维化、囊性纤维化病、瘢痕疙瘩形成（keloid formation)、 瘢痕形成、动脉粥样硬化、移植排斥病症（如移植物抗宿主反应和同种异体移植物排斥 (allograft rejection))、慢性肾小球肾炎、狼疮、炎性肠病（如局限性肠炎（Crohn's disease)和溃疡性结肠炎）、增生性淋巴疾病（如白血病）、眼科疾病（如炎症或手术造成 的干眼和眼痛）和炎性皮肤病（如特应性皮炎、银肩病和荨麻瘆）。
[0011] 以升高的细胞因子水平为特征的其他疾患包括中度创伤引起的脑损伤、心肌 病（如充血性心力衰竭）、恶病质、感染或恶性肿瘤继发的恶病质、获得性免疫缺陷综 合征（AIDS)继发的恶病质、ARC(艾滋病相关性综合征）、感染引起的发热肌痛（fever myalgias)、脑型疟、骨质疏松症和骨质吸收疾病、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成和发热。
[0012] 此外，TNFa的一些性质（如刺激胶原酶类、刺激体内血管发生、刺激骨质吸收和 提高肿瘤细胞对内皮的粘附能力）符合TNF在宿主中在癌症的发育和转移播散中的作用。 最近TNF a已被直接涉及促进肿瘤细胞的生长和转移（参见Orosz等人，J. Exp. Med.，177， 第 1391-1398 页，（1993))。
[0013] 研宄人员已经对使用Η)Ε4抑制剂作为抗炎剂显示相当的兴趣。早期证据表明 TOE4抑制对多种炎症细胞（如单核细胞、巨噬细胞、Th-I谱系的T细胞，以及粒细胞）具有 有益的作用。在这些细胞中，许多促炎介质（如细胞因子）、脂质介质、超氧化物和生物胺类 (如组胺）的合成和/或释放被TOE4抑制剂的作用所减弱。所述TOE4抑制剂还影响其他 细胞功能，包括：Τ细胞增殖、响应化学毒性物质的粒细胞移行（transmigration)和脉管系 统中内皮细胞连接的完整性。
[0014] 已经报道了许多TOE4抑制剂的设计、合成和筛选。甲基黄嘌呤，如咖啡因和茶碱， 是首批被发现的PDE抑制剂，但这些化合物就抑制哪种PDE而言是非选择性的。药物咯利 普兰（抗抑郁药）是首批被报道的特异性TOE4抑制剂之一，其报道的抑制重组人类TOE4 的 IC5tl为约 200nM。
[0015] 研宄人员继续寻找就抑制TOE4而言更具选择性、具有比咯利普兰更低的IC5tl并避 免与给药咯利普兰相关的不期望的中枢神经系统（CNS)副作用如干呕、呕吐和镇静作用的 TOE4抑制剂。此外，一些公司现在正进行其他TOE4抑制剂的临床试验。然而，关于效能和 不良副作用的问题，如呕吐和中枢神经系统紊乱，仍然没有解决。
[0016] 因此，选择性抑制TOE4和减少或消除与先前TOE4抑制剂相关的不良副作用的化 合物会在治疗变应性和炎性疾病以及与细胞因子（如TNF)的过度或未调节的产生有关的 其他疾病中有用。此外，选择性的Η)Ε4抑制剂可用于治疗与升高的cAMP水平或在特定靶 组织中的TOE4功能相关的疾病。
[0017] 已发现了通过抑制TOE4用作抗炎剂的新化合物和药物组合物，以及合成与使用 所述化合物的方法，包括通过给药所述化合物来在患者中抑制TOE4的方法。
[0018] 本文公开了一类化合物，已发现其中某些在治疗TOE4介导的病症和疾患中有效， 该类化合物通过结构式I定义：
[0019]
【主权项】
1. 抑制roE4的方法，所述方法包括将roE4与结构式iv的化合物或其盐、酯或前药接 触， 其中： X3是（CR18R19);
R1和R2独立地选自-(CH2)ftfG3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基 烧基、醜氣基烧基、氣基、烧基、烧基烧氧基、氣基烧基、條基、块基、幾基、幾基烧基、酿、杂烧 基、齒代烧基、环烧基、环烧基烧基、杂环烧基、杂环烧基烧基、芳烧基、芳基、狐、杂芳基、杂 芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代； s是 1-8 ; G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸以及不存在； G2选自烧基、烧氧基、氣基、芳基、齒代、齒代烧基、杂环烧基、杂芳基、幾基烧基氣基、 胍、氨基酸以及不存在，其中任何一个均可以被任选地取代； G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸酯、磷酰胺以及不存 在，其中任何一个均可以被任选地取代； R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烧氧基和低级烧基； R5选自-(CR8R9)J(CRlclRn)n-和-(CR12R13) p-; W选自 0、N(R7)、C(0)N(R7)和SOq; m、n和q独立地为0、1或2 ; P是1或2 ; R6选自羧基、烷基羧基、酰氨基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、杂烷基、酰基和 氧肟酸，其中任何一个均可以被任选地取代； R7、R8、R9、R1(l、R11、R12和R13各自独立地选自氢和任选取代的低级烷基； R14选自氣、齒素、轻基、低级烧基、轻烧基、氣基烧基和齒代烧基；且R18和R19各自独立地选自氢、卤素、低级烧基、卤代烧基、烧氧基、卤代烧氧基、氨基、氨 基烧基、氣基烧氧基和键。
2. 治疗TOE4介导的疾病的方法，所述方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式 IV的化合物或其盐、酯或前药，
其中： X3是（CR18R19); R1和R2独立地选自-(CH2)ftfG3、酰基、酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、烷氧基、烷氧基 烧基、醜氣基烧基、氣基、烧基、烧基烧氧基、氣基烧基、條基、块基、幾基、幾基烧基、酿、杂烧 基、齒代烧基、环烧基、环烧基烧基、杂环烧基、杂环烧基烧基、芳烧基、芳基、狐、杂芳基、杂 芳烷基、氢和羟烷基，其中任何一个均可以被任选地取代； s是 1-8 ; G1选自烷氧基、氨基、酰氨基、羰基、羟基、醚、氨基酸以及不存在； G2选自烧基、烧氧基、氣基、芳基、齒代、齒代烧基、杂环烧基、杂芳基、幾基烧基氣基、 胍、氨基酸以及不存在，其中任何一个均可以被任选地取代； G3选自烷基、烷氧基、氨基、羟基、醚、羧基、氧肟酸、氨基酸、膦酸酯、磷酰胺以及不存 在，其中任何一个均可以被任选地取代； R3和R4各自独立地选自氢、卤素、烧氧基和低级烧基； R5选自-(CR8R9)J(CR