一种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及高分子材料、有机/无机多孔材料领域，具体提供了一种以水不溶性 纳米球为模板制备生物可降解三维有序大孔材料的方法与应用。
【背景技术】
[0002] 药物口服给药由于顺应性强且经济安全，是目前大多数药物的首选给药途径。然 而，大约40%以上的新活性物质由于水溶性差，胃肠道溶出困难，口服胃肠道吸收存在问 题。因此要使难溶性药物最大限度地发挥药效，如何采用新技术或者新载体来提高其溶解 度和生物利用度，是新药创制和现有药物功效改善亟需解决的重大科学问题。
[0003] 随着纳米技术的发展，纳米多孔材料为改善难溶性药物水溶性提供了一个新的思 路。目前无机纳米多孔材料应用于提高难溶性药物水溶性的研宄已经很多，尽管无机纳米 多孔材料对于难溶性药物水溶性的改善效果显著，但其本身的纳米毒性、不可降解等不利 因素同样不可避免。为此，开发一种新型的生物可降解有机纳米多孔材料变得意义重大。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是：
[0005] 1、采用模板法制备不同孔径的生物可降解三维有序大孔材料。
[0006] 2、提供一种药剂学新型辅料，用于构建提高难溶性药物水溶性的给药系统。
[0007] 本发明的技术方案：
[0008] -种生物可降解三维有序大孔材料的制备方法，其特征在于，以水不溶性纳米球 为模板制备三维有序大孔材料，制备该三维有序大孔材料的原料选自可溶性淀粉、明胶、白 蛋白或海藻酸，制备方法为：首先将以上原料与水混合，水浴搅拌，形成混悬液A;然后将水 不溶性纳米球加入去离子水中加热，超声，使其分散均匀后放到水浴锅中水浴，形成混悬液 B;将混悬液A加入混悬液B中，水浴搅拌；将得到的混悬液离心，凝胶化，冷藏过夜；最后采 用能溶解模板但不溶解框架的溶剂（如氢氟酸、四氢呋喃等）去除模板，得到三维有序大孔 材料。
[0009] 本发明还提供了一种生物可降解三维有序大孔淀粉材料（biodegradable3-D orderedmacroporousstarch, 3D0PS)的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
[0010] (1)、配制淀粉混悬水溶液，在100°c水浴锅中搅拌至澄清，所述淀粉采用可溶性淀 粉，如不同植物来源的天然淀粉和高直链淀粉；
[0011](2)、称取水不溶性纳米球放入烧杯中，加入去离子水，加热，超声，使其分散均匀， 然后放到水浴锅中，使其与淀粉溶液保持相同的温度；
[0012] (3)、将搅拌至澄清的淀粉溶液加入到水不溶性纳米球模板液中，得到模板与淀粉 溶液的混合液，保持温度，继续搅拌30min，使淀粉分子完全分散到纳米球模板的空隙中，待 用；
[0013](4)、将得到的混悬液离心，凝胶化，冷藏过夜，然后将已凝胶化的填充物在35°C下 真空干燥；
[0014] (5)、采用溶剂（优选氢氟酸）浸泡已干燥的填充物，除去模板，得到三维有序大孔 淀粉材料。
[0015] 本发明所述水不溶性纳米球为二氧化硅纳米球、金属氧化物纳米球、PLGA纳米球、 PMMA纳米球、PS纳米球、纤维素纳米球之一种或多种。
[0016] 本发明所述淀粉和水不溶性纳米球的质量比为：6:1-15:1。
[0017] 采用本发明所述方法制备的三维有序大孔淀粉材料，其特征在于：所述三维有序 大孔淀粉材料为固态粉末或颗粒，孔径I-1000 Onm范围可调，具备连通的孔道，其独特的结 构优势，有利于药物顺利的从各个方向进入孔内，同时降低药物在孔道内部的扩散阻力。使 用时可经研磨过筛，直径控制在200ym以下，首选lym-100ym。
[0018] 该三维有序大孔淀粉材料在孔径大小、形态控制、稳定性、安全性、生物可降解及 表面功能化方面均具有优势，作为难溶性药物载体有着广阔的应用前景。由于其亲水的表 面，纳米级多孔连通结构，较高的孔隙率及较好的稳定性，载药后使得难溶性药物以微晶、 无定形或者分子状态吸附、分散在纳米级孔结构中，药物的溶出速率加快，生物利用度得以 提尚。
[0019] 本发明还提供了一种适用于水难溶性药物的三维有序大孔淀粉材料给药体系，其 特征在于：它由水难溶性药物和三维有序大孔淀粉材料两种组分构成，其中，药物与三维 有序大孔淀粉材料载体的质量比为I:50-50 :1，通过载药方法将水难溶性药物包埋、吸附 于三维有序大孔淀粉材料孔道中，最后存在形式为流动性较好的粉末或者颗粒。水难溶性 药物可以比较顺利的从各个方向进入大孔淀粉材料孔内，同时药物在孔道内部的扩散阻力 小，即宽敞的内部孔道有利于药物分子的吸附、包埋及释放。
[0020] 本发明所述水难溶性药物，是指具有较低水溶性的生物活性物质，属生物药剂学 分类系统（BiopharmaceuticsClassificationSystem，BCS)II类药物，优选非洛地平、尼 群地平、非诺贝特、伊曲康唑，其特征为，水溶性差，膜透过性好，口服生物利用度低。
[0021] 可以通过溶剂法、熔融法或超临界0)2法将水难溶性药物包埋、吸附于三维有序大 孔淀粉材料孔道中，从而改善难溶性药物的分散，利用纳米孔道的空间限制效应抑制难溶 性药物的结晶度，以达到增加难溶性药物水溶性的目的，从而提高生物利用度。实施方案如 下：将药物溶解于一种挥发性溶剂中形成药物溶液，加入3D0PS载体形成混悬液，平衡一定 时间，除去挥发性溶剂；或将药物溶解于一种超临界流体，首选为二氧化碳，在一定压力与 温度下与3D0PS平衡一段时间，除去超临界流体；对熔点较低的难溶性药物，可以采用加热 熔融法载药，即将药物加热至熔点以上，待其融化后加入3D0PS，冷却。
[0022] 本发明所述给药体系，为流动性好的固体粉末或者颗粒，具有快速释放的特征，在 体外进行溶出试验时，30min或者更短时间内，溶出不低于原料药本身的70%。在用于口服 给药时，所得固体粉末或者颗粒可以直接使用，或者直接压片、填充入胶囊或者包衣，应当 在保证药物快速释放特征不变的前提下进行胶囊的填充或者包衣。如果需要在肠释放，可 以考虑进行肠溶包衣。
[0023] 本发明所述三维有序大孔淀粉材料作为难溶性药物的载体：①其纳米尺寸的孔径 能够控制药物粒子在纳米尺寸，提高药物的比表面积及分散性，有利于提高药物的溶出速 率；②其多孔连通的孔道结构能够维持药物粒子的分散状态，阻止药物粒子的再聚积与结 块，物理稳定性好，大大降低了物质的扩散阻力，提高药物的包埋速度及体外的溶出速度； ③其纳米尺寸的孔径能够抑制药物的结晶过程，降低药物的结晶度，使药物以无定形或者 亚稳定型的状态存在，有望提高药物溶解度；④其表面羟基的存在，便于对其进行表面基团 修饰，便于产生药物与载体之间的新的相互作用，提高药物的包埋量，并调控药物的体外释 放行为。
[0024] 三维有序大孔淀粉材料（3D0PS)的功能化修饰，包括表面的基团修饰。其特征为 表面修饰通过引入具有活性的有机化学基团构建新型载体，能够与药物分子之间产生新的 相互作用，或者对外界环境产生pH或者温度响应。即通过3D0PS功能化修饰，可以实现对 药物的增强性吸附及对药物体外释放行为的调控。
[0025] 本发明所述的三维有序大孔淀粉材料进行表面基团修饰，包括胺基，羧基，巯基， 长链烷基、温度敏感基团异丙基丙烯酰胺、PH敏感基团丙烯酸等，可用于调节药物的释放速 率。
[0026] 本发明的有益效果：本发明针对难溶性药物水溶性差，生物利用度低的特点，有针 对性地制备一种生物可降解三维有序大孔淀粉材料，其较好的吸附能力和生物安全性使得 它成为口服难溶性药物的理想载体，提高难溶性药物的水溶性，进而改善生物利用度。且其 工艺操作简单，易于实施。本发明涉及的载体及给药系统为一种通用性较强的难溶性药物 给药体系，为加速难溶性药物市场化，拓展新型材料在药剂学领域的应用，解决难溶性药物 口服生物利用度低的难题提供了一个全新的途径。
【附图说明】
[0027] 图1三维有序大孔淀粉扫描电镜图（A);二氧化硅纳米球的透射电镜图（B、C);
[0028]图2(a)、非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉（IOOnm)、物理混合物（非洛地平与 三维有序大孔淀粉）及非洛地平-三维有序大孔淀粉（1: 1，1:3和1:5)样品的粉末X射线 衍射图；
[0029] (b)、100nm，200nm, 400nm, 800nm和1000 nm的三维有序大孔淀粉在以1:5载药时的 粉末X射线衍射图；
[0030] 图3 (a)、非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉（IOOnm)、物理混合物（非洛地平与 三维有序大孔淀粉）及非洛地平-三维有序大孔淀粉（1: 1，1:3和1:5)样品的差示扫描量 热（DSC)图；
[0031] (b)、100nm，200nm, 400nm, 800nm和1000 nm的三维有序大孔淀粉在以1:5载药时的 差示扫描量热（DSC)图；
[0032] 图4非洛地平原料药、三维有序大孔淀粉、物理混合物（非洛地平与三维有序大孔 淀粉）及非洛地平-三维有序大孔淀粉（1:1，1:3和1:5)