位治疗效果的新型给药系统。所用载体材料为磷脂、 胆固醇、油脂、两亲性载体材料和树枝状聚合物材料。所述的新型给药系统可以制备成口服 或注射途径给药的临床给药形式。钠米给药系统因其特定的尺寸，可以利用机体组织某些 部位的特殊效应，提高钠米给药系统对机体组织的选择性，从而达到靶向给药，提高药物治 疗效果，降低药物毒副作用的目的。
[0032] 本发明中所制备的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物还可以作为中间体制备微乳、 自微乳等微米级别新型给药系统，在微乳制备过程中，其中所用油相为丙二醇单月桂酸甘 油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、油酸乙酯中的一种或一种以上的混合物；其中 所述的乳化剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯油酸酯、液态卵磷脂和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或 一种以上的混合物；其中所述的助乳化剂为二乙二醇单乙基醚，丙二醇、聚乙二醇中的一种 或一种以上的混合物。
【附图说明】
[0033] 图1为绿原酸DSC差示扫描量热图。
[0034] 图2为绿原酸脂质修饰物的DSC差示扫描量热图。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过具体实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而非对 本发明的限制。
[0036] 实施例1
[0037] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量0. 5倍的脂质；加入适量 乙酸乙酯，所用乙酸乙酯的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为6mg/ml ;于55°C条件下 恒温磁力搅拌回流0. 5h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂 质修饰物脂膜粗品；向粗品加入乙醚，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤 液再次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0038] 实施例2
[0039] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量25倍的脂质；加入适量 氯仿，所用氯仿的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为48mg/ml ;于15°C条件下恒温磁 力搅拌回流3. 5h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修饰 物脂膜粗品；向粗品加入乙酸乙酯，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤液 再次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0040] 实施例3
[0041] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量1倍的脂质；加入适量乙 醇，所用乙醇的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为20mg/ml ;于40°C条件下恒温磁力 搅拌回流2. 5h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修饰物 脂膜粗品；向粗品加入二氯甲烷，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤液再 次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0042] 实施例4
[0043] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量15倍的脂质；加入适量 正己烷，所用正己烷的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为30mg/ml ;于20°C条件下恒 温磁力搅拌回流3h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修 饰物脂膜粗品；向粗品加入乙醚，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤液再 次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0044] 实施例5
[0045] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量7倍的脂质；加入适量2， 4_二氧六环，所用2,4_二氧六环的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为40mg/ml ;于 35°C条件下恒温磁力搅拌回流I. 5h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及 其衍生物脂质修饰物脂膜粗品；向粗品加入氯仿，使其充分分散得分散液；将上述分散液 过滤，取其滤液再次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0046] 实施例6
[0047] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量5倍的脂质；加入适量氯 仿，所用乙酸乙酯的量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为35mg/ml ;于45°C条件下恒温 磁力搅拌回流2h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修饰 物脂膜粗品；向粗品加入乙醚，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤液再次 冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0048] 实施例7绿原酸及其衍生物脂质修饰物单因素制备工艺优化
[0049] (1)反应溶剂的选择：
[0050] 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量5倍的脂质；加入适量溶 剂，所用溶剂的用量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为35mg/ml ;于45°C条件下恒温磁 力搅拌回流2h得反应液；将反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修饰物 脂膜粗品；向粗品加入复溶剂，使其充分分散得分散液；将上述分散液过滤，取其滤液再次 冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂质修饰物精品。
[0051] 表1不同复合溶剂对脂质修饰物复合率的影响
【主权项】
1. 一种绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述修饰物包括绿原酸及其衍 生物和脂质。
2. 如权利要求1所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述绿原酸及 其衍生物与脂质的重量比为1 : 0.5~25。
3. 如权利要求2所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述绿原酸及 其衍生物与脂质的重量比为I : 1~15。
4. 如权利要求1至3任一项所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述 绿原酸及其衍生物与脂质的重量比为1 : 3~10。
5. 如权利要求1所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述绿原酸及 其衍生物为绿原酸、绿原酸钠盐、绿原酸钾盐和绿原酸钙盐中的一种或一种以上任意比例 的混合物。
6. 如权利要求1所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述脂质为磷 酸甘油脂。
7. 如权利要求1或7所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，其特征在于，所述磷酸甘 油脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油 中的一种或一种以上任意比例的混合物。
8. -种如权利要求1所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物的制备和纯化方法，其特 征在于，包括如下步骤： (1) 绿原酸及其衍生物脂质修饰物的制备： a、 取绿原酸及其衍生物以及相当于绿原酸及其衍生物重量0. 5~25倍的脂质； b、 加入适量溶剂，所用溶剂的用量为使绿原酸及其衍生物的反应浓度为6~48mg/ml ; c、 于15~55°C条件下恒温磁力搅拌回流0. 5~3. 5h得反应液； d、 将步骤c所述反应液冷冻干燥或减压干燥，得绿原酸及其衍生物脂质修饰物脂膜粗 品； (2) 绿原酸及其衍生物脂质修饰物的纯化： a、 向上述步骤（1)制备得到的绿原酸及其衍生物脂质修饰物脂膜粗品加入复溶剂，使 其充分分散得分散液； b、 将上述分散液过滤，取其滤液再次冷冻干燥或减压干燥，即得绿原酸及其衍生物脂 质修饰物精品。
9. 如权利要求8所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物的制备和纯化方法，其特征在 于，步骤⑴中所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、正己烷、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯 和丙酮中的一种或一种以上任意比例的混合溶剂。
10. 如权利要求8所述的绿原酸及其衍生物的脂质修饰物的制备和纯化方法，其特征 在于，步骤（2)中所述的复溶剂选自乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯和苯中的一种或一种 以上任意比例的混合溶剂。
【专利摘要】本发明提供了一种绿原酸及其衍生物的脂质修饰物及其制备和纯化方法，所述脂质修饰物包括绿原酸及其衍生物和磷酸甘油酯。制备时采用非质子溶剂将二者在一定温度下恒温磁力搅拌回流一定时间，所得反应液干燥后即得粗品；纯化时将上述制备得到的粗品进行复溶并过滤后取滤液干燥即得。本发明所制备绿原酸及其衍生物脂质修饰物的复合率高，且能够显著提高绿原酸及其衍生物的脂溶性，便于后续制剂的加工成型，可以此为中间体制备成脂质体、钠米粒、聚合物胶束或树枝状聚合物等钠米给药系统以及微乳、自微乳等微米级给药系统，从而增强绿原酸及其衍生物在体内的吸收，提高制剂中药物的生物利用度。
【IPC分类】A61K47-48, A61K31-216
【公开号】CN104826122
【申请号】CN201410746499
【发明人】任静, 赖可
【申请人】任静, 赖可
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2014年12月10日