升温至30°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的体积为兰索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2: 3, 2h内匀速滴加完 毕； (4)滴加完成后降温至-10°C，在95转/分钟的搅拌速率下继续搅拌3h，静置Ih析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
[0029] 制备得到的兰索拉唑晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。
[0030] 实施例2:兰索拉唑干混悬剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 5份，甘露醇 1. 3份，磷酸氢二钠0. 5份，黄原胶0. 1份，三氯蔗糖0. 02份，二氧化硅0. 05份。
[0031] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； 3) 总混：将全部处方量的原辅料加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机 混合45分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0032] 实施例3:兰索拉唑干混悬剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 6份，甘露醇 1. 4份，磷酸氢二钠0. 6份，黄原胶0. 15份，三氯蔗糖0. 03份，二氧化硅0. 06份。
[0033] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； 3) 总混：将全部处方量的原辅料加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机 混合45分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0034] 实施例4:兰索拉唑干混悬剂的制备 处方：以重量份计，实施例1制得的兰索拉唑晶型化合物〇. 15份，乳糖1. 7份，甘露醇 l. 5份，磷酸氢二钠0. 7份，黄原胶0. 2份，三氯蔗糖0. 04份，二氧化硅0. 07份。
[0035] 制备方法： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； 3) 总混：将全部处方量的原辅料加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机 混合45分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。
[0036] 试验例1:稳定性试验中杂质检查 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m. p.l69-171°C (分解）。
[0037] 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药 杂质检查方法：参照"兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制"【夏桂民， 等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012,32 (6): 1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示： 表1、兰索拉唑稳定性试验中杂质检查
由以上结果可以看出，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质 B的含量较对照品显著降低。
[0038] 试验例2:流动性试验 方法：按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003，分别取样，采用固定漏斗法， 将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部 与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角Θ )。结果见表2所示： 表2、兰索拉唑的流动性试验结果
由以上结果可以看出，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物具有很好的流动性。
[0039] 试验例3:溶出度试验 按照实施例1制备3批样品，编号为001、002、003 对照品1 :按照"兰索拉唑的合成工艺改进"【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工 艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41 (3) :26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品， m.p.l69-171°C (分解）。
[0040] 对照品2 :按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型； 对照品3 :市售的兰索拉唑原料药 方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C法第二法 考察溶出度。以PH6. 8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37°C，转速为75r · min \ 每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20和30min取样 进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg · L 1内线性关系良好，回收率、精密度实验 均符合方法学要求。结果见表3: 表3、兰索拉唑的溶出度考察结果
由以上结果可以看出，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物的溶出度相比于对照药品具 有极其显者的提尚。
【主权项】
1. 一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物干混悬 剂由兰索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氢二钠、黄原胶、三氯蔗糖、二氧化硅制成；所述的兰索拉 唑为晶体，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。2. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，其特征在于：以 重量份计，所述的组合物由〇. 1-0. 2重量份的兰索拉唑、1. 5-1. 7重量份的乳糖、1. 3-1. 5重 量份的甘露醇、〇. 5-0. 7重量份的磷酸氢二钠、0. 1-0. 2重量份的黄原胶、0. 02-0. 04重量份 的三氯蔗糖、〇. 05-0. 07重量份的二氧化硅制成。3. 根据权利要求2所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，其特征在于：以 重量份计，所述的组合物由〇. 15重量份的兰索拉唑、1. 6重量份的乳糖、1. 4重量份的甘露 醇、0. 6重量份的磷酸氢二钠、0. 15重量份的黄原胶、0. 03重量份的三氯蔗糖、0. 06重量份 的二氧化硅制成。4. 根据权利要求1-3任一所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，其特征在 于，所述的组合物干混悬剂的制备方法包括以下步骤： 1) 原辅料处理：用振动筛粉机将原料兰索拉唑过80目筛； 2) 称量：根据工艺处方量称量各原辅料； 3) 总混：将全部处方量的原辅料加入到三维混合机中，混合速度12r/min，开启混合机 混合45分钟； 4) 分装：将颗粒加入到颗粒包装机中分装，控制装量差异符合内控标准。5. 根据权利要求1所述的治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，其特征在于，所 述兰索拉唑的晶体的制备方法包括以下步骤： (1) 将兰索拉唑粗品进行研磨，过60目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的7倍的甲 醇中，130转/分钟搅拌10分钟； (2) 110转/分钟搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的5倍的丙酮，同时升温至30°C ; (3) 溶液加完后，静置3小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0°C的体积为兰索拉唑 重量的8倍乙醚、三氯甲烷的混合溶液，乙醚、三氯甲烷的体积比为2: 3, 2h内匀速滴加完 毕； (4) 滴加完成后降温至-10°C，在95转/分钟的搅拌速率下继续搅拌3h，静置Ih析出 晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
【专利摘要】本发明涉及一种治疗胃病的药物兰索拉唑组合物干混悬剂，属于医药技术领域。所述的组合物干混悬剂由兰索拉唑、乳糖、甘露醇、磷酸氢二钠、黄原胶、三氯蔗糖、二氧化硅制成。所述的兰索拉唑为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的兰索拉唑，经试验发现，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度，利用此晶型化合物制成的兰索拉唑干混悬剂稳定性好，杂质含量低。
【IPC分类】A61P31/04, A61P1/04, A61K9/16, A61K31/4439
【公开号】CN104997738
【申请号】CN201510483700
【发明人】刘春同
【申请人】青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年8月10日