20(s)-原人参二醇在制备抗焦虑药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及20 (S)-原人参二醇的新用途，具体地说，涉及20 (S)-原人参二醇在制 备抗焦虑药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 原人参二醇是二醇组人参皂苷的体内代谢产物，分为20_(S)原人参二醇 (20 (s) -protopanaxadiol, 20 (S)-达玛烷-24-烯-3 β，12 β，20-三醇）和 20 (R)-原人参 一醇（20 (R) -protopanaxadiol，20 (R)_ 达玛烧-24-稀-3 β，12 β，20-二醇），它们互为对 映异构体，其结构如下：
[0003]
[0004] 现有技术公开了 20(S)原人参二醇的药理作用究进展（毛晶晶等，20(S)_原人参 二醇药理作用研究进展，中国实验方剂学杂志，2011年第24卷）20 (S)-原人参二醇具有抗 癌、抗抑郁、激活氯离子通道和抑制钠离子通道去极化的作用、抑制人胚肾HEK-293细胞和 幽门螺旋杆菌生长等诸多药理活性。
[0005] 周成林等（周成林，马强，谢业琪，西洋参二醇、三醇组皂甙对学生智力与情绪影响 的实验研究，沈阳体育学院学报，1998年第3期，11-14)公开了 20 (S)-原人参二醇对高三 学生的影响，在该文章第11页明确说明："达玛烷型的皂甙元有两种，一种为20 (S)-原人参 二醇 20 (S)-panaxdiol 以下简称二醇组和 20 (S)-原人参三醇 20 (S)-proto-panaxdiol (以 下简称三醇组）"。在该文11页前言中，作者明确表述："本试验使用分离较好的二醇、三醇 组皂贰对参加高考学生几项心理指标与生理指标及高考成绩影响进行试验研究，其目的是 说明服用西洋参二醇、三醇组皂贰对提高学生智力水平，稳定提高考试成绩，降低考前学生 的焦虑水平，克服学生紧张状态具有积极的促进作用"。并在该文13页第2段内容中显示 ： "用西洋参二醇、三醇组皂甙对参加高考学生考前焦虑状态影响的实验，实验结果表明：月艮 用西洋参二醇、三醇组前后焦虑水平，经T检验，均没有达到显著水平，但从统计的结果来 看，服用西洋参二醇、三醇组后比服用前学生的焦虑水平有所降低"。因此，该文献的研究对 象是西洋参二醇组和西洋参三醇组皂苷对学生的智力和情绪的影响。
[0006] 原人参二醇（PPD)是二醇组人参皂苷的苷元，也是二醇组人参皂苷经微生物酵解 后的最终产物。Pro有20(S)，20(R)两种差向异构体，它们均属于达玛烷型四环三萜类化合 物，其中，2〇 (s) -pro活性最强。
[0007] 文献"人参二醇组皂苷（ros)抑制NOS和p38减轻LPS休克脑损伤"、"人参二醇组 皂苷（ros)对血脂、血清N0、MDA含量、SOD活力的影响"中都将人参二醇组皂苷简称为ros， 艮P (Panaxadiol saponins,PDS)〇
[0008] 焦虑性神经症，简称焦虑症，是以焦虑为主要特征的神经症。表现为没有事实根据 也无明确客观对象和具体观念内容的提心吊胆和恐惧不安的心情，还有植物神经症状和肌 肉紧张，以及运动性不安。
[0009] 焦虑症，目前病因尚不明确。研究表明，焦虑症与遗传因素、个性特点、不良事件、 应激因素、躯体疾病等均有关系，这些因素会导致机体神经-内分泌系统出现紊乱，神经递 质失衡，从而造成焦虑等症状的出现。焦虑症患者往往会有5-HT(5_羟色胺），NE(去甲肾 上腺素）等多种神经递质的失衡，而抗焦虑药可使失衡的神经递质趋向正常，从而使焦虑 症状消失，情绪恢复正常。
[0010] 截至到目前为止，尚未有关20 (S)-原人参二醇治疗焦虑症方面的专利报道。
【发明内容】
[0011] 本发明的目的是提供20(S)_原人参二醇的新用途。
[0012] 具体的，本发明是提供20(S)_原人参二醇在制备抗焦虑药物中的应用。
[0013] 所述焦虑为焦虑症，包括广泛性焦虑症、分离焦虑、选择性缄默症、惊恐障碍、社交 焦虑症、场所恐惧症或特殊恐惧症。
[0014] 所述广泛性焦虑症（generalized anxiety disorder)，表现为广泛而持久的焦 虑，程度比急性焦虑轻，持续时间长达3个月以上；
[0015] 所述分离焦虑（Dissociative anxiety)，是指婴幼儿因与亲人分离而引起的焦 虑、不安、或不愉快的情绪反应，又称离别焦虑；
[0016] 所述选择性缄默症，（Selective Mutism, SM)，是以患儿在某些需要言语交流的场 合（如学校，有陌生人或人多的环境等）持久地"拒绝"说话，而在其他场合言语正常为特 征的一种临床综合征；
[0017] 所述惊恐障碍（panicdisorder)简称惊恐症是以反复出现显著的心悸、出 汗、震颤等自主神经症状，伴以强烈的濒死感或失控感，害怕产生不幸后果的惊恐发作 (panicattacks)为特征的一种急性焦虑障碍；
[0018] 所述社交焦虑症是一种与人交往的时候，觉得不舒服、不自然，紧张甚至恐惧的情 绪体验；
[0019] 所述场所恐惧症，其表现症状主要包括怕单独一人离家，进商店、人多的地方和公 共场所，或单独乘坐火车、公共汽车或飞机。
[0020] 所述特殊恐惧症（Specific phobia)，又称单纯恐怖症，表现为对广场恐怖和社交 恐怖两种类型以外的某些特殊物体、情景或活动的害怕。
[0021] 所述药物为含有20 (S)-原人参二醇的制剂，所述制剂由20 (S)-原人参二醇单独 制成或与药学上可接受的载体组成。
[0022] 所述制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、气（粉）雾剂、贴剂、颗粒剂、舌下片或 滴丸剂。
[0023] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩 解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或 几种。
[0024] 所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维 素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；
[0025] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基 淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；
[0026] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠， 优选硬脂酸镁、滑石粉；
[0027] 所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、 蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮；
[0028] 所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优 选氢氧化钠、葡甲胺；
[0029] 所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
[0030] 所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
[0031] 所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述 植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；
[0032] 所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨 肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等；
[0033] 所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
[0034] 本发明提供的应用中，20⑶-原人参二醇的拟临床用量为l_500mg。
[0035] 本发明提供的20(S)_原人参二醇的新用途具有以下优点：
[0036] 1、周成林等（周成林，马强，谢业琪，西洋参二醇、三醇组皂甙对学生智力与情 绪影响的实验研究，沈阳体育学院学报，1998年第3期，11-14)公开了 20(S)_原人参二 醇对高三学生的影响，虽然该文献写明了 20 (S)-原人参二醇为20 (S)-panaxdiol，但是， 现有技术中20 (S)-原人参二醇的英文为20 (s)-protopanaxadiol，该文献中的表述方式 与公知常识明显不同，因此，本领域技术人员无从通过该文献得知：20(S)_原人参二醇 (20 (s)-protopanaxadiol) -二醇组人参阜苷在体内的一单一阜苷元代谢产物是否具有的 对抗焦虑的功效作用。另外，文献针对的是参加高考的学生考前焦虑，与本发明神经系统的 焦虑疾病是不同的，后者是焦虑性的神经疾病，较考前焦虑症更严重。
[0037] 2、实验结果显示：20(S)_原人参二醇具有明显对抗小鼠焦虑的作用；人参二醇组 总皂苷（ros)具有一定的减轻模型小鼠焦虑行为的作用趋势，其作用不及20(S)_原人参二 醇。
【具体实施方式】
[0038] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0039] 实施例1 :以高架十字迷宫检测20 (S)-原人参二醇对抗间氯苯哌嗪（mCPP)诱导 的小鼠焦虑模型的作用
[0040] 1、实验动物：昆明小鼠，雄性，25-30克，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提 供，许可证号：SCXK (沪）2007-0005。
[0041] 2、实验药物及配制：
[0042] 20 (S)-原人参二醇：上海中药创新研究中心，批号20050606-1，纯度94% ;实验 时，按照下述方法配制：称取20 (S)-原人参二醇，加入特定