一种埃索美拉唑钠的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物及其制剂和 制剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌， 为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。作用部位和机理为埃索美拉唑在壁细胞泌酸微管的高 酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H7K+-ATP (质子泵)，对基础胃酸分泌 和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
[0003] 埃索美拉唑钠是第一个发展为异构体的质子泵抑制剂，由阿斯利康制药有限公司 研制开发，于2005年3月被FDA批准上市，剂型为注射剂，商品名为耐信。现已广泛应用 于临床，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。埃索美拉唑钠作为钠 盐，在水中溶解性良好。同时埃索美拉唑钠是碱性物质，对碱稳定，遇酸极易降解，对氧也不 稳定，因此在其注射剂的开发过程中多采用加入碱性PH调节剂，如氢氧化钠来提高样品的 pH值，并加入抗氧剂依地酸及其盐类来增加产品的稳定性。例如公开号为CN103301077A 的专利文献公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑 钠、依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，该组合物中采用依地酸二钠作为抗氧化剂。
[0004] 但是众所周知，由于依地酸及其盐类可与人体中的钙离子结合成可溶的络合物， 引起体内钙离子减少，导致血钙下降，对人身安全产生影响，因此国家药品相关部门对依地 酸及其盐类用作注射剂的抗氧剂时管理较为严格，用量也受到严格控制。因此，使用新的成 分代替依地酸及其和氢氧化钠，制备埃索美拉唑钠具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 基于上述原因，申请人通过多次创造性试验的研究发现，在使用依地酸类或盐类 时，埃索美拉唑钠制剂中杂质III以及杂质V含量超过一定限度，为解决上述技术问题，申请 人通过研究，以甘氨酸钠或甘氨酸钠和氯化钠为辅料，制备成制剂，杂质III以及杂质V显著 降低，制剂质量符合质量标准的要求。
[0006] 本发明通过下述技术方案实现的。
[0007] -种埃索美拉唑钠的药物组合物，其药物组合物包括：埃索美拉唑钠和甘氨酸钠。
[0008] 上述所述埃索美拉唑钠的药物组合物，其中药物组合物包括埃索美拉唑钠、甘氨 酸钠和氯化钠。
[0009] 上述所述的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42. 5重量份，甘氨酸钠0. 8-1. 2重量 份。
[0010] 上述所述的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42. 5重量份，甘氨酸钠和氯化钠 0· 8-1. 2重量份。
[0011] 上述所述的药物组合物，其中甘氨酸钠与氯化钠的重量比1:0. 25。
[0012] 上述所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
[0013] 上述所述的药物组合物，其特征在于药物组合物制备成药物制剂。
[0014] 上述所述的药物组合物，其中药物制剂为粉针剂。
[0015] 上述所述的药物组合物，其中粉针剂的制备方法为： 称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的 注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全，加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至 11. 3~11. 8,加水至全量，加入0. 05% (g/ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤 除炭，用〇. 45μπι滤芯和0. 22μπι滤芯过滤，灌装，冻干；得到制剂； 或者： 称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用量的 注射用水，加入甘氨酸钠，溶解完全加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节pH值至 11. 3~11. 8,加水至全量，加入氯化钠，加入0. 05% (g/ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20 分钟，过滤除炭，用0. 45μπι滤芯和0. 22μπι滤芯过滤，灌装，冻干，得到制剂。
[0016] 本发明应用埃索美拉唑钠原料为自己生产，其含量为99. 9%，杂质I含量未检出， 杂质II未检出，杂质III含量0. 03%，杂质IV未检出，杂质V含量0. 02%，异构体未检出。
[0017] 一、筛选试验I 药物组合物1组：埃索美拉唑钠4. 25g，辅料依地酸二钠0. 10g。
[0018] 药物组合物2组：埃索美拉唑钠4. 25g，辅料硫酸钠0. 10g。
[0019] 药物组合物3组：埃索美拉唑钠4. 25g，辅料硫代硫酸钠0. 10g。
[0020] 药物组合物4组：埃索美拉唑钠4. 25g，辅料甘氨酸钠0· 10g。
[0021] 制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用； 取80%用量的注射用水，加入辅料，溶解完全，加入埃索美拉唑钠，用2%氢氧化钠溶液调节 pH值至11. 6,加水至全量，加入0. 05% (g/ml)的针用活性炭，室温搅拌吸附20分钟，过滤 除炭，用〇. 45μπι滤芯和0. 22μπι滤芯过滤，灌装，冻干；分别得到制剂100支。
[0022] 【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0023] 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸 盐缓冲液（PH7. 4)(含磷酸二氢钠0. 017g与磷酸氢二钠（Na2HPO4CH2O)0.0 53g，加水适量使 溶解并稀释至100ml)-硫酸氢四丁基铵溶液(取硫酸氢四丁基铵0. 68g，加 lmol/L氢氧化 钠溶液2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH7. 4)稀释至100ml，即得）（26:69:5)为流动相；检 测波长为280nm。称取杂质I对照品与奥美拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pHll. 0)溶 解并稀释制成每1ml中分别约含杂质I 0. 5 μ g与奥美拉唑0. 5 μ g的混合溶液，取20 μ 1 注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑峰与杂质I峰的分离度应大于3. 0。
[0024] 测定法取本品5瓶，加磷酸盐缓冲液（pHll. 0)溶解并定量稀释制成每1ml中约 含埃索美拉唑〇. Img的溶液，精密量取20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑 对照品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pHll. 4)适量使溶解，用水稀释制成每1ml中约含 奥美拉唑0.1 mg的溶液[稀释后，磷酸盐缓冲液（pHll. 4)与水的比例为3 :17]，同法测定， 按外标法以峰面积计算，即得。
[0025] 【杂质检测】取本品，加流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含埃索美拉唑 0. 2mg的溶液，作为供试品溶液(临用新制）；精密量取适量，加流动相A稀释制成每1ml中 约含0. 4 μ g的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D) 测定，用十八烷基硅烷键合硅胶（如￥&-?&1^(：18，4以111，3.9\150臟)为填充剂 ；以乙腈-磷 酸盐缓冲液（ρΗ7· 6)(每IL中含磷酸二氢钠0· 0052mol/L和磷酸氢二钠0· 032mol的溶 液）-水（10:10:80 )为流动相A，以乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7. 6 )-水（80:1:19 )为流动相 B，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为302nm。分别取奥美拉唑对照品和杂质I对照品各 适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中均约含0. 02mg的混合溶液，精密量取20 μ 1注入 液相色谱仪，使奥美拉唑峰的保留时间应为14~19分钟，与杂质I峰(相对保留时间约为 0. 92)的分离度应不小于2. 5。取供试品溶液和对照溶液各20 μ 1，分别注入液相色谱仪，记 录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质I (相对保留时间0.92)和杂质IIK相 对保留时间1. 10)的峰面积均不得过大于对照溶液主峰面积的2. 5倍（0. 5%)，杂质II (相对 保留时间〇. 21)和杂质V (相对保留时间0. 46)的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的 2. 5倍（0. 5%)，杂质IV (相对保留时间0. 15)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的6. 5倍 (1. 3%)，其他单个杂质的峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（0. 2%)，各杂质峰面积的和 不得大于对照溶液主峰面积的10倍（2. 0%)。
5-甲氧基-2- {[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基}-IH-苯并咪 唑。
[0027] 杂质 II :H431/41
1，4-二氢-1-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基）-3, 5-二甲基-4-氧-2-吡啶羧酸。
[0028] 杂质III :H193/61
5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚硫酰基]-1-甲 基-IH-苯并咪唑和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚硫 酰基]-1-甲基-IH-苯并咪唑。
[0029] 杂质IV :H215/01
2-[[(5_甲氧基-I H-苯并咪唑-2-基）亚硫酰基]甲基]-3,5-二甲基-1-4(1!1)-批 啶酮。
[0030] 杂质 V :H118/87
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。
[0031] 【对映异构体】取本品适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pHll. 0)溶解并定量稀 释制成每1ml中约含0. 32mg的溶液，精密量取2ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇 匀，作为供试品溶液；精密量取适量，用水定量稀释制成每1ml中约含0. 16 μ g的溶液，作 为对照溶液；另取奥美拉唑对照品18mg，置100mL量瓶中，加甲醇5ml使溶解，用磷酸盐 缓冲液（pHll. 0)(每IL中含磷酸钠0. 028mol与磷酸氢二钠0.0 llmol的溶液）稀释至刻 度，摇匀，精密量取2ml，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶 液。照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。用a 1-酸性糖蛋白 (a Ι-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液（ρΗ6· 0)(取每IL中 含磷酸二氢钠〇· 〇7mol与磷酸氢二钠0· Olmol的溶液100ml，加水稀释至400ml) (75:425) 为流动相；检测波长为302nm。取系统适用性试验溶液20 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱 图，出峰顺序依次为对映异构体峰和埃索美拉唑峰，埃索美拉唑峰的保留时间约为5分钟， 两峰的分离度应不小于3。取对照溶液20 μ 1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分 色谱峰的峰