一种药物洗脱球囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及复合药物洗脱球囊。更具体地说，本发明涉及一种紫杉醇和水蛭素复 合药物洗脱球囊。
【背景技术】
[0002] 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI)已经成为 狭窄性冠状动脉疾病的标准治疗方法，然而，球囊扩张术及传统支架置入术后短、中期再狭 窄的发生率达5% -60%，严重限制了PCI的发展。随着对冠状动脉介入治疗后再狭窄机理 的深入研究和药物涂层支架（DES)的成功研发，使DES预防再狭窄成为可能。纵然如此，置 入DES后仍有10 % -20 %的再狭窄率，部分DES甚至并未降低心血管主要不良事件的发生 率，延迟的支架血栓形成更成为人们关注的焦点。药物洗脱球囊（DEB)因其既能将抑制再 狭窄的药物输送释放至治疗段血管，同时又没有金属置入物从而减少了长期双联抗血小板 治疗（DAPT)等特点，自其诞生就受到广泛关注。而目前DEB正不断努力扩大其在临床介入 诊治过程中的用途和适应证。目前临床上已经上市紫杉醇与优维显复合药物洗脱球囊，但 是，存在以下缺陷：一是，优维显作为一种造影剂具有一定的毒性，在使用时可能产生较大 的副作用，二是，优维显在使用时，适用人群较小，尤其是甲状腺机能亢进患者、对碘造影剂 过敏者、严重肝肾功能损害者及心功能不全等患者，由此，造成该药物洗脱球囊临床应用时 局限性较大。
【发明内容】
[0003] 基于多种广泛且细致的实验及临床研究结果，本发明的发明人已经发现，紫杉醇 是脂溶性药物，要使紫杉醇能涂覆于球囊上，需要使用一种水溶性的药物作为载体，水溶性 的水蛭素既可以发挥预防血栓形成的药理作用，又可以作为紫杉醇的载体。基于这种发现， 完成了本发明。
[0004] 本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优 点。
[0005] 本发明还有一个目的是提供一种药物洗脱球囊，所述球囊使用药物涂层，所述药 物涂层将可拟制内皮增生的药物例如紫杉醇和水蛭素混合涂载于球囊上，用于治疗冠状动 脉PCI术后再狭窄病变、外周血管动脉粥样硬化病变等。确保球囊在输送到人体的过程中， 涂层不脱落。
[0006] 为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种药物洗脱球囊，所述球 囊囊体表面具有药物涂层；所述药物涂层成分包括：质量比为0. 5-20 :1的可抑制内皮增生 的药物和第一药物，所述第一药物为水蛭素及其衍生物中的一种或几种。水蛭素除了有预 防血栓形成的作用外，它还具有载体的作用，它使涂层更加牢固，确保球囊在输送到人体的 过程中，涂层不脱落。
[0007] 优选地，所述可抑制内皮增生的药物和第一药物的质量比为1-5:1 ;所述可抑制 内皮增生的药物为紫杉醇或者雷帕霉素。
[0008] 优选地，所述第一药物为水蛭素，所述可抑制内皮增生的药物为紫杉醇，紫杉醇和 水蛭素的质量比为3:1。水蛭素由于是水溶性的，在球囊扩张时，水蛭素先溶解在血液中，留 下多孔的紫杉醇涂层使紫杉醇更容易被血管吸收。
[0009] 优选地，所述药物涂层成分还包括医用尿素或/和碘普罗胺。
[0010] 优选地，所述球囊中水蛭素的重量为〇? l-l〇ug/mm2;紫杉醇的重量为0? l-40ug/ mm2;所述球囊的药物涂层重量为〇. 2-50ug/mm2。
[0011] 优选地，所述球囊中水輕素的重量为0. 6-3ug/mm2;紫杉醇的重量为l-6ug/mm2;所 述球囊的药物涂层重量为2-9ug/mm2。
[0012] 当然，所述药物涂层还可以加入丹参酮IIA或者激素例如强的松等，其中所述丹 参酮IIA的浓度为7-9mg/ml;所述强的松的浓度为0. 05-2mg/ml;在所述药物洗脱球囊上 还可以使用缓释载体例如优维显或尿素等。所述优维显浓度为〇.lmmol/L，所述尿素浓度为 10mmol/L〇
[0013] 本发明还提供了一种所述药物洗脱球囊的制备方法，其包括以下步骤：
[0014] 步骤一，取配方量的可抑制内皮增生的药物和第一药物，分别制备成溶液；
[0015] 步骤二，将所述溶液涂布在所述球囊表面，自然风干即得。所述球囊的药物涂层重 量为 0? 2_50ug/mm2。
[0016] 优选地，所述药物洗脱球囊的制备方法包括以下步骤：
[0017] 步骤一，取配方量的紫杉醇和水蛭素，制备紫杉醇和水蛭素溶液；
[0018] 步骤二，利用真空喷涂加超声雾化技术将所述紫杉醇和水蛭素溶液涂布在所述球 囊表面。所述球囊的药物涂层重量范围为0. 2-50ug/mm2。
[0019] 优选地，所述紫杉醇和水蛭素溶液的制备包括：取配方量的水蛭素干粉，按照 6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解，溶解后加入配方量的紫杉醇即可。按照该比例制备的 所述紫杉醇和水蛭素溶液更有利于药物涂层成分均匀地分布在球囊囊体表面，同时可以使 药物涂层成分更牢固地附着在球囊囊体表面。
[0020] 所述药物洗脱球囊的药物涂层还可以通过喷涂或者蘸涂含有对应药物的溶液完 成，或者其它制备涂层的方法。在所述药物洗脱球囊的药物涂层中，不同成分可以是层状分 布，也可以是均匀分布，最优的是均匀分散分布。
[0021] 本发明至少包括以下有益效果：本发明所述药物洗脱球囊利用水蛭素添加到紫杉 醇中组成涂层药物，在药物涂层中，水蛭素除了有预防血栓形成的作用外，它还具有载体的 作用，它使涂层更加牢固，确保球囊在输送到人体的过程中，涂层不脱落。由于水蛭素是水 溶性的，在球囊扩张时，水蛭素先溶解在血液中，留下多孔的紫杉醇涂层使紫杉醇更容易被 血管吸收。
[0022] 本发明所述药物洗脱球囊利用紫杉醇和水蛭素药物组合物作为涂层，在紫杉醇和 水蛭素3 :1的配比条件下所述药物组合物可降低单药紫杉醇对HCAEC的抑制率，凸显出中 药配伍减毒的优势。紫杉醇水蛭素组合物药物洗脱球囊不仅能更有效地降低再狭窄和预防 血栓形成，而且为水蛭素与其他药物联合应用提供可行性，使用水蛭素代替造影剂克服了 其毒性，降低对患者的伤害。我们结合《本草纲目》"红豆杉排毒，主治惊悸，益气，除风湿， 安五脏并能治疗其他疑难杂症"以及水蛭"善治血结于胸中，辨血凝滞，心腹胀痛"之记载， 选择具有解毒、益气、祛风作用的红豆杉作为君药，另外选择具有破血逐瘀作用的水蛭为 臣，用其单体成分紫杉醇和水蛭素组成中药复合物，采用真空喷涂结合超声雾化技术，将其 喷涂于药物洗脱球囊上做成中药药物洗脱球囊。现代研究发现，紫杉醇作为一种微管抑制 剂，主要抑制细胞周期的G0/G1期和G2/M期，抑制纺锤体以及与细胞分裂有关的跨膜信号 转导和基因表达，从而抑制微管依赖细胞的增殖、迀移和分泌等生理过程。毫微克分子浓度 的紫杉醇即能有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和迀移，且紫杉醇具有高度脂溶性（比雷帕 霉素高10000倍），可产生持续的抗增殖作用，具有广阔的抗再狭窄应用前景。水蛭素作为 直接的凝血酶抑制剂，通过作用于凝血酶四个结合位点中的非活性底物识别位点和酶活性 中心而发挥抗凝作用，其对凝血酶的抑制和灭活作用并不依赖于抗凝血酶III、肝素辅助因 子II、蛋白C或组织因子途径抑制物，不被血小板结合而失活，可有效抑制凝血酶诱发血小 板聚集，具有良好的抗凝和抗栓作用。我们将紫杉醇和水蛭素按一定浓度组成复合物涂载 于药物洗脱球囊上，利用中药配伍减毒理论，能够最大限度抑制平滑肌细胞增殖，同时最小 程度抑制血管内皮化进程，最终达到有效防治血管内再狭窄和迟发性血栓形成的作用。我 们通过动物实验进一步证明了本发明具有紫杉醇和水蛭素的药物涂层使药物洗脱球囊释 放药物更稳定，血管吸收更为均匀。
[0023] 本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本 发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合具体实施例以及效果例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术 人员参照说明书文字能够据以实施。
[0025] 应当理解，本文所使用的诸如"具有"、"包含"以及"包括"术语并不配出一个或多 个其它元件或其组合的存在或添加。
[0026] 实施例1
[0027] 本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂 层成分包括质量比为1:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
[0028] 本发明所述药物洗脱球囊的制备方法，包括以下步骤：
[0029] 步骤一，取质量比为1:1的紫杉醇和水蛭素，将水蛭素干粉按照6-8mg/ml的比例 加入甲醇进行溶解，溶解后加入配方量的紫杉醇制备紫杉醇和水蛭素溶液；
[0030] 步骤二，利用真空喷涂结合超声雾化技术，将紫杉醇和水蛭素溶液喷涂在洗脱 球囊表面。具体操作如下：先喷涂紫杉醇和水蛭素溶液至规定重量范围，然后自然风干 10-30min即可。球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
[0031] 实施例2
[0032] 本发明提供了一种药物洗脱球囊，所述球囊囊体表面具有药物涂层，所述药物涂 层成分包括质量比为2:1的紫杉醇和水蛭素。所述球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
[0033] 本发明所述药物洗脱球囊的制备方法，包括以下步骤：
[0034] 步骤一，取质量比为2:1的紫杉醇和水蛭素，将紫杉醇使用18-20mg/ml的比例加 入甲醇制备紫杉醇溶液；将水蛭素干粉按照6-8mg/ml的比例加入甲醇进行溶解制成水蛭 素溶液；水蛭素溶液使用甲醇溶解水蛭素干粉制得；
[0035] 步骤二，利用真空喷涂结合超声雾化技术，将紫杉醇溶液和水蛭素溶液喷涂在洗 脱球囊表面。具体操作如下：先喷涂紫杉醇溶液达到规定的重量范围后，再将水蛭素溶液至 规定重量范围，然后自然风干10_30min即可。球囊的药物涂层重量为3ug/mm2。
[0036] 实施