交联聚合物材料的血液相容性修饰剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年4月1日提交的美国临时申请No. 61/806,990的权益，其全 部内容通过引用并入本文。 阳00引政府权利
[0004] 该材料基于由DARPA和SSCPacific根据合同No.N66001-12-C-4199支持的工作。 因此，美国政府可在本文中所述的发明中具有权利。
技术领域 阳0化]本发明设及通过使用经血液相容性修饰的交联聚合物材料而可用于W下一个 或更多个方面的方法：延长血液、血液制品化Ioodpro化Ct)或生理流体（physiologic fluid)的货架期（shelflife);维持新血液、血液制品或生理流体的新鲜度；W及除去血 液、血液制品或生理流体中不期望的分子。
【背景技术】
[0006] 输入全血或全血衍生物（"血液制品"）确实是患有从重度创伤到手术到癌症之一 系列病症的患者的生命线。根据美国红十字会（AmericanRed化0SS)，在美国每年进行超 过1400万次的浓缩红细胞（packedredbloodcell,pRBC)输入，其中平均每10次US医 院的住院中就有1次需要输血。每年施用类似数量的全血之其他级分或血液制品（例如血 小板、白细胞、血浆、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物（UToprecipitate))的输 入。对血液的迫切需求已扩展至军队，其中血液运输和储存的后勤是复杂的并且在伊拉克 自由行动的perationIraqi化eedom)期间，所有住院中的8%需要大量输血（定义为在最 初的24小时内需要超过10个单元的血液）。在本文中，将全血及血液制品统称为"血液"。
[0007] 血液具有有限的寿命。典型的pRBC单兀具有仅42天的可用寿命而血小板必须在 捐赠后5天内使用。加上对血液的高需求，运已导致周期性的血液短缺。但是，很多医学 专家认为新鲜血液应当甚至更早地在2至4周内使用。回顾性研究已暗示输注"陈旧"血 液提高非溶血性输血反应（例如发热、输血相关急性肺损伤（trans化Sionrelatedacute lunginjury,TRALI)、输血相关性呼吸困难（transfusionassociateddyspnea,TAD)、变 态反应、感染、死亡及其他并发症）的风险。在运些研究中的一项研究中，浓缩红细胞单元 每老化1天，住院患者死亡的风险就提高2%。因为运一点，延长血液制品的可用寿命并提 高血液的质量将是有益的。
[0008] 经由体外治疗或输血相关性产品的血液纯化技术依赖于所使用材料的血液相容 性。在一些情况下（Insomeen化es)，可在体外血液灌流系统中使用血液相容性吸附剂，利 用吸附剂来处理血液中的细菌毒素或其他毒素。标准的血液透析、血液过滤和炭血液灌流 技术在其所除去的毒素方面受到限制。经改善的系统将有益于使用领域。
[0009] 自古代W来，活性炭（即被加工成高度吸附身体的消化系统中的颗粒和气体的纯 碳形式）就一直被用于治疗多种疾病，包括中毒。去除毒素之性能得W改善的生物相容性 和血液相容性系统对医疗行业也将是有利的。
【发明内容】
[0010] 在一些实施方案中，本发明设及处理血液、血液制品、血浆或生理流体W提供W下 至少一方面的方法：（i)延长血液、血液制品或生理流体的货架期，（ii)维持新血液、血液 制品或生理流体的新鲜度，W及（iii)除去血液、血液制品或生理流体中不期望的分子；所 述方法包括使血液、血液制品或生理流体与吸附剂接触，所述吸附剂主要是多种固体形式 并且包含交联聚合物材料，所述交联聚合物材料具有多个与所述交联聚合物材料表面连接 的（1)两性离子部分和（2)低聚（乙二醇）部分中的至少一种。
[0011] 优选的吸附剂包含通过使交联剂与一种或更多种W下可聚合单体反应获得的交 联聚合物材料：二乙締基苯、苯乙締、乙基苯乙締、丙締腊、甲基丙締酸下醋、甲基丙締酸辛 醋、丙締酸下醋、丙締酸辛醋、甲基丙締酸十六烧醋、丙締酸十六烧醋、甲基丙締酸乙醋、丙 締酸乙醋、乙締基甲苯、乙締基糞、乙締基苄基醇、乙締基甲酯胺、甲基丙締酸甲醋和丙締酸 甲醋。
[0012] 在某些实施方案中，两性离子部分包含一个或更多个簇基甜菜碱和横基甜菜碱两 性离子部分。一些优选的组合物包含至少一个下式的两性离子部分：
U.
[0014] 一些优选的方法包括运样的组合物，其中低聚（乙二醇）部分包含至少一个下式 的基团：
[0016] 其中，n是3至8的整数。
[0017] 在某些方法中，所述固体形式是多孔的。一些固体形式的特征在于具有IOi至1化000:1孔尺寸的总容积大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的孔结构；其中交联聚合物 材料之直径为10A至3,000i的孔容积与直径为剝撕A至3办0〇1的孔容积的比 例小于7 :1，并且其中交联聚合物材料之直径为IOl至3,000A的孔容积与直径为 IOl至咬(MM)A的孔容积的比例小于2:1。
[0018] 在另一个实施方案中，聚合物包含直径为0.1微米至2厘米的颗粒。某些聚合物 是粉末、珠或者其他规则或不规则形状的颗粒的形式。一些聚合物的孔结构使得50A至 1化000A孔尺寸的总孔容积大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物。在一些实施方案中，聚 合物具有使得50A至1化〇〇〇 乂孔尺寸的总孔容积大于0. 5cc/g至3.Occ/g干聚合物的 孔结构；其中聚合物之彿1至1化獅Ol(孔径）的孔容积与沸0:1至利)〇〇A(孔 径）的孔容积的比例小于200 : 1，并且聚合物之SO\至3,000A(孔径）的孔容积与 i,oooA至義000基（孔径）的孔容积的比例大于2〇 :1。
[0019] 在一些方法中，所述不期望的分子是见于储存的血液和血液制品中的生物活性 分子化iologicallyactivemolecule,BAM)、生物应答调节剂化iologicalresponse modifier,BRM)、溶血产物、膜产物或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、航病毒（prion)及类 似分子。在某些方法中，所述生物活性分子包含炎症介质和刺激物（stimulator)。在一些 实施方案中，所述炎症介质和刺激物包含细胞因子、一氧化氮、血栓烧类、白=締类、血小板 活化因子、前列腺素类、糖蛋白、激肤化inin)、激肤原化ininogen)、补体因子、细胞黏附分 子、超抗原、单核因子（monokine)、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四締酸代谢物、 前列环素、P内啡肤、屯、肌抑制因子、花生四締酸乙醇胺（anandimide)、2-花生四締酷基甘 油（2-arachadonylglyce;rol)、四氨生物蝶岭、血清素、组胺、缓激肤化radykinin)、可溶性 CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞颗粒、膜或细胞成分、生长因子、糖蛋 白、航病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、夕悚抗原、微泡和抗体。
[0020] 优选的方法包括其中两性离子部分和低聚（乙二醇）部分与交联聚合物材料的表 面共价键合的那些。在一些实施方案中，两性离子部分和低聚（乙二醇）部分通过具有横 基甜菜碱基团之締键式不饱和两性离子单体与交联聚合物材料之表面上存在的不饱和基 团的自由基聚合（radicalpolymerization)与交联聚合物材料的表面共价结合。
[0021] 可使得吸附剂体内（invivo)或离体（exvivo)吸附来进行本发明的方法。 在某些方法中，吸附剂被容纳在适合储存的血液、血液制品或生理流体的合规性容器 (compliantcontainer)中，并且吸附剂在合规性容器中基本上是自由流动的。在另一些方 法中，吸附剂被摄取或经直肠施用