8…治疗组（simvastatin, 10-5M)
[019引图27A-27B是PKA的表达
[0194]图27A是存在着LDLKMUP-1的影响
[019引 1…LDL对照组 2…PKG对照组
[0196] 3…LDLRs对于LDL 4…LDLRs对于PKG
[0197] 5…LDLR(KMUP-1, ΙΟμΜ)
[019引 6...PKG(KMUP-1，ΙΟμΜ)
[019 引 7…LDLR化ΜυΡ-1，20μΜ)
[0200] 8…PKG(KMUP-1, 20μΜ)
[020" 9. ???LDLROMUP-l，40μΜ)
[020引 10.…PKG(KMUP-1, 40μΜ)
[0203] 图 27B是KMUP-1 影响着oxLDL
[0204] 1…对照组2…oxLDL
[0205] 3…oxLDL(200μg/ml) +KMUP-1 (1μΜ)
[0206] 4···oxLDL(200μg/ml) +KMUP-1 (10μΜ)
[0207] 5…oxLDL(200μg/ml)+KMUP-1(100μΜ)
[020引 图28Α-28Β是KMUP-1影响LDLRs的表达
[0209]图 28A是lx10-4M浓度KMUP-1 的亮视野图化ri曲tFieldimage)
[0210] 图28B是阴性对照组的巧光
[0211] 1…LDLR2…亮视野图
[0引引图29A-29B是KMUP-1、辛伐他汀影响PKA的表达[021引图29A是KMUP-1的亮视野图化ri曲tFieldimage)
[0214] 图29B是辛伐他汀的亮视野图
[0215] 图30是一般制备过程1与一般制备过程2
[0216] 图31是小鼠实验流程流程A。
【具体实施方式】
[0217]根据本发明的一构想，赃嗦基类似物和赃嗦基复合类似物均可分为两大类，其一 赃嗦基类似物包括由KMUPs化合物和西地那非类似物所组成，而赃嗦基复合类似物包括由 KMUPs复合化合物和西地那非类似物复合化合物所组成。而RX是簇酸基团提供者，与KMUPs 衍生物或是西地那非类似物的一活性剂相结合，可形成KMUPs复合化合物，或是西地那非 类似物复合化合物。KMUPs复合化合物如通式KMUPs-RX所示，西地那非类似物复合化合物 亦如通式西地那非类似物-RX所示。
[021引在本发明的适当实施例，采用组合治疗（combinationtherapy)W治疗和/或 防止肝脏的疾病。在本发明内详述，该治疗和/或防止所需组合物的制备和投予的方式。 KMUPs衍生化合物或西地那非类似物的一活性剂，随具体治疗疾病所需投予的剂型，而采取 单独投予或与一个或多个的活性剂一并投予W组合治疗方式发挥疗效。组合治疗包括投予 一单一剂型的组合物，该组合物包含如结构式I所示KMUPs衍生化合物或西地那非类似物 之一，和一个或更多相同剂型的额外活性剂（differentactiveagent)W及其它不相同投 予剂型的额外活性剂，而各个活性剂可依照自己所构建的药物或是食品组成物剂型配方制 作。
[0219] 结构式I
[0220] 在组合治疗的适当实施例，可能投予KMUPs衍生化合物或西地那非类似物的一活 性剂所组成的单一剂型，其中包含额外的活性剂（differentactiveagent)。在其它的适 当实施例，分别投予KMUPs衍生化合物或西地那非类似物的一化合物和其它额外的活性剂 所组成的制剂；本质上投予的时间相同，例如同时投予，或者不同时间的相继地依序投予。 在某些实施例，该组合治疗的投予，采取在疗程的不同时段单一组合制剂各自分开。亦或同 时，交错和交替地投予药物或是食品制剂治疗。
[0221] 在适当的实施例，例如，KMUPs衍生化合物或西地那非类似物的一化合物，于单一 配方可采用如片剂或胶囊的口服剂型组成物投予病患，或各自分开的口服剂型组成物。将 额外的活性剂制备成各自分开的口服剂型组成物，可于同一时间投予。在组合治疗的适当 实施例，可采用适宜的投予途径包括口服（包括颊、舌下含锭），直肠、鼻腔，呼吸道吸入（例 如，液雾、干粉或雾化吸入的配方）、阴道，和注射（包括皮下、肌肉注射、静脉注射和皮下）， 局部给药包括但并不仅限于喷剂、雾、气溶胶、液剂、乳液、凝胶、面霜、药膏、糊剂、油膏、乳 剂（emulsion)和悬浮液，W口服或注射为佳。较佳的投予途径随着条件与年龄而变化。
[0222] 可能其是单独投予活性剂原料，较佳为药物制剂剂型的一部分组成。在本发明的 制剂，如上所述，包括主成分W及一个或多个可接受的载体和其它额外的治疗成分。载体必 须是『药学上可接受L其意义是与其它成分的配方具备兼容性，且并无和不利于病患。
[0223] 根据本发明的上述构想，额外的活性剂（differentactiveagent)可能包括本发 明的一个或多个其它药用活性剂。在较佳的实施例，本发明的组合物包含活性剂，包括组合 对于病症具备疗效的药物。
[0224] 在较佳的实施例，额外的活性剂包括Statin(他汀）类似物、共聚物 (co-polymer)、聚 丫-聚教胺酸衍生物（pol厂丫-polyglutamicacidderivative)、D-抗 坏血酸值-ascorbicacid)、心抗坏血酸化-ascorbicacid)、Dk抗坏血酸值kascorbic acid)、油酸（oleicacid)、憐酸（phosphoricacid)、巧樣酸（^citricacid)、烟碱酸 (nicotinicacid)和簇甲基纤维素（sodiumcarboxylmethylcellulose,sodiumCMC)。
[0225] 将药用活性剂W任何方式投予，至少其中一部分，较佳约1重量％至约100重量％ 可到达有机体的血液。因此，该活性剂可经由消化道或其它途径投予，例如，经由静脉滴注、 皮下注射、肌内注射、吸入或经皮吸收等。
[0226] 根据本发明的另一构想，掲示足W治疗如人类、山羊（goat)、黑羊（lamb)、猪 (pig)、牛（cow)、鸡（chicken)、鸭（化ck)等溫血动物肝脏疾患的方法，该治疗必需投予上 述动物足供疗效用量的赃嗦基类似物和赃嗦基复合的类似物，或药学可接受的盐、溶剂化 物、溶剂，或盐或前药。
[0227] 本发明掲示的药物组合物，包括赃嗦基类似物与赃嗦基复合类似物的活性剂，而 该活性剂选自KMUPs衍生物、KMUPs-RX复合化合物、西地那非类似物与西地那非类似物-RX 复合化合物之一。
[022引本发明中掲示的一种药物组合物，其活性剂是茶碱基团的本体化合物，亦即KMUPs衍生物，具有增加环憐酸鸟巧（guanosine3'，5'-巧clicmono地os地ate,cGMP)进行脂 肪生成（adipogenesis)或是脂肪分解（lipoysis)作用，而参与憐酸化激素敏感性脂肪 酶 / 脂肪甘油Ξ醋脂肪酶（phospho;rylatedhormone-sensitivetriglayceridelipase/ Adiposetriglayceridelipase,p-服L/ATGL)呈现治疗肝脏疾患的作用。该KMUPs衍生 化合物，可经由茶碱化合物与赃嗦基化合物的反应，而后再结晶中间体。赃嗦基类似物、赃 嗦基复合类似物拥有良好的溶解性、低毒和安全性。
[0229] 本发明掲示的较佳药物组合物，包括如结构式I所示的KMUPs衍生物或其盐，其中 取代基R2和R4各自选自C1~巧烷氧基团、氨原子、硝基和面素原子，面素是选自氣、氯、 漠、舰等原子。
[0230] 结构式I
[0231] 本发明所掲示较佳的KMUPs衍生物，如结构式I所示为KMUP-1、KMUP-2、KMUP-3、 KMUP-4。其中KMUP-1是其中R2取代基为氯原子且R4为氨原子，则其一般化学名为 7-[2-[4-(2-氯苯）赃嗦基]乙基]-1， 3-二甲基黄嚷岭（7-[2-[4-(2-油10'0地611如） piperazin}d]eth}d]-1, 3-dimeth}dxanthine)。KMUP-2,其一般化学名为 7-[2-[4-(2-甲 氧基苯基）赃嗦基]乙基]-1, 3-二甲基黄嚷岭（7-巧-[4-(2-metho巧地en^) piperazin}d]eth}d] -1, 3-dimeth}dxanthine)，其中取代基R2 为甲氧基基团，且R4 为氨 原子。KMUP-3,其一般化学名为7-巧-[4-(4-硝基苯基）赃嗦基]乙基]-1,3-二甲基黄嚷岭 (7-[2-[4- (4-nitrophenyl)piperazinyl]ethyl] -1, 3-dimethylxanthine)，其中取代基R2为氨原子且R4为硝基基团。KMUP-4,其一般化学名为7-巧-[4-(2-硝基苯基）赃嗦基]乙 基]-1, 3-二甲基黄嚷岭（7-[2-[4_(2-nit;ro地en}d)piperazin}d]eth}d]-1, 3-dimeth}d xanthine)，其中取代基R2为硝基基团且R4为氨原子。
[0232] 本发明掲示的KMUPs复合化合物，包括有如结构式II所示的KMUPs-RX或式ΠI所 示的KMUPs-RX-RX，其中取代基R2和R4各自选自C1~巧烷氧基团、氨原子、硝基和面素原 子；RX包括提供簇酸基团的Statin(他汀）类似物、共聚物、聚丫-聚教胺酸衍生物、D-抗 坏血酸α-抗坏血酸、0心抗坏血酸、油酸、憐酸、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素；和-RX为 提供簇酸基团的带负电阴离子包括Statin(他汀）类似物、共聚物、聚γ-聚教胺酸衍生 物、D-抗坏血酸、k抗坏血酸、Dk抗坏血酸、油酸、憐酸、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素。
[0235]上述他汀类类似物（statinsanalogues)，较佳的药物包括市售的他汀类衍生药 物如阿伐他汀（Atorvastatin)、西立伐他汀（Cerivastatin)、氣伐他汀（Fluvastatin)、 洛伐他汀（Xovastatin)、美伐他汀（Mevastatin)、普伐他汀（Pravastatin)、罗伐他汀 (Rosuvastatin)、辛伐他汀（Simvastatin)和普玛他汀酸（Pravastatinacid)。共聚物 (co-polymer)是一种选自包括玻尿酸化yaluronicacid)、聚丙締酸（polyac巧lieacid)、 聚甲基丙締酸（polymethac巧lates,PMMA)、丙締酸树脂巧u化agit)、葡聚糖硫酸（dextran sulfate)、硫酸乙酷肝素化eparansulfate)、聚乳酸（pol}dacticacid,PLA)、聚乳酸钢 (polylacticacidsodium)和聚径基横酸钢（polyglycolicacidsodium,PGAsodium) 的组成或其组合。聚丫-聚教胺酸（Pol厂丫-polyglutamicacid, 丫-PGA)衍生物是选自 包括海藻酸钢（alginatesodium)、聚丫 -聚教胺酸钢（丫-PGAsodium)、聚-丫 -聚教胺 酸（pol厂丫-polyglutamicacid, 丫 -PGA)和海藻酸钢-聚-赖氨酸-海藻酸钢（algina te-pol厂lysine-alginate,APA)的组成或其组合。玻尿酸系一种聚合物，D-葡萄糖醒酸 值-glucuronicacid)和N-乙酷氨基葡萄糖（N-acet}dglucosamine,NAG)是[^单位的交 替地方式加W组成。丙締酸树脂是一系列由丙締酸和甲基丙締酸醋类形成共聚物的商品 名。
[0236]KMUPs衍生化合物是选自KMUP-l、KMUP-2、KMUP-3、KMUP-4及其药学可接受的盐所 组成的一组。较佳的实施例，该药物组合物，更包括至少一个药学上可接受的载体和辅料。
[0237] 为了达到上述目地，结构式I盐，结构式II和结构式III可W从2-氯基乙基茶碱 (2-Chlo;roethyltheophylline)化合物和赃嗦基（piperazine)取代的化合物经由合成方 式加W制备。正如下列实例所述的一般制备过程（generalproce化res),可制备形成下列 结构式I的盐和KMUPs复合化合物。
[023引
[0239]赃嗦基取代的化合物（piperazinesubsti1:utedcompound)
[0240]
[024。一般制备过程1其中N-Rm取代基选自含氮基团的3元环到8元环，则取代 基N-Rm-Rl部分结构是选自环氮乙烧环（azirinering,
，日丫下晚环 (azetidinering,
、化咯烧环（pyrrolidinering,
赃晚环 (piperidinering,
i。R1 取 代基选自氨基、面素基、C1-C6烷基、Cl-巧烷氧基。一般制备过程1的步骤，包括将2-氯基 乙基茶碱和赃嗦基取代化合物溶于含水乙醇溶液，参与反应试剂的用量应根据分子重量百 分比加W调整。添加一个强大碱性试剂如氨氧化钢（化0H)或碳酸氨钢（NaHC03)，使溶液呈 现完全碱性或足够碱性后，进行加热3小时的回流过程。经过夜冷却，倾倒出上清液，W真 空浓缩脱除溶媒，W1倍量乙醇与3倍量2N盐酸（HC1)的大量溶媒将残留物溶解，保持在 50°C至60°C，使饱和溶液的酸碱值为抑1. 2。将饱和的溶液依序W活性炭脱色、过滤、过夜 及过滤处理可获得KMUP-mCl的白色晶体。
[0242] -般制备过程2包括步骤，将2-氯乙基茶碱和赃嗦基取代化合物溶于含水乙醇溶 液，参与反应试剂的用量应根据分子重量百分比加W调整。然后，进行加热3小时的回流过 程。经过夜冷却，倾倒出上清液，W真空浓缩脱除溶媒，W1倍量乙醇与3倍量2N盐酸（肥1) 的大量溶媒将残留物溶解，保持在50°C至60°C，使饱和溶液的酸碱值为抑1. 2。将饱和的 溶液依序W活性碳脱色、过滤、过夜及过滤处理可获得KMUP-mCl的白色晶体。
[0243] 依照一般制备过程1或2，结构式I的KMUPs衍生物可从2-氯基乙基茶碱化合物和 赃嗦基取代化合物，直接地合成。在本发明的较佳实施例，含茶碱基团的衍生物，亦即KMUPs 衍生物，经与含有赃嗦基的化合物进行反应后，将此中间体结晶，获得产物。于较佳实施例KMUP-1、KMUP-2、KMUP-3和KMUP-4药学可接受的盐，是巧樣酸盐、烟碱酸盐和盐酸盐。
[0244] 从而，KMUPs化合物亦可代表KMUPs复合化合物。于较佳实施例，KMUP-1溶于乙醇 和丫-聚教胺酸的混合溶液。在加热反应后，室溫下添加甲醇溶解，过夜结晶和过滤后获得KMUP-1- 丫-聚教胺酸复合化合物。依照上述一般制备过程1或2,W充足KMUPs衍生物用量 与含簇酸基团的RX参与反应，可获得结构式II的KMUPs复合化合物。而且所述的RX包括 Statin(他汀）类似物、共聚物、聚γ-聚教胺酸衍生物、D-抗坏血酸、k抗坏血酸、Dk抗 坏血酸、油酸、憐酸、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素。运用本发明的制备方法，W其所含充 足的簇酸基团当可与KMUPs衍生物参与反应，获得结构式III的KMUPs复合化合物。所合成 KMUPs复合化合物，于生物体内可经由化学或是酶的水解作用，呈现前药（pro-化ug)及多 数治疗功能。结构式II的KMUPs复合化合物亦可WKMUP-RX复合化合物表示，结构式III 的KMUPs复合化合物亦可WKMUP-RX-RX复合化合物表示。
[024引较特别的KMUP-RX复合化合物实施例，其中的KMUPs衍生物可拥有多样性，因而KMUP-RX复合化合物包括KMUP-1-阿伐他汀复合化合物、KMUP-2-阿伐他汀复合化合物、 KMUP-3-阿伐他汀复合化合物、KMUP-4-阿伐他汀复合化合物；KMUP-1-西立伐他汀复合化 合物、KMUP-2-西立伐他汀复合化合物、KMUP-3-西立伐他汀复合化合物、KMUP-4-西立伐他 汀复合化合物；KMUP-1-氣伐他汀复合化合物、KMUP-2-氣伐他汀复合化合物、KMUP-3-氣伐 他汀复合化合物、KMUP-4-氣伐他汀复合化合物；KMUP-1-洛伐他汀复合化合物、KMUP-2-洛 伐他汀复合化合物、KMUP-3-洛伐他汀复合化合物、KMUP-4-洛伐他汀复合化合物； KMUP-1-美伐他汀复合化合物、KMUP-2-美伐他汀复合化合物、KMUP-3-美伐他汀复合化合 物、KMUP-4-美伐他汀复合化合物；KMUP-1-普伐他汀复合化合物、KMUP-2-普伐他汀复合化 合物、KMUP-3-普伐他汀复合化合物、KMUP-4-普伐他汀复合化合物；KMUP-1-罗伐他汀复合 化合物、KMUP-2-罗伐他汀复合化合物、KMUP-3-罗伐他汀复合化合物、KMUP-4-罗伐他汀复 合化合物；KMUP-1-辛伐他汀复合化合物、KMUP-2-辛伐他汀复合化合物、KMUP-3-辛伐他汀 复合化合物、KMUP-4-辛伐他汀复合化合物；KMUP-1-抗坏血酸复合化合物、KMUP-2-抗坏血 酸复合化合物、KMUP-3-抗坏血酸复合化合物、KMUP-4-抗坏血酸复合化合物；KMUP-1-憐酸 复合化合物、KMUP-2-憐酸复合化合物、KMUP-3-憐酸复合化合物、KMUP-4-憐酸复合化合 物；KMUP-1-簇甲基纤维素复合化合物、KMUP-2-簇甲基纤维素复合化合物、KMUP-3-簇甲 基纤维素复合化合物、KMUP-4-簇甲基纤维素复合化合物；KMUP-1-聚丙締酸复合化合物、 KMUP-2-聚丙締酸复合化合物、KMUP-3-聚丙締酸复合化合物、KMUP-4-聚丙締酸复合化合 物；KMUP-1-丙締酸树脂复合化合物、KMUP-2-丙締酸树脂复合化合物、KMUP-3-丙締酸树 脂复合化合物、KMUP-4-丙締酸树脂复合化合物；KMUP-1-聚乳酸复合化合物、KMUP-2-聚 乳酸复合化合物、KMUP-3-聚乳酸复合化合物、KMUP-4-聚乳酸复合化合物；KMUP-1-聚径 基横酸复合化合物、KMUP-2-聚径基横酸复合化合物、KMUP-3-聚径基横酸复合化合物、 KMUP-4-聚径基横酸复合化合物；KMUP-1-葡聚糖硫酸复合化合物、KMUP-2-葡聚糖硫酸复 合化合物、KMUP-3-葡聚糖硫酸复合化合物、KMUP-4-葡聚糖硫酸复合化合物；KMUP-1-硫酸 乙酷肝素复合化合物、KMUP-2-硫酸乙酷肝素复合化合物、KMUP-3-硫酸乙酷肝素复合化合 物、KMUP-4-硫酸乙酷肝素复合化合物；KMUP-1-海藻酸复合化合物、KMUP-2-海藻酸复合化 合物、KMUP-3-海藻酸复合化合物、KMUP-4-海藻酸复合化合物；KMUP-1-聚丫-聚教胺酸 复合化合物、KMUP-2-聚丫-聚教胺酸复合化合物、KMUP-3-聚丫-聚教胺酸复合化合物、KMUP-4-聚丫-聚教胺酸复合化合物；KMUP-1-海藻酸钢-聚-赖氨酸-海藻酸钢复合化合