基乙基赃嗦（Preparationofchloroethylpiperazine)
[0384]取 3 % 对甲苯横酸（p-toluenesulphonicacid) 100血、30mg的 1-漠-2 氯乙 烧（l-b;rom〇-2-chlo;roethane)与lOg的 1-(2-氯苯基）赃嗦（l-(2-chlo;rophenyl) piperazine)溶于300血二甲苯（巧lene)的混合溶液，经加热到140-145°C回流20小时， W氯仿：甲醇（8 :2)溶剂系统的薄层色谱法展开，W监测反应的进行。完全反应后冷却到 3(TC，再冷却至0-5°C，令产品结晶形成类白色晶体7. 8克。
[0385] 实施例二制备7-巧-[4-(2-氯苯）赃嗦基]乙基]-1,3-二甲基黄嚷岭盐酸复合 化合物（7-[2-[4-(2-chlorobenzene)piper曰zinyl]ethyl]-l,3-dimethylxanthineHC1 complex,KMUP-1HC1complex)
[0386] 将30mg的氯乙基赃嗦基溶于3%的对甲苯横酸（p-toluenesulphonic acid) 100血和lOg的茶碱（theophylline)溶于300血乙腊的溶液相混合，加热到80-82°C 回流20小时。W氯仿：甲醇巧：1)溶剂系统的薄层色谱法展开，W监测反应的进行。完全 反应后，冷却到50°C并过滤。W常压蒸馈（atmosphericdistillation)除去乙腊后，加入 300血甲苯（toluene)溶解残渣，形成清澈液体。W20%氨氧化钢溶液（2巧0血）洗涂甲 苯溶液两次，在50°C再W2%盐水（2巧OmL)冲洗两次，令其碱化。添加15%异丙醇盐酸盐 (isoprop^alcohol肥1)80血，调整溶液抑到2-2. 5,令盐沉淀。经过滤，W甲醇再结晶成 7. 4克白色结晶的7-巧-[4-(2-氯苯）赃嗦]乙基]-1,3-二甲基黄嚷岭。
[0387] 实施例Ξ制备KMUP-3盐酸盐复合物（KMUP-3肥1complex)
[038引砰取KMUP-3 (8. 3g)溶于混合着乙醇（10血）与1N盐酸化0血）的溶液，于50°C下反 应20分钟。室溫下添加乙醇，放置过夜进行结晶，过滤获得KMUP-3盐酸盐复合物化.4g)。
[0389]实施例四制备KMUP-1- 丫-聚教胺酸复合物（KMUP-1- 丫-Polyglutamicacid complex)
[0390] 方法1;取20g聚教胺酸钢（sodium丫-polyglutamicacid)悬浮于蒸馈水，添加 溶于lOOmL甲醇溶液的16gKMUP-mCl，一并置入Ξ颈反应瓶回流反应1小时。冷却后，将 沉淀溶于lOOmL的甲醇，静置过夜再结晶。经过滤获得35. 6g的KMUP-1聚教胺酸复合化合 物结晶。
[03W] 方法2 ;取16g的KMUP-mCl溶于100血的甲醇，添加20g的聚教胺酸钢先行溶于lOOmL的甲醇，一并置入Ξ颈反应瓶回流反应1小时。冷却过滤后，WlOOmL的甲醇再结晶， 获得35. 8g的KMUP-1- 丫-聚教胺酸复合化合物结晶。
[0392]实施例五制备KMUP-3-烟碱酸复合物
[039引砰取KMUP-3 (8. 3g)溶于混合着乙醇（10血）与烟碱酸（2. 4g)的溶液，于50°C下反 应20分钟。室溫下添加乙醇，放置过夜进行结晶，过滤获得KMUP-3-烟碱酸复合物（8. 3g)。 [0394]实施例六制备KMUP-1-辛伐他汀复合物
[039引砰取KMUP-1 (8. 3g)溶于混合着乙醇（10血）与1N盐酸化0血）的溶液，于50°C下反 应10分钟。室溫下添加乙醇，放置过夜进行结晶，过滤获得KMUP-1盐酸盐复合物（7. 4g)。 再将KMUP-1盐酸盐复合物溶于乙醇（150mL)待用。
[0396] 反应瓶内置入磁力揽拌器，将溶于50血乙醇与4. 2g辛伐他汀（Simvastatin)的 混合液倾入反应瓶，再添加含有氨氧化钢的水溶液（4g/60ml)W及上述KMUP-1盐酸盐的乙 醇溶液，在室溫下反应20分钟。令混合溶液于50°C下反应20分钟，经快速过滤，静置1小 时结晶后，过滤获得KMUP-1-辛伐他汀复合物（KMUP-1-Simvastatinicacidcomplex)。
[0397] 实施例屯制备KMUP-2-聚丙締酸复合物
[039引砰取KMUP-2肥1 (8g)溶于混合着乙醇（10血）与聚丙締酸酸钢（2. 5g)的溶液，一 并置入Ξ颈反应瓶回流反应1小时。冷却后，将沉淀物溶于lOOmL的甲醇，静置再结晶。经 过滤获得7. 4g的KMUP-2-聚丙締酸复合物（KMUP-2-polyac巧lieacidcomplex)结晶。
[0399] 实施例八制备KMUP-1-坏血酸复合物
[0400] 反应瓶内置入磁力揽拌器，将KMUP-1 (KMUP-化ase)溶于混合着lOOmL乙醇与等摩 尔数坏血酸的乙醇溶液倾入反应瓶，于50°C下反应20分钟，冷却后，获得白色沉淀物，经过 滤移除氯化钢。在室溫下，再添加lOOmL甲醇W溶解沉淀物，静置再结晶。经过滤获得16. 8g 的KMUP-1-坏血酸复合物结晶。
[0401] 实施例九制备KMUP-2-油酸复合物
[040引砰取8. 5g油酸钢（sodiumoleicacid)悬浮于蒸馈水，添加溶于100血甲醇的 12.IgKMUP-2肥1溶液，一并置入Ξ颈反应瓶回流反应1小时。冷却后，将沉淀溶于lOOmL 的甲醇，静置过夜再结晶。经过滤获得16. 3g的KMUP-2-油酸复合化合物结晶。
[0403] 实施例十制备KMUP-3-抗坏血酸复合物
[0404] 砰取8. 5g的KMUP-3肥1溶于100血乙醇，与3. 9g的坏血酸钢一并置入Ξ颈反应 瓶回流反应1小时。冷却后，经过滤获得沉淀物。再结晶后，获得9. 7g的KMUP-3-抗坏血 酸复合化合物（KMUP-3asco;rbatecomplex)结晶。
[0405] 实施例^--制备SildenafU-CMC复合物
[0406] 砰取3. 6g的簇甲基纤维素钢（sodiumCMC)，先行悬浮于蒸馈水，再混合乙醇待 用。反应瓶内置入磁力揽拌器，将13. 2gSildenafilcitrate溶于混合100血乙醇的30血 水溶液一并倾入反应瓶，再添加上述簇甲基纤维素钢的乙醇溶液。于50°C下令混合溶液反 应20分钟，冷却后获得沉淀物，经过滤将巧樣酸钢移除。在室溫下再添加lOOmL甲醇W溶 解沉淀物，静置过夜再结晶。经滤获得10. 4g的SildenafU-CMC复合物结晶。
[0407] 实施例十二制备锭剂
[0408] 依照美国专利第5, 358, 941号方法，分别依量砰取下列各成分，混和后充填于打 锭机，制备成锭剂。
[0409]KMUP-3-巧樣酸复合物 140mg
[0410]乳糖 qs
[0411] 玉米粉 qs
[0412] 实施例十Ξ制备锭剂
[0413] 依照美国专利扣.S.Pat.)第5, 358, 941号方法，分别依量砰取下列各成分，混和 后充填于打锭机，制备成锭剂。
[0414] 西地那非（Sildenafil)坏血酸复合物50mg
[041引乳糖 qs
[041引 玉米粉 qs
[0417] 其它实施例
[0418] 1. 一种组合物的用途，其是用于制备可缓减动物肝脏疾病的组合物，该组合物包 含选自一有效量如式（II)、式（ΠΙ)所示的主成分，其中式（II)
[0419]
[0421]R2与R4可分别选自W下所组成的群组：氨基、面素、胺基、硝基的取代基；碳数 1-5烷基的取代基；碳数1-5烷氧基的取代基；RX其选自W下所组成含簇酸基团群组之一： Statin(他汀）类似物、共聚物、聚γ-聚教胺酸衍生物、D-抗坏血酸、k抗坏血酸、Dk抗 坏血酸、油酸、憐酸（phosphoricacid)、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素；W及-RX可为上 述基团带负电的阴离子。
[0422] 2.如上述实施例的的用途，其中Statin类药物选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氣 伐他汀、罗瓦斯达汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐它汀、W及辛伐他汀。
[0423] 3.如上述实施例的的用途，其中共聚物包括玻尿酸、聚丙締酸、聚甲基丙締酸、丙 締酸树脂、葡聚糖硫酸、硫酸乙酷肝素、聚乳酸、聚乳酸钢和聚径基横酸钢的组成或其组合。
[0424] 4.如上述实施例的的用途，其中聚γ-聚教胺酸衍生物包括海藻酸钢、聚γ-聚教 胺酸钢、聚-丫-聚教胺酸和海藻酸钢-聚-赖氨酸-海藻酸钢的组成或其组合。
[042引 5.如上述实施例的的用途，其中肝脏疾病包括非酒精性脂肪肝、过度肥胖、肝脏脂 肪变性、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、炎症反应而脂质蓄积或其组合。
[042引 6.如上述实施例的的用途，其中动物包括人类、山羊、黑羊、猪、牛、鸡、鸭等溫血动 物。
[0427] 7. -种组合投药的用途，其是运用组合投药W缓减动物肝脏疾病，该组合投药包 含：选自KMUPs衍生化合物、西地那非类似物之一所组成的组成物；补充活性化合物；和药 学上可接受的赋形剂；其中KMUPs衍生化合物选自KMUP-1、KMUP-2、KMUP-3、KMUP-4之一。
[0428] 8. -种缓减动物肝脏疾病的组合物，包含：药学上可接受的载体；W及一有效量 如式（I)所示结构的主成分，其中R2与R4可分别选自W下所组成的群组：
[0429]
[0430] 氨基、面素、胺基、硝基的取代基；碳数1-5烷基的取代基；碳数1-5烷氧基的取 代基；RX其选自W下所组成含簇酸基团群组之一：RX其选自W下所组成含簇酸基团群组 之一：Statin(他汀）类似物、共聚物、聚丫-聚教胺酸衍生物、D-抗坏血酸、k抗坏血酸、 0心抗坏血酸、油酸、憐酸、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素；W及-RX可为上述基团带负电 的阴离子。
[0431] 9.一种缓减动物肝脏疾病的组合物，包含：西地那非类似物；和药学上可接受的 赋形剂。
[043引 10.如上述实施例的组合物，其中西地那非类似物选自西地那非（Sildenafil)、 美圣基那猫西地那非（Hy化oxyhomosildenafil)、去甲西地那非值esmeth}dsildenafil)、红 地那非（Acetidenafil)、乌地那非扣denafil)、伐地那非（Vardenafil)和那猫西地那非 (Homosildenafil)：??一。
[0433] 11一种缓减动物肝脏疾病的组合物，包含：西地那非类似物；补充活性化合物；和 药学上可接受的赋形剂。
[0434] 12.如上述实施例的组合物，其中西地那非类似物选自西地那非、径基那猫 西地那非（Hy化oxyhomosildenafil)、去甲西地那非值esmeth}dsildenafil)、红地那 非（Acetidenafil)、乌地那非OJdenafil)、伐地那非（Vardenafil)和那猫西地那非 (Homosildenafil)：??一。
[0435] 13.如上述实施例的组合物，其中补充活性化合物选自W下所组成含簇酸基团群 组之一：Statin(他汀）类似物、共聚物、聚丫-聚教胺酸衍生物、D-抗坏血酸、k抗坏血 酸、Dk抗坏血酸、油酸、憐酸、巧樣酸、烟碱酸和簇甲基纤维素。
[0436] 14. -种缓减动物肝脏疾病的组合物，包含：KMUPs衍生化合物；和药学上可接受 的赋形剂。
[0437] 15.如上述实施例的组合物，其中KMUPs衍生化合物选自KMUP-l、KMUP-2、KMUP-3、 KMUP-4 之一。
[0438] 16.-种组合物的用途，其是用于制备可缓减动物肝脏疾病的组合物，该组合物包 含选自一有效量KMUPs衍生化合物的主成分；和药学上可接受的赋形剂。
[0439] 17.-种组合物的用途，其是用于制备可缓减动物肝脏疾病的组合物，该组合物包 含选自一有效量KMUPs衍生化合物的主成分；和药学上可接受的赋形剂。
[0440] 18. -种组合物的用途，其是用于制备可缓减动物肝脏疾病的组合物，该组合物 包含选自一有效量西地那非、鞋基那猫西地那非（Hydroxyhomosildenafil)、去甲西地那 非Oesme^^dsildenafil)、红地那非（Acetidenafil)、乌地那非（Udenafil)、伐地那非 (Vardenafil)和那猫西地那非（Homosildenafil)之一D
[0441] 19. 一种组合投药的方法，其是用^缓减动物肝脏疾病，该组合投药包含：选自 KMUPs衍生化合物之一；补充活性化合物；和药学上可接受的赋形剂。
[044引 20. -种组合投药的方法，其是用^缓减动物肝脏疾病，该组合投药包含：选自西 地那非类似物之一；补充活性化合物；和药学上可接受的赋形剂。
[0443] 21. -种缓减动物肝脏疾病的组合物，包含：选自KMUPs衍生化合物之一；补充活 性化合物；和药学上可接受的赋形剂。
[0444] 22. -种缓减动物肝脏疾病的组合物，其包含：选自西地那非类似物之一；补充活 性化合物；和药学上可接受的赋形剂。
[0445] 23. -种缓减动物肝脏疾病的组合物，其包含：投予动物具疗效用量的主成物W 及补充活性化合物。
[0446] 24.如上述实施例的组合物，其中主成物选自KMUPs衍生化合物、西地那非类似物 之一D
[0447] 参考文献
[0448] 1.Dai沈，etal. · (2014)Xan化ineDerivativeKMUP-lReducesInflammation andHyperalgesiainaBilateralChronicConstrictionInjuryModelby SuppressingMAPKandNFκBActivation.MolPharm. , 11, 1621-1631.
[0449] 2.BivalacquaTJ,etal. (2013)Sildenafilcitrate-restoredeNOSand PDE5regulationinsicklecellmousepenispreventsPriapismviacontrol ofoxidative/nitrosativestress.PLoSONE8:e68028.doi:10. 1371/journal, pone. 0068028.
[0450] 3.ChungHH,etal. (2010)Thexan化inederivativeKMUP-linhibitsmodelsof pulmonaryarteryhypertensionviaincreasedNOandcGMP-dependentinhibitionof RhoA/Rhokinase.BrJPharmacol160:971 - 986.
[0451] 4.ChungHH,etal. (2010)KMUP-linhibitspulmonaryarteryproliferation bytargetingserotoninreceptors/transporterandNOsynthase,inactivatingRhoA andsuppressingAKT/ERKphosphorylation.VascularPharmacology53:239-249.
【主权项】
1. 一种组合物的用途，是用于制备可缓减动物肝脏疾病的组合物，其特征在于，该组合 物包含：选自KMUPs衍生化合物、KMUPs-RX复合化合物、西地那非类似物衍生化合物、西地 那非类似物衍生化合物-RX复合化合物之一所组成具疗效用量的组成物； KMUPs衍生化合物选自KMUP-1、KMUP-2、KMUP-3、KMUP-4之一； RX包括提供羧酸基团的他汀类似物、共聚物、聚γ-聚麸胺酸衍生物、D-抗坏血酸、L-抗坏血酸、DL-抗坏血酸、油酸、磷酸、柠檬酸、烟碱酸和羧甲基纤维素；和 -RX为提供羧酸基团的带负电阴离子包括他汀类似物、共聚物、聚γ-聚麸胺酸衍生 物、D-抗坏血酸、L-抗坏血酸、DL-抗坏血酸、油酸、磷酸、柠檬酸、烟碱酸和羧甲基纤维素。2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，共聚物包括玻尿酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯 酸、丙烯酸树脂、葡聚糖硫酸、硫酸乙酰肝素、聚乳酸、聚乳酸钠和聚羟基磺酸钠的组成或其 组合。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，西地那非类似物衍生化合物选自西地那非、 羟基那猫西地那非、去甲西地那非、红地那非、乌地那非、伐地那非和那猫西地那非之一。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，肝脏疾病包括非酒精性脂肪肝、过度肥胖、 肝脏脂肪变性、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、炎症反应而脂质蓄积或其组合。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，动物包括人类、山羊、羔羊、猪、牛、鸡、鸭等 温血动物。6. -种缓减肝脏疾病组合物，其特征在于，其是以组合投药方式投予动物具疗效用量 的组成物，该组合物包含：选自KMUPs衍生化合物、西地那非类似物衍生化合物之一所组成 的组成物； 和补充活性化合物； 其中KMUPs衍生化合物选自KMUP-1、KMUP-2、KMUP-3、KMUP-4之一。7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，补充活性化合物包括他汀类似物、共聚 物、聚γ -聚麸胺酸衍生物、D-抗坏血酸、L-抗坏血酸、DL-抗坏血酸、油酸、磷酸、柠檬酸、 烟碱酸和羧甲基纤维素。8. 如权利要求6所述的组合物，其特征在于，西地那非类似物衍生化合物选自西地那 非、羟基那猫西地那非、去甲西地那非、红地那非、乌地那非、伐地那非和那猫西地那非之 〇9.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，肝脏疾病包括非酒精性脂肪肝、过度肥 胖、肝脏脂肪变性、高脂肪食品诱发肝脏脂质蓄积、炎症反应而脂质蓄积或其组合。10. 如权利要求6所述的组合物，其特征在于，动物包括人类、山羊、羔羊、猪、牛、鸡、鸭 等温血动物。
【专利摘要】本发明揭示肝脏疾病的治疗方法。该方法步骤包括：提供一肝脏疾患动物；投予足供疗效用量的药物组合物于该动物，其制剂是选自哌嗪基类似物、哌嗪基复合类似物之一所组成的药物组合物。
【IPC分类】A61P1/16, A61K45/06, A61K31/522, A61K31/519
【公开号】CN105380949
【申请号】CN201510527647
【发明人】陈英俊
【申请人】健脂生物科技股份有限公司
【公开日】2016年3月9日
【申请日】2015年8月25日
【公告号】EP2992885A2, EP2992885A3