物、KMUP-2-海藻酸钢-聚-赖氨酸-海藻酸钢复合化合物、KMUP-3-海藻酸钢-聚-赖氨 酸-海藻酸钢复合化合物、KMUP-4-海藻酸钢-聚-赖氨酸-海藻酸钢复合化合物等等。
[0246] 又从本发明的额外构想，为获得临床所需的疗效，可将KMUPs衍生物、KMUPs复合 化合物、西地那非类似物（SildenafilAnalogs)、西地那非类似物-RX复合化合物，投予溫 血动物。投予方法可为口服、皮下、注射、肌肉注射，或皮下注射。
[0247] 较佳的实施例，所谓『西地那非类似化合物J此处是指选自西地那 非（Sildenafil)、径基那猫西地那非（Hy化oxyhomosildenafil)、去甲西地那非 值esmeth}dsildenafil)、红地那非（Acetidenafil)、乌地那非OJdenafil)、伐地那 非（Vardenafil)和那猫西地那非化omosildenafil)的组成。西地那非化合物的 化学名为5-巧-乙氧基-5-(4-甲基赃嗦-1-基-横酷）苯基]-1-甲基-3-n-丙 基-1, 6-二氨-7H-R比挫并[4, 3d]喀晚-7-酬（5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin -l-yl-sulphonyl)phenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydr〇-7H-pyrazolo[4,3d] pyrimidin-7-one)或是 1-[[3-(4, 7-二氨-1-甲基-7-氧基-3-丙基-1 氨-化挫 并[4, 3d]喀晚-5-基）-4-乙氧基苯基]横酷]-4-甲基赃嗦（1-[巧-(4, 7-dihy化0-l-methyl-7-0x0-3-propyl-lH-pyr曰zolo[4, 3-d]pyrimidin-5-y1)-4-ethoxy-phenyl] sulfonyl]-4-methylpiperazine)。Hy化oxyhomo-Sildenafil化合物的化学名为 1-[ [3-化7-二氨-1-甲基-7-氧基-3-丙基-1氨-化挫并[4, 3d]喀晚-5-基）-4-乙 氧基苯基]横酷]-4-?基乙基赃嗦（1-[[3-佑 7-dihy化0-l-methy；L-7-0x0-3-p;ropyl -IH-pyr曰zolo[4, 3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxy-phenyl]sulfonyl]-4-hydroxyethyl -piperazine)。Desmethy；L-sildenafil化合物的化学名为 5-[2-乙氧基-5-(1-赃嗦横 酷）-苯基]-1，6-二氨-1-甲基-3-丙基-7氨-化挫并[4, 3d]喀晚-7-酬巧-[2-etho xy-5-(1-piper曰zinylsulfonyl)-phenyl]-1, 6-dihydr〇-l-methyl-3-propyl-7H-pyr曰ZO lo[4, 3-d]py;rimidin-7-〇ne)。红地那非（Acetidenafil)化合物的化学名为 5-{2-乙氧 基-5-[2- (4-乙基赃嗦-1-基）-乙酷基]苯基} -1-甲基-3-丙基-1，6-二氨-7氨-化 挫并[4, 3d]喀晚-7-酬巧-{2-etho:xy-5-[2-(4-eth5dpiperazine-l-yl)-acetyl]地eny 1} -l-methyl-3-n-propyl-l, 6-dihydr〇-7H-pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-one) 〇 乌地男β 非扣denafil)化合物的化学名为5-[2-丙氧基-5-(1-甲基-2-化咯烧乙基酷胺基）苯 基]-1-甲基-3-丙基-1，6-二氨-7氨-化挫并[4, 3d]喀晚-7-酬巧-[2-propylo巧-5-(l-methyl-2-pyrollidinylethylamido-sulfonyl)phenyl]-l-methyl-3-propyl-l, 6-dih y化〇-7H-pyrazolo[4,3-d]py;rimidine-7-〇ne)。那猫西地那非（Homosildenafil)化合物 的化学名为5-巧-乙氧基-5-[(4-乙基-1-赃嗦）横酷苯基]-1,6-二氨-1-甲基-3-丙 基-7H-R比挫并[4, 3d]喀晚-7-酬巧-[2-etho巧-5-[(4-eth}d-l-piperazin5d)sulfonyl phenyl]-l,6-dihydr〇-l-methyl-3-propyl-7H-pyr3zolo[4,3-d]pyrimidin-7-〇ne)〇
[0248]西地那非类似化合物（SildenafilAnalogsderivativecompoundscompound)
[0249]
[ο巧0] 从西地那非巧樣酸与西地那非制备西地那非类似物复合化合物（Pr巧aration of Silden曰fil曰η曰logs complex compounds from Silden曰fil citrate曰nd Silden曰fil)
[0巧1] 西地那非类似物复合化合物，可按照上述的一般制备过程，制备一般结构式的西 地那非类似物-RX复合化合物。较佳的实施例，将西地那非巧樣酸溶解和悬浮在氨氧化钢 溶液。过滤出巧樣酸钢后，令西地那非碱沉淀，在50°C下添加到等分子重量抗坏血酸的甲醇 溶液进行反应。在烧瓶中过夜冷却后，过滤，获得白色沉淀，从乙醇再结晶为西地那非抗坏 血酸复合化合物。
[0巧2] 在另一实施例，西地那非巧樣酸溶解在蒸馈水，W盐酸溶液调整pH值为7. 0,经乙 酸乙醋萃取，于水层的巧樣酸、盐酸及氯化钢加W倾除、分离。减压浓缩乙酸乙醋层，获得西 地那非碱。在50°C下，将含簇酸基团的RX和西地那非碱溶于甲醇进行反应。静置过夜，经 由过滤获得白色沉淀，从乙醇重结晶获得西地那非-RX复合化合物。
[0巧3] 尚有另一实施例，在50°C下，令西地那非盐酸盐与等分子重量RX的簇酸钢 (sodium carboxylate)溶于甲醇进行反应。过夜冷却，经由过滤、从乙醇重结晶获得西地那 非-RX复合化合物。
[0巧4] 上述的碱化制备过程，于一西地那非类似物衍生物的盐酸盐与一RX基团可获得 西地那非类似物复合化合物。
[0255]术语赋形剂或『药学上可接受的载体或赋形剂j和『生物可用的载体或赋形剂J， 于制备的剂型所使用任何适当的化合物，均包括已知的赋形剂如溶剂、分散剂、涂料、抗生 素、抗真菌剂和防腐剂或延迟的吸水剂。通常情况下，载体或赋形剂本身不具备疗效。本发 明掲露将衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂结合的配方，投予于动物或人类，不致于 导致意外的产生、过敏或其它不适当的影响。因此，在本发明将药学上可接受的载体或赋形 剂与衍生品结合所掲露的配方，适用于人类临床的应用。
[0巧6] 经由使用合适的剂型，可W达到治疗的效果。尤其，取决于投予或用药途径例如静 脉，口腔和吸入方式或经由鼻、直肠和阴道给药。此等剂型的化合物均可到达病灶细胞。各 种疾病的患者每天投予具活性的成分，约0. 1毫克至1000毫克。较佳的实施例，患者口服 KMUPs衍生物、西地那非类似物或KMUPs复合化合物、西地那非类似物-RX复合化合物单一 剂量大约每公斤体重的剂量1-2. 5毫克。
[0257] 依照各配方的需求，无菌注射组成物的载体或赋形剂，可溶解或悬浮于无毒性 适用于静脉注射的稀释剂或溶剂的1,3-下二醇。W及其它可接受的载体如甘露醇或 水。此外，固定油（fixingoil)、合成的甘油Ξ醋或双甘油Ξ醋（di-glycerolester) 均为常用溶剂。如油酸、橄揽油或藍麻油和丙Ξ醇衍生物等脂肪酸，尤其是乙酷化类型 (oxy-acetylatedtype),可制备为注射油和天然的药学上可接受油。此等油溶液或悬浮液 可能包含长链醇类稀释剂（alcoholdiluent)或分散剂、簇甲基纤维素或类似的分散剂。其 它载体如Tween、Spans或其它类似的乳液或药学上可接受的固体、液体或其它生物可用的 促进剂，药学上可接受配方的常见表面活性剂。
[0巧引 口服投予组成物采用任何口服可接受的配方，包括胶囊、锭剂、丸剂、乳液、悬浮分 散剂、溶剂。一般用于口服制剂的载体，W锭剂为例可能是乳糖，玉米淀粉，润滑剂和儀硬脂 酸盐等基本的添加剂。而胶囊使用的稀释剂包括乳糖、干燥的玉米淀粉。制备悬浮液或乳 状液配方，其活性成分是悬浮或溶解在乳液或悬浮剂，并根据需要添加适量的甜味剂，香料 或色素。
[0259]本发明的赃嗦基类似物亦可制备为为皮下、注射、肌肉注射，或关节内、烦内、关节 腔内流体和脊髓内注射、动脉注射、胸骨注射、瘤痕内注射（intra-lesioninjection)或其 它适当的注射投药。
[0260] 术语『食品组成物（foodcompositions)?将产品和成分，经由口腔摄取，而由 胃肠道吸收后，其成分可滋养身体及组织、或令人们恢复劳倦、感官的欢愉。例如茶的 食品和饮料，冰洪淋，冷冻的水果和蔬菜，减肥食品和饮料类点屯、W及膳食替代品（meal substitute)或代餐（mealr巧lacement)。食品组成物可能对于人类的益处：影响新陈代 谢、延长寿命、生长状态或胃肠道功能的最佳化、避免肝脏的疾病。
[0261]本发明所掲示的药物组合物是W含有赃嗦基团的本体化合物作为活性剂，能从脂 肪组织至肝脏移动过程有效地抑制油脂积累，减少脂肪性肝炎和体内的脂肪垫，该药物组 合物与经由脂肪消减而降低体重因而保护脂肪性肝炎有关。
[0262] 栋色脂肪组织的脂肪分解化ipolysis)是经由生化途径，将储存在脂肪组织油 滴（oilglobulets)内的Ξ酸甘油醋（tria巧Iglycerol)加W分解；此种分解Ξ酸甘油醋 而生成非醋化脂肪酸（non-esterifiedfattyacids),能令此等栋色细胞类脂肪组织作 为能量的来源。咖啡因经由增强蛋白激酶A(P;roteinkinaseΑ,ΡΚΑ)，运用憐酸化油滴的 包脂滴蛋白（perilipin)而促使激素敏感性脂肪酶化ormone-sensitivetriglayceride lipase,服L)、憐酸化激素敏感性脂肪酶（p-HSL)或是脂肪甘油Ξ醋脂肪酶（Adipose triglayceridelipase,ATGL)进行脂肪分解。
[026引G蛋白偶联受体（Gproteincoupledreceptors,GPCRs)是常见的潜在性药 理标的，然而目前甚少报告该G蛋白偶联受体括抗剂，可抑制脂肪组织的分化。而G蛋 白偶联受体调控主要激酶的活性，包括促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK)、细胞外信号调节激酶（extracellularsi即al-regulatedprotein kinases,E服）和丝裂原活化蛋白激酶激酶 1 (Mitogen-activatedproteinkinasekinase 1，MEKl)，因此GPCR括抗剂似乎因为能作为脂肪细胞分化或脂肪分解的鉴定标的，而增加 其重要性。
[0264] 经由高脂肪食品Oii曲-fatdiet,Η抑）可造成过度肥胖化yperadiposity)的肝 脏脂肪变性化巧aticsteaotosis);该类肝脏组织的过度肥胖包括在肝脏因为炎症反应 而并发脂质蓄积（lipidaccumulation)，W及导致更严重的肝脏损伤。经由长期食用高脂 肪食品，而诱发活性氧簇（reactive0巧genspecies,R0巧通常生物体亦伴随着呈现的氧 化应激状态，而并发造成脂肪性肝炎（steatohepatitis)。高脂肪食品所造成的肥胖，则由 于活性氧簇而呈现氧化应激状态，间接地可增加肝细胞的促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK) 和细胞外信号调节激酶巧服）的表达。本发明叙述发现被巨隧细胞包围的脂肪细胞，能抑 制活性氧簇、抑制炎症的肿瘤坏死因子（tumornecrosis化ctoralpha，TNF-a)和基质金 属蛋白酶-9(Matrixmetallopeptidase，MMP-9)。
[0265] 肥胖动物其脂肪组织炎症的特性，受经典激发的巨隧细胞（classically activatedmacrophages,CAM,Ml)、M1/M2 开关（Ml/M2switching)所调控；大多数HFD诱导 肝脏炎症可经由巨隧细胞的免疫染色（immunostaining)而呈现。
[0266] 提高高密度脂蛋白（hi曲densitylipoprotein,皿L)和降低密度脂蛋白 (low-densityoflipoprotein,LDL)含量的疗法，被认为可运用eNOS的激发、增加过氧化 物酶体增殖物活化受体丫（peroxisomeproliferatoractivatedreceptor丫，PPAR丫）W 及抑制清道夫受体B族1型（scavengerreceptorclassBtype1，SR-Bl)影响粥样含 量。
[0267] 肝细胞经由甲径戊酸（mevalonate)生合成异戊二締化合物的法尼醋焦 憐酸（farnesylpyro地OS地ate,FPF〇和香叶基香叶基焦憐酸（geran5dgeran}d pyro地os地ate,GGPP)，而后形成胆固醇的过程，statins类药物可竞争性地抑制3-美圣 基-3-甲基戊二酷辅酶A还原酶（3-hy化oxy-3-methylgluta巧 1-CoAreductase,HMGCoA re化ctase，HMGR)而减少甲径戊酸的生成进而影响胆固醇产量。香叶基香叶基焦憐酸的衍 生活化化oA/ROCKII，后续介入PPAR丫参与高密度脂蛋白（皿L)的增加。人类转运体亚 族成员的一ATP结合盒转运体（ATP-bindingcassettetransporter,ABCA1)，与载脂蛋白A-I(apolipoproteinA-I,ApoA-I)参与着胆固醇流出的调控，此等物质影响着高密度脂蛋 白的主要蛋白质成分。
[0268] 细胞内胆固醇能否稳态存在，部分受PPARs和肝X受体化iverXrec巧tor, LXRα)所影响。他汀类药物导致化oA/ROCK的失活有助于激发LXRα/PPARsW及呈现 多效性作用。异戊二締化合物中间体能影响PPARs和LXRa的激活。而受激的异戊二締 化合物产生FPP和GGPP，其抑制着ABCA1是直接经由LXRa的括抗作用和四异戊二締化 (geran^geran^ation)的激活而间接经由化oA。在脂肪储存方面其PPAR丫的表达，伴随 着炎症的生成。
[0269]食用高脂肪食品导致血清甘油Ξ醋（triglyceride,TG)、总胆固醇（total cholesterol)和低密度脂蛋白胆固醇（LDL)与对照组（非Η抑组）相比较呈现其值大幅增 加的现象。投予赃嗦基类似物可显著改善Η抑诱导的高胆固醇血症。特别是，高密度脂蛋 白胆固醇水平显著增高的KMUP-1和辛伐他汀。
[0270] 饲料摄取影响着体重增加量、血清内脂肪的状态巧ffectsonwei曲tgain,化od int曰ke曰ndlipidprofilesinserum)
[0271] 如表一所示，W标准饲料（standarddiet,STD)或是高脂肪饲料化i曲-fatdiet, H抑）喂饲8周的小鼠，其体重的增加量（wei曲tgain)。为期8周投予高脂肪饲料，则该 组小鼠体重的增加量与标准饲料相比较呈现显著地增加现象（P<〇. 05)。每天经口投予 (P.0.) 2. 5、5毫克/公斤的KMUP-1或是5毫克/公斤的辛伐他汀（simvastatin)，其体重 的增加量与高脂肪饲料组相比较均呈现减少现象（P<〇. 05)。而辛伐他汀降低该体重的增加 量W及甘油Ξ醋残留含量，与KMUP-1相比较分别呈现较少或是较多的现象。
[0272] 喂饲高脂肪饲料组血清的甘油Ξ醋（triglayceride，TG)、总胆固醇（total cholesterol)、低密度脂蛋白胆固醇（X〇wdensity lipoprotein cholesterol, LDL)， 与标准饲料组相比较呈现显著增加现象。而高脂肪饲料诱发高胆固醇血症 (hypercholesterolemia)，经投予KMUP-1可显著地改善。尤其，高密度脂蛋白胆固醇 (hi曲-density lipoprotein cholesterol,皿L cholesterol)含量，经投予KMUP-1或是 辛伐他汀呈现显著增加。喂饲高脂肪饲料8周的小鼠，于期满到第14周，其饲料摄取量下 降，或许尚有些未知因素影响饲料的摄取。
[0273]表一
[0274]
[027引 （note)Simva二辛伐他汀（Simvastatin)，
[0277]TG二Triac^dglycerol(mg/dl)，chol.二cholesterol(mg/dl)，
[027引Tot.chol.二totalcholesterol(mg/dl)，
[0279]皿L二皿Lcholesterol(mg/dl)，LDL二LDLcholesterol(mg/dl)，
[0280] 摄取量（g/day)二每天饲料的摄取量（intake)，
[0281]起始体重（g)二initialBody-wei組t(initialBW),
[028引 最终体重（g)二Body-wei組t(finalBW)，
[028引增加量（g/day)二每天体重的增加量（BWgain)，
[0284] KMUP-l-RX复合化合物影响小赢脂肪的状态巧ffectsofKMUP-l-RXonlipid levels of mice)
[0285]表二
[0286]
[028引（note)剂量二Dose (mg/kg)
[0289] TG二Triac^dglycerol (mg/dl)，chol.二cholesterol (mg/dl)，
[0290] Tot.chol. = total cholesterol(mg/dl),
[0291]皿L=皿Lcholesterol (mg/dl),LDL=LDLcholesterol (mg/dl),
[0292]Simva=Simvastatin,SimvastatinicAcid
[029引KMUP-1-CMC = KMUP-1-sodium carbo巧1 methylcellulose
[0294] KMUP-1-HA = KMUP-1-hyaluronic acid
[029引 KMUP-1-PAA = KMUP-1-Polyacrylic acid
[029引KMUP-l-PGA=KMUP-1-丫-polyglutamicAcid
[0297] KMUP-1-PGCA = polyglycolic acid
[029引 肝脏的重量与整体形