3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和抗癫痫药的联合药物的制作方法
【专利说明】3-(3-二甲基氨基H -乙基甲基-丙基)-苯酚和抗癫痫药的 联合药物
[0001 ] 本申请是申请号为200980135117 · 8 (国际申请号为PCT/EP2009/006424)、申请日 为2009年9月4日、发明名称为"3-(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和抗癫痫药 的联合药物"的中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及含(a)至少一种3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物 和(b)至少一种抗癫痫药作为组分的联合药物(combination);含所述联合药物的药物制剂 和剂型；和治疗疼痛例如神经性疼痛(neuropath i c pa in)的方法，其中组分(a)和(b)同时 或序贯给予哺乳动物，因此组分(a)可在组分(b)之前或之后给予，和因此组分(a)或(b)通 过相同或不同的给药途径给予哺乳动物。
【背景技术】
[0003] 慢性和急性疼痛病症的治疗在医学上及其重要。目前，世界各地均存在另外的不 仅限于基于阿片样物质但非常有效的治疗疼痛的需求。在最近应用镇痛药领域出现的和有 关痛觉的基础研究工作的大量科学论文中证明了迫切需要患者导向的作用和有目的的疼 痛病症的治疗，这表示对患者疼痛的成功和满意的治疗。
[0004] 即使目前用于治疗疼痛的镇痛药例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、 NSAIDS和COX抑制剂可有效镇痛，然而有时会发生副作用。在WO 01/13904中描述了含曲马 多物质和抗痉挛药物的物质组合，给药后，此类物质组合显示超-加和作用。由于超-加和作 用，总剂量和因此导致的有害副作用的风险可减少。
【发明内容】
[0005] 因此，本发明的目的是发现具有改善的性质的另外的联合药物。本发明的目的也 是发现以下的另外联合药物:此类联合药物适合治疗疼痛，且优选如果按有效剂量给予，则 与其单一组分相比。显示更少的有害副作用
[0006] 已发现，含(a)至少一种3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物和 (b)至少一种抗癫痫药物的联合药物显示镇痛作用。如果这些组分按给予患者后观察到超-加和或协同作用的重量比存在于组合物中，则可降低总给药剂量，从而减少有害副作用的 发生。
[0007] 因此，本发明涉及联合药物，该联合药物含作为组分的：
[0008] (a)式（1)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚
[0009
[0010] 任选为其纯立体异构体，尤其是对映体或非对映体之一的形式，外消旋体，或为其 立体异构体，尤其是对映体和/或非对映体按任何混合比例的混合物形式，或其任何相应的 酸加成盐，和
[0011] (b)至少一种抗癫痫药。
[0012] 在本发明联合药物的一个实施方案中，式(I)化合物选自
[0013] (lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0014] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0015] (lR，2S)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，
[0016] (lS，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0017]及其任何混合物。
[0018]在本发明联合药物的另一个实施方案中，式(I)化合物选自
[0019] (lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，和
[0020] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0021] 及其任何混合物。
[0022]在又另一个实施方案中，本发明联合药物含
[0023] (a)式（I'）（ lR，2R)-3_(3_二甲基氛基-1-乙基_2_甲基-丙基)-苯酸化合物，
[0024；
[0025]或其酸加成盐，和
[0026] (b)至少一种抗癫痫药。
[0027]式（1)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚化合物、其立体异构体及其 相应盐和它们的制备方法是熟知的，例如可从US 6，248，737 B1发现。该说明书的各部分通 过引用结合到本文中，并形成本发明公开内容的一部分。
【具体实施方式】
[0028] 本文中使用的组分(a)的定义包括任何可能形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚、其衍生物及其立体异构体，因此尤其包括溶剂合物和多晶型物、盐，尤其 是酸加成盐和相应溶剂合物和多晶型物。
[0029] 本文中使用的术语衍生物尤其包括前药，例如活性物质的醚和酯。用于选择和制 备给定物质前药的合适方法见例如"Textbook of Drug Design and Discovery〃，第3版， 2002年，第14章，第410-458页，编辑:Krogsgaard-Larsen等，Taylor and Francis中所述。 所述文献描述的各部分通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。
[0030] 如果组分(a)以对映体的混合物存在，则这种混合物可含外消旋或非外消旋形式 的对映体。非外消旋形式可例如含60 ± 5:40 ± 5; 70 ± 5: 30 ± 5; 80 ± 5:20 ± 5或90 ± 5:10 ± 5 比例的对映体。
[0031] 组分(a)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物及其立体异构体 可以酸加成盐的形式存在于本发明药用组合物中，因此可使用能够形成这种加成盐的任何 合适的酸。
[0032] 可按本领域技术人员熟知的方式，例如通过与合适的酸反应，将3-(3-二甲基氨 基-1-乙基-2-甲基-丙基）_苯酚转化为相应的加成盐。合适的酸包括但不限于盐酸、氢溴 酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸 和/或天冬氨酸。优选，在溶剂例如乙醚、异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中形成盐。 另外，三甲基氯硅烷的水溶液也适用于盐酸盐的制备。
[0033] 在本领域中，熟知通常又称为抗痉挛药的抗癫痫药，它们包括但不限于巴比妥类 和衍生物，例如甲苯比妥、苯巴比妥、扑米酮、巴比沙隆和美沙比妥；乙内酰脲衍生物例如乙 苯妥英、苯妥英、氨基(苯妥英)戊酸、米芬妥英和磷苯妥英;嘯唑烷衍生物例如甲乙双酮、三 甲双酮和依沙双酮;琥珀酰亚胺衍生物例如乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺;苯并二氮杂蕈衍生物 例如氯硝西泮；甲酰胺衍生物例如卡马西平、奥卡西平、艾利西平和卢非酰胺;脂肪酸衍生 物例如丙戊酸、丙戊酰胺、氨基丁酸、氨己烯酸、普罗加氨和噻加宾;或其他抗癫痫药例如舒 噻美、苯乙酰脲、拉莫三嗪、非尔氨酯、托吡酯、加巴喷丁、苯丁酰脲、左乙拉西坦、布瓦西坦、 selectracetam、唑尼沙胺、普加巴林、司替戊醇、拉科酰胺和贝克拉胺。
[0034]这些前述种类的抗癫痫药和其中多数单独药物的代表例如列于WHO使用的[N03] 项下的与有机物结构相关的治疗化学物质(ATC)分类(Anatomical Therapeutic Chemical (ATC)classification)，其用于药物活性成分的分类(优选的版本:2008年1月或2009年）。 有关ATC索引的进一步细节，可参考U · Fricke，J · Gi)llther,Anatomisch_therapeutisch-chemische Klassifikation mit Tagesdosen fur den deutschen Arzneimittelmarkt： Methodik der ATC-Klassifikation und