脂和膨润土。
[0064] 片剂、泡腾片、咀嚼片、糖锭剂、胶囊剂、滴剂、液汁或糖浆形式的药物制剂(剂型） 例如适合经□给药。口服药物制剂也可以是多颗粒形式，例如颗粒、小丸、球、晶体等，任选 压制成片剂，填充在胶囊中；填充在小药囊或悬浮在合适的液体介质中。也可将口服药物制 剂用肠溶衣包衣。
[0065] 适合肠胃外、局部和吸入给药的药物制剂包括但不限于溶液、混悬液、容易重新溶 解的干燥制剂和喷雾剂。
[0066] 栓剂为用于直肠给药的合适的药物制剂。储库形式、溶解形式的制剂例如任选加 入试剂以促进皮肤渗透的贴剂，为经皮给药的合适制剂的实例。
[0067] 组分(a)和(b)之一或两者可按至少部分控释形式存在于本发明药物制剂。另外， 所述组分的任何控释/即释组合也可存在于本发明药物制剂。例如，所述组分之一或两者可 从本发明制剂中释放，并具有一定延迟，例如如果经口、直肠或经皮给药。此类制剂尤其可 用于"每日一次"或"每日两次"制剂，它们分别每日仅需摄取一次或每日两次。本领域技术 人员熟知合适的控释材料。
[0068] 可用在药物制剂现有技术中熟知的材料、手段、装置和方法，制备本发明药物制 剂，见例如"Remingtor/ s Pharmaceutical Sciences"，A.R.Gennaro(ed.)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa. (1985)，尤其是第8部分，第76-93章中所述。
[0069] 为得到固体药物制剂例如片剂，例如，可用药物载体例如常规片剂成分例如玉米 淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的胶和药物稀释剂 例如水，将药用组合物的组分制粒，以便形成含均匀分布的组分的固体组合物。术语"均匀 分布"表示组分均匀分布在整个组合物中，以便使所述组合物可容易的分为相等有效的单 位剂量形式，例如片剂、丸剂或胶囊剂等。然后将固体组合物分为单位剂量形式。也可将本 发明药用组合物的片剂或丸剂包衣或按不同方式混合，以提供具有控释特性的剂量形式。
[0070] 如果组分中的一种将在另一种组分之前，例如之前至少30分钟或1小时释放，可制 备具有相应释放特性的药物制剂。这种制剂的一个实例为渗透驱动的释放系统，该释放系 统通过包衣实现一种组分的延迟释放，该包衣本身含有因此较早释放的另一种组分。在尤 其适用于经口给予的这种释放系统中，该释放系统的至少部分，优选所有的表面，优选与释 放介质接触的那些部分为半透性的，优选包有半透性包衣，以使一个或多个表面对释放介 质是可渗透的，但对活性成分基本上、优选完全是不可渗透的，一个或多个表面和/或任选 包衣含至少一个用于释放活性成分的孔。另外，与释放介质接触的那个/那些表面精确的提 供有包衣，该包衣含有并释放另一种组分。这优选表示片剂形式的系统，该系统含释放孔、 渗透性药用组合物芯、半透膜和膨胀时施加压力的聚合物部分。这种系统的合适实例为由 ALZA Corporation，USA按商品名QR0S.?，尤其是QR〇S?Push_Pul 1?系统、〇R〇S?延 迟的 Push-Pul 1?系统、OROS? 多层 Push-Pul 1?系统、〇R〇S? Push-Stick 系统，在特殊 情况下也按L-0R0S?销售的系统。
[0071] 渗透驱动的释放系统的实施方案和实例为例如在美国专利4,765,989、4,783,337 和4,612,008中公开的那些，这些专利的各自内容全部通过引用结合到本文中，且形成本发 明公开的一部分。
[0072] 合适的药物制剂的又一个实例为凝胶骨架片，例如由Penwest Pharmaceuticals (例如名为TimeRX)开发的产品。在美国专利5,330,761、5,399，362、5,472,711 和5,455,046 中提供了合适的实例，这些专利的各自内容全部通过引用结合到本文中，并形成本发明公 开的一部分。药物活性成分不均匀分布的延迟型骨架制剂尤其合适，因此，例如，一种组分 可分布在骨架外部区域(与释放介质最快接触的部分），另一种组分分布在骨架的内部。当 与释放介质接触时，外部骨架层开始(且迅速)膨胀，且首先释放第一组分，然后另一种组分 显著(更多）的延迟释放。合适的骨架的实例包括含1-80% (重量）的一种或多种亲水或疏水 聚合物作为药学上可接受的骨架形成物的骨架。合适的骨架的又一个实例可从US 4,389， 393中推测，其相应的内容通过引用结合到本文中，且形成本发明公开的一部分。
[0073] 本发明药物活性联合药物给予患者的量可不同，取决于本领域技术人员熟知的不 同因素，例如患者的体重、给药途径或疾病的严重性。
[0074] 在再一个方面，本发明涉及本文中所述本发明联合药物治疗疼痛的用途，所述疼 痛优选包括但不限于炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛、偏头痛和癌性疼 痛。
[0075] 在另一个方面，本发明涉及本文中所述本发明联合药物在制备用于治疗疼痛的药 物中的用途，所述疼痛优选包括但不限于炎性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏 痛、偏头痛和癌性疼痛。
[0076] 在另一个方面，本发明涉及在哺乳动物，优选人中治疗疼痛的方法，该方法包括给 予所述哺乳动物有效量的本文中所述本发明联合药物。
[0077]实施例 [0078] 药理方法：
[0079] 根据Chung的体内试验
[0080] 可按Kim SH，Chung JM所述的Kim&Chung试验，测定导致本发明组合物的超-加性 作用/协同作用的组分(a)和(b)的重量比。通过将大鼠的脊柱段神经结扎制备外周单神经 病的实验模型。Pain 1992; 50:355-63。所述参考文献通过引用结合到本文，并形成本发明 公开的一部分。
[0081 ]将绷带施加在雄性 Sprague-Daw ley大鼠（140_160g体重，Janvier，Genest St. Isle ,France)的左L5/L6脊神经上。动物在同侧爪上发生触觉异常性疼痛。手术后3-4 周，在同侧和对侧后爪上，通过电子von Frey爪触觉测试仪测量触觉异常性疼痛阈值基线 (缩回阈值）（Somedic，Schweden)。试验和基线测量后，将（IR，2R)-3-(3-二甲基氛基-1-乙 基-2-甲基-丙基)-苯酚盐酸盐(下文中称为盐酸他喷他多或他喷他多-HCl)、（S)-普加巴林 和本发明他喷他多-HCl和（S)-普加巴林联合药物分别溶于0.9 % NaCl溶液，通过静脉内 (i.v.)途径注射(施用体积5ml/kg)。将动物随机分组，每组10只，用于各试验剂量和溶媒 (0.9 % NaCl溶液），在给药前0.5h和静脉内给药后几个时间点（0.5、1和3小时）测试触觉缩 回阈值。测试同侧和对侧后爪反应。用电子von Frey长丝进行刺激，由5次独立刺激得到的 结果计算在给定时间各动物的缩回阈值的中值。通过与Chung动物的前药阈值（=0 % MPE) 和假性手术动物的对照阈值（1 〇〇 %MPE)相比较，损伤爪的缩回阈值按％ MPE (最大可能的作 用）表示。截止值设在100 %MPE。在各试验时间点，作为个体间％MPE值，计算各化合物和溶 媒的作用。
[0082]通过两因素方差分析（ANOVA)，并重复测量，分析数据（抗异常性疼痛效力（％ MPE)、同侧、爪缩回阈值（g)、同侧-和对侧）。如果有显著治疗作用，进行事后分析和 Bonferroni调整。如果P<0.05,则认为结果在统计学上有显著性。通过回归分析，来确定各 药物达到峰值作用时的抗异常性疼痛效力（％MPE)的ED 5q值和95 %置信区间（95 % Cl)。 [0083]通过所谓的固定比例的联合药物的理论加性ED5q值与实验测定的ED5q值的统计学 比较，进行结果的分析(按Tallarida RJ，Porreca F，and Cowan A.的等福射分析，用等福 射测量图（isobol