HA疫苗制剂。
[0081 ](比较例4~7)
[0082] (冷冻干燥流感HA疫苗制剂）
[0083] 二糖变更为表4所示的单糖或Ξ糖，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感 HA疫苗制剂。
[0084] (实施例18~21)
[0085] (冷冻干燥流感HA疫苗制剂）
[0086] 流感HA抗原的含量如表5所示变更，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干燥流感 HA疫苗制剂。
[0087] (实施例 22、23、24)
[0088] (冷冻干燥流感HA疫苗制剂）
[0089] 流感HA抗原的种类和含量如表6所示变更，除此之外与实施例1同样地得到冷冻干 燥流感HA疫苗制剂。
[0090] (比较例8、9、10)
[0091] (液态流感HA疫苗制剂）
[0092] 没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥而直接使用含流感疫苗抗原的水溶液，除此 之外与实施例22、23、24同样地得到液态流感HA疫苗制剂。
[0093] <测定例2:保存后的流感HA疫苗的活性测定〉
[0094] 封闭加入有流感HA疫苗制剂的管的盖后，将管装入到加入有干燥剂的密闭容器， 30°C或40°C下保存一个月。
[0095] 实施例1~9、12~17、比较例1~7中，对于加入上述组成的制备用PBS100化L并且 再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
[0096] 实施例10、11中，对于加入蒸馈水50化进行再溶解、加入上述组成的制备用PBS而 制成1000化的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
[0097] 实施例18、19、20、21中，对于分别加入上述组成的制备用?88 80化1^、60化1^、40化 L、20化L并且再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与测定例1同样地进行测定。
[009引实施例22及比较例8、实施例23及比较例9、实施例24及比较例10中，对于分别加入 上述组成的制备用PBS 300化(A型Η3Ν2)、1200^(Β型维多利亚系（Victoria lineage))、 20000化(B型山形系(Yamagata lineage))并且再溶解而成的流感HA疫苗制剂的HA效价，与 测定例1同样地进行测定。
[0099] 将没有添加二糖并且没有进行冷冻干燥的比较例1的液态流感HA疫苗制剂在5°C 下保存时的HA效价设为100%时的相对值（％ )记载于表2~6中。
[0100] [表 2]
[0101]
[0102] 由表2的结果确认了若添加薦糖(和光纯药工业制）、麦芽糖(和光纯药工业制）、蜜 二糖(和光纯药工业制）、帕拉金糖(和光纯药工业制)并且将流感HA抗原冷冻干燥则即使在 40°C下保存1个月、HA效价也得到稳定维持。
[0103] 添加薦糖的情况下，确认了若添加薦糖20~25w/v% (相对于流感HA抗原1重量份、 薦糖400~500重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则能最稳定地维持HA效价(实施例1、6)。 添加麦芽糖的情况下，确认了若添加麦芽糖10~40w/v% (相对于流感HA抗原1重量份、麦芽 糖200~800重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则能最稳定地维持HA效价。
[0104]另外确认了，即使改变冷冻干燥前液量、HA效价也得到稳定维持(实施例10、11)。 [010 引[表 3]
[0106]
[0107]由表3的结果确认了，流感HA抗原若不加入任何物质来进行冷冻干燥则活性显著 降低（比较例2)。另外确认了，若将添加有薦糖20w/v%的流感HA抗原直接W液体形式在40 °C下保存1个月则随着时间推移而HA效价降低(比较例3)。
[010 引[表 4]
[0109]
[0110] 由表4的结果确认了，若添加单糖(葡萄糖(和光纯药工业制）、半乳糖(和光纯药工 业制)或果糖(和光纯药工业制））或者Ξ糖(蜜Ξ糖(和光纯药工业制））20w/v %并且对流感 HA抗原进行冷冻干燥则HA效价降低。
[0111] [表 5]
[0112]
[0113]由表5的结果确认了，若添加薦糖20w/v%并且对流感HA抗原进行冷冻干燥，则即 使在40°C下保存1个月，对于100~40化gHA/mL的流感HA抗原含量(相对于流感HA抗原1重量 份、薦糖500~2000重量份)中的任意一种而言，HA效价也得到稳定维持。
[0114]
[0115] 由表6的结果确认了，与A型H1N1同样地，对于A型H3N2(A/Victoria/361/2011、阪 大微生物病研究会制）和B型（B/Brisbane/60/2008(维多利亚系）或B/Wisconsin/1/2010 (山形系）、阪大微生物病研究会制)而言，若添加薦糖20w/v%(相对于A型H3N2的1重量份为 薦糖500重量份，相对于B型(维多利亚系）1重量份为薦糖667重量份，相对于B型（山形系）的 1重量份为薦糖500重量份)并且将流感HA抗原冷冻干燥则即使40°C下保存一个月、HA效价 也得到稳定维持。
[0116] 产业上的可利用性
[0117] 根据本发明，可W提供即使没有严密进行低溫管理来进行保存也可W稳定地维持 流感疫苗抗原的活性并且能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。另外，根据本发明，可W提 供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。
【主权项】
1. 一种流感疫苗干燥制剂，其特征在于，其含有流感疫苗抗原和二糖，所述二糖为选自 由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖 酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三 氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。2. 根据权利要求1所述的流感疫苗干燥制剂，其中，二糖的含量相对于流感疫苗抗原中 的HA抗原1重量份为40~600重量份。3. 根据权利要求1或2所述的流感疫苗干燥制剂，其中，流感疫苗抗原为裂解疫苗抗原 或亚单位疫苗抗原。4. 根据权利要求3所述的流感疫苗干燥制剂，其中，流感疫苗抗原为裂解疫苗抗原。5. 根据权利要求1、2、3或4所述的流感疫苗干燥制剂，其中，二糖为选自由蔗糖、麦芽 糖、帕拉金糖和蜜二糖组成的组中的一种以上。6. -种流感疫苗干燥制剂的制造方法，其特征在于，其对含流感疫苗抗原的水溶液在 非加热下进行干燥，该含流感疫苗抗原的水溶液含有流感疫苗抗原和二糖， 所述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、 异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、 刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。7. 根据权利要求6所述的流感疫苗干燥制剂的制造方法，其中，含流感疫苗抗原的水溶 液中的二糖的含量为2~30w/v%。8. 根据权利要求6或7所述的流感疫苗干燥制剂的制造方法，其中，非加热下进行干燥 的方法为减压干燥法或冷冻干燥法。
【专利摘要】本发明的目的在于，提供即使没有严密进行低温管理来进行保存、也可以稳定地维持流感疫苗抗原的活性，能够稳定地供给的流感疫苗干燥制剂。还提供该流感疫苗干燥制剂的制造方法。本发明为一种流感疫苗干燥制剂，其含有流感疫苗抗原和二糖，前述二糖为选自由蔗糖、麦芽糖、帕拉金糖、蜜二糖、异麦芽酮糖醇、纤维二糖、异乳糖、异麦芽糖、槐糖、乳糖酸、昆布二糖、木乙糖、松二糖、龙胆二糖、芸香糖、曲二糖、黑曲霉糖、刺槐糖、新橙皮糖、三氯蔗糖和麦芽糖醇组成的组中的一种以上。
【IPC分类】A61K39/145, A61K47/26, A61P31/16, A61K9/19
【公开号】CN105530955
【申请号】CN201480050271
【发明人】清远英司, 堀光彦, 浅利大介, 冈崎有道, 深坂昌弘
【申请人】日东电工株式会社
【公开日】2016年4月27日
【申请日】2014年10月2日
【公告号】US20160206728, WO2015050177A1