吸入器的制造方法
【专利摘要】一种吸入器装置，包括：外壳(2)，覆盖所述外壳(2)的底板(4)，与所述底板(4)一体化的药物储存器(10)，位于所述底板(4)上方的吸口(3)，覆盖所述吸口(3)的盖(1)，至少一个穿刺元件(11)，致动部件(5)，弹簧(12)，其特征在于所述吸入器装置为两铰链系统(6，8)，其中所述底板(4)连接至铰链(6)；所述吸口(3)和所述盖(1)连接至铰链(8)。
【专利说明】
吸入器
技术领域
[0001]本发明涉及一种用于吸入胶囊中所含有的粉末状药物组合物的吸入装置，所述胶囊插入于该吸入装置的药物储存器中。
【背景技术】
[0002]吸入装置的发明为治疗和管理呼吸系统疾病铺设了一条无障碍的道路。现今干粉吸入装置在靶向给药至受影响的肺呼吸道领域中发挥着重要的作用。自1967年干粉吸入器(DPI)已经面世，Aventis第一个开发名为SPINHALER的DPI用于递送色甘酸钠。自此，在吸入装置的设计和使用方面观察到许多改进。
[0003]通常粉末吸入装置用于从胶囊吸入单剂量或多剂量的粉剂药物。该装置配置为具有容纳含有粉剂药物的胶囊的药物储存器。在吸入过程中，具有穿刺机制的装置刺穿胶囊，使药物能够分散到使用者吸入的空气中。空的胶囊保留在装置中，然后在下次使用该装置之前将其丢弃。
[0004]US 3，807，400公开了具有涡流室的吸入装置中的一些改进，装置在它们本身已知的基本操作中可以被考虑，且旨在分散填充有粉末状药物组合物的胶囊的内容物。根据本发明的装置提供了为伸缩结构的吸口和两个按照径向相对位置放置在可转的部件中且由该部件驱动的穿刺装置，当延伸时伸缩结构形成涡流室，后面提到的部件的壁炉架形成有能够向两个穿刺装置提供一些穿刺操作的凸轮。
[0005]US 8，006，695描述了用于从可刺穿的胶囊吸入药物的吸入器装置，该吸入器装置包括用于容纳医药胶囊的外壳；用于封闭外壳的封闭工具，所述封闭装置相对于外壳可以移动;适合于刺穿医药胶囊的穿刺工具;其中封闭装置相对于外壳的移动引起穿刺装置的移动。本发明还提供了用于医药胶囊的储存器，该医药储存器包括适用于容纳医药胶囊的腔室;和用于在通过该腔室的液体流中产生湍流的工具，在使用中，湍流的液体流引起由腔室容纳的胶囊的振动以帮助释放胶囊中所含有的药物。
[0006]US 7,694,676描述了一种用于从胶囊吸入粉末状药物组合物的吸入器，该吸入器包含:下部;可以锁至下部上的板，用该板可以将下部封闭；用于容纳胶囊的胶囊储存器，该储存器适于降入下部;可锁至该板的吸口；通过封闭元件在封闭位置覆盖并锁住吸口的盖，下部、板、吸口和盖通过单一接头铰接在一起。
[0007]US 8，022，082公开了一种吸入器，包括:含有两个窗口的外壳，其中具有进气口且设有由屏幕外壳固定的屏幕的平面，连接至具有按钮的平面的吸入室，该吸入室具有两个尖锐与弹簧相反地可移动的针，连接至外壳、平面和通过轴使它能够翻开和关闭的盖的吸口和三个在围绕胶囊室的中心区且在屏幕外壳及屏幕的下面、直径小于Imm的孔。
[0008]US 7，252，087公开了一种利用多功能致动部件的吸入器。如在1^‘087中公开的多功能致动部件在第一功能位置允许封闭元件脱离外壳的下部，且在第二功能位置允许吸口转离外壳的下部。
[0009]US 7，284，553公开了一种根据伯努利原理操作的粉末吸入器。它公开了一种具有胶囊室的吸入器，该吸入器包含胶囊室的内表面上或者胶囊的外表面上的凸起元件。
[0010]尽管现有技术讨论了许多不同种类的用于递送药物的吸入器，本领域仍然需要基于影响治疗依从性的因素，如待递送的药物、便于操作和患者的偏好设计和开发改善的用于粉末吸入剂递送的吸入器。因此本发明旨在通过在它们的操作方面进一步改善已知的吸入器来充分解决本领域中已有的这些和其它需要。
[0011]因此，本发明涉及具有两铰链系统、旨在分散粉末状药物组合物的内容物的改进的吸入装置。
[0012]在干粉吸入器的正常使用中，患者打开盖，然后打开吸口，并插入含有粉末状药物组合物的胶囊。然后患者按压致动部件，导致刺穿含有粉末状药物组合物的胶囊。连接至致动部件的穿刺元件从一侧刺穿胶囊，使得当患者从吸口吸入时胶囊中含有的粉末状药物组合物出来。
[0013]本发明的吸入器中的“两铰链”设计采用了两个单独的铰链。一个铰链用于盖和吸口且第二个铰链用于底板。当需要时患者只需要打开底板。第二个不同的铰链的使用防止底板意外打开，从而避免药物的污染。此外，非突出的致动部件使装置的操作和储存非常方便。
[0014]此外，吸入器的形状在整个顶部和一侧为圆形，吸入器的形状以一定的角度配置，以这种方式患者能适当地握住该装置且发现在握住装置期间很方便开动装置且不会失去控制。
[0015]发明目的
[0016]本发明的目的为克服现有技术的缺陷。
[0017]本发明的另一个目的为提供具有两铰链系统(6，8)的吸入器装置。
[0018]本发明的另一个目的为提供具有两铰链系统的吸入器装置，其中吸口(3)和盖(I)连接至一个铰链(8)
[0019]本发明的另一个目的为提供具有两铰链系统的吸入器装置，其中底板(4)与吸口和盖分开铰接至铰链(6)。
[0020]本发明的另一个目的为提供使用不具有任何孔的底板(4)的吸入器。
[0021]本发明的另一个目的为提供吸入器，其中握持辅助物(9)设置在致动部件(5)的远端。
【发明内容】
[0022]根据本发明的一个方面，提供了一种吸入器装置，包括外壳(2)，覆盖所述外壳(2)的底板(4)，与所述底板(4)一体化的药物储存器(10)，位于所述底板(4)上方的吸口(3)，覆盖所述吸口(3)的盖(I)，至少一个穿刺元件(11)，致动部件(5)，弹簧(12)，其特征在于所述吸入器装置为两铰链系统(6，8)，其中所述底板(4)连接至铰链(6);所述吸口(3)和所述盖(I)连接至铰链(8)。
【附图说明】
[0023]图1说明了根据本发明的吸入器的基本组件，其中外壳(2)容纳底板(4)并被底板
(4)、吸口(3)和握持辅助物(9)所覆盖。底板(4)连接至铰链(6)，吸口(3)和盖(I)不同于底板一起铰接至铰链(8)。握持辅助物(9)设置在致动部件(5)的远端。
[0024]图2说明了安装在底板(4)下面的药物储存器(10)的顶视图。
[0025]图3说明了位于与药物储存器(10)—体化的底板(4)上方的吸口(3)的封闭视图。两个铰链(6，8)不同地标记。
[0026]图4说明了吸入器的径向局部剖视图，其描绘了盖(1)、吸口(3)、穿刺元件(11)、致动部件(5)、弹簧(12)、药物储存器(1)、观察窗(7)以及连接至铰链(8)的吸口和盖。
[0027]图5说明了在完全封闭状态下吸入器的侧视图。
[0028]图6说明了不具有任何孔的吸入器底板(4)的俯视图。
[0029]图7说明了具有不同的两个铰链系统(6，8)的吸入器。
[0030]图8说明了在本发明的吸入器中压力差的平方根对流速的曲线图，描绘了相对高的空气流动阻力。
【具体实施方式】
[0031]下面给出本发明的简化概要以提供对本发明的一些方面的基本理解。此概述并非本发明的广泛综述。它并不旨在确定本发明的关键/重要要素或描绘本发明的范围。其唯一的目的在于作为稍后给出的本发明的更详细的描述的前奏以简化的形式给出本发明的一些概念。
[0032]根据本发明，提供了一种用于从胶囊吸入粉末状药物组合物的吸入器，所述胶囊在使用之前插入该吸入器中设置的药物储存器中。根据本发明，在将胶囊插入该装置的药物储存器之后，患者可以按压致动部件，致动部件可以从静止位置被移动，从而与至少一个可以进入药物储存器的穿刺元件共同作用。胶囊被一个穿刺元件的最小部分刺穿，药物组合物释放。
[0033]从以下详细的描述结合本发明的附图、公开的示例性实施方式，本发明的其它方面、优势和突出的特点对本领域技术人员来说将变得明显。
[0034]如图1、2、3和4所示，根据本发明的吸入器基本上由容纳底板(4)并被底板(4)覆盖的外壳(2)、具有握持辅助物(9)的吸口(3)组成;所述底板(4)连接至铰链(6)，吸口(3)和盖
(I)不同于底板一起铰接至铰链(8);握持辅助物(9)设置在致动部件(5)的远端。观察窗(7)还允许观察装置的内部元件。药物储存器(10)安装在底板(4)的下面。从致动部件(5)的内部连接一个以上用于刺穿胶囊的穿刺元件(11)且弹簧(12)也配置成连接致动部件;特征在于当从外部按压致动器时，弹簧元件(12)被压缩并使穿刺元件(11)能够线性移动并刺穿胶囊以便释放胶囊内部的药物且之后弹簧元件缩回。
[0035]在以下描述和权利要求书中所用的术语和词汇不局限于书目含义，而仅被发明人使用以能够清楚和一致理解本发明。
[0036]盖子(I)通过防止进入灰尘或任何其它外来颗粒为装置组件提供保护。
[0037]吸口(3)为患者通过它来吸入粉末状药物组合物的组件。
[0038]底板(4)确保牢固地保持药物储存器(1)且为了药物的平稳流动药物储存器(10)始终保持对齐吸口(3)。
[0039]致动部件(5)负责锁定和开启盖(I)并将穿刺元件(11)保持在适当的位置。当向上移动致动部件(5)时，确保适当刺穿胶囊，以这种方式粉末状药物组合物可以被患者吸入。
[0040]铰链(6)负责将底板保持在适当的位置，以这种方式药物储存器(10)总是对齐吸口⑶。
[0041 ]观察窗(7)提供药物储存器(10)的观察，使患者确定胶囊存在于药物储存器(10)中。
[0042]铰链(8)负责盖(I)和吸口(3)的适当移动。
[0043]吸口上的握持辅助物(9)为患者提供了打开吸口(3)的手柄以便含有粉末状药物组合物的胶囊可能被放入药物储存器(10)中。
[0044]在本发明的一个实施方式中，以以下方式操作吸入器。
[0045]a)通过按压致动部件(5)打开盖(I)
[0046]b)盖(I)被向上拉起并远离底板以暴露吸口(3)
[0047]c)通过拉位于吸口(3)两侧的握持辅助物(9)将吸口(3)打开
[0048]d)将胶囊放进本发明的吸入器的药物储存器(10)中
[0049]e)关紧吸口(3)。盖(I)保持打开
[0050]f)本发明的吸入器被保持在吸口(3)指向上的位置
[0051]g)按压致动部件(5)以移动穿刺元件(11)刺穿胶囊
[0052]h)从胶囊吸入粉末状药物组合物。
[0053]装置可以由任何合适的材料制成。优选地装置由塑料，例如ABS(丙烯酸丁二烯苯乙烯)、PC(聚碳酸酯)、PA(聚缩醛)或PS(聚苯乙烯)或其混合物制成，或者由抗静电材料(迭尔林或不锈钢)制成。
[0054]相比于现有技术已知的装置，根据本发明的吸入器允许更可靠地递送药物组合物。
[0055]本发明的吸入器的优点如下:
[0056]1.当需要时患者只需要打开底板。使用第二个不同的铰链防止底板的意外打开，从而避免污染药物。
[0057]2.而且，非突出的致动部件使装置的操作和装置的储存非常方便。
[0058]3.此外，吸入器的形状在整个顶部和一侧为圆形，吸入器的形状以一定的角度配置，以这种方式患者能适当地握住该装置且发现在握住装置期间很方便开动装置且不会失去控制。
[0059]测量具有两个铰链系统、使用不具有任何孔的底板的吸入器装置的流动阻力为约
0.07/L min—I从而产生约40L min—1的流动速率且从吸入器的一边到另一边的压力差为约
4kPa0
[0060]利用下式可以计算流动阻力=R= Ptx5A)
[0061]其中Q为流动速率(L/min)，P为从吸入器的一边到另一边的压力差(kPa)且R为流动阻力[kPa°.5/(L/min)]。
[0062]在该系统中，在2kpa和6kpa之间的吸入压力差产生每分钟约25至55升之间的合成流速。
[0063]本发明涉及如上所述的吸入器装置在通过吸入给予粉末状药物组合物中的应用，所述粉末状药物组合物适用于治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
[0064]压力差对流速的曲线取决于吸入器的结构。
[0065]对根据本发明的吸入器进行测试以测量其流动阻力，流动阻力为吸入器的重要特性。
[0066]根据伯努利原理，当以压力差的平方根对流速作图时，吸入器的阻力为曲线的线性部分的斜率。在图8中可以看出针对根据本发明的吸入器装置的示例图。图8中所示的图表明了相对高的气流阻力，曲线随流速快速增加。
[0067]根据本发明的吸入器可以包含根据不同的粉剂药物具有不同的特性这一认识提供的设计特征。因此，为了提高递送效率，应针对待递送的具体药物有利地调节吸入器的流动参数。这些调节可以通过调节气流来进行。气流可以通过钻额外的供气孔或通过增加或减小供气孔的开口尺寸来控制。
[0068]优选的，胶囊中含有的粉末状药物组合物为干燥的粉剂药物。术语胶囊旨在进行广义地理解并包含对于粉末状药物组合物任何合适的容器。胶囊可以由任何合适的材料，包含明胶、HPMC或塑料来形成。
[0069]在一个实施方式中，本发明提供了包含可以通过吸入给药的粉剂药物的药物组合物。关于这点特别优选的是选自抗胆碱能类药物、β_2激动剂、类固醇、PDE IV-抑制剂、LTD4拮抗剂和EGFR-激酶抑制剂之中的药物组合物。
[0070]供使用的抗胆碱能类药物优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式和任选地其溶剂化物和/或水合物的形式的噻托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、异丙托溴铵、格隆盐(glycopyrronium salts)、曲司氯钱、托特罗定、托品2,2-二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2，2_二苯基丙酸酯甲溴化物、东莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物、托品3，3’，4，4’_四氟三苯乙醇酯甲溴化物(tr0pen013，3 ’ ,4,4'-tetraf luorobenzilate methobromide)、东首菪醇3,3 ’ ,4，4 四氣三苯乙醇酯甲溴化物(scopine 3,3’ ,4,4'-tetraf luorobenzilate methobromide)、托品4，4’_二氣三苯乙醇酯甲溴化物(tropenol 4,4’ -dif luorobenzilate methobromide)、东首菪醇4,4 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(scop ine 4,4’ -dif luorobenz i late methobromide)、托品3，3 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(tropenol3,3 ’-dif luorobenzilate methobromide)、东首菪醇3,3 ’ -二氣三苯乙醇酯甲溴化物(scopine3,3 ’ -dif luorobenzi late methobromide)、托品9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、环丙基托品三苯乙醇酯甲溴化物(eyelopropyltropine benzilate methobromide)、2，2_二苯基丙酸酯环丙基托品甲溴化物、环丙基托品9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、环丙基托品9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、环丙基托品-9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、环丙基托品9-羟基-芴-9-羧酸酯甲溴化物、甲基4，4’_二氟三苯乙醇酯环丙基托品甲溴化物、托品9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-羟基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、东莨菪醇9-甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-乙基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物、托品9-二氟甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物和东莨菪醇9-羟甲基-氧杂蒽-9-羧酸酯甲溴化物之中。
[0071]所采用的β-2激动剂优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式和任选地其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式的沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、溴沙特罗、卡布特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、海索那林、异丁特罗、新异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、左旋沙丁胺醇、马布特罗、美卢君(meluadrine)、奥西那林、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗、丙卡特罗、瑞普特罗、利米特罗、利托君、沙美特罗、沙甲胺醇、索特瑞醇(soterenot)、沙丰特罗(sulphonterol)、噻拉米特、特布他林、妥鲁特罗、CHF-1035、!101(1]-81、1(1^-1248、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基-苯基)-乙氨基]-己基-氧基}_ 丁基)_苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-P奎琳-2-酬、4_轻基_7_[2_{[2-{ [3_(2_苯基乙氧基)丙基]横醜基}乙基]-氛基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟基苯基)-2-[4-(1_苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4_甲氧基苄基-氨基)-4-羟基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1_[ 2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]_2_[ 3-( 4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2Η-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[ 2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-{4-[3-(4_甲氧苯基)-1，2，4_三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2Η-1，4-苯并恶嗪-3-(4H)_酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和1_( 4-乙氧基幾基氨基-3-氛基-5-氣苯基)-2-(叔丁基氨基)-乙醇之中。
[0072]所采用的类固醇类优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式和任选地其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂化物和/或水合物的形式的泼尼松龙、泼尼松、布替可特丙酸酯(butixocortprop1nate)、RPR-106541、氟尼缩松、倍氯米松、曲安西龙、布地奈德、氟替卡松、莫米松、环索奈德、罗氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-氟代甲基6.正交.，9.正交.-二氟代-17.正交._[ (2-呋喃基羰基)氧基]-1 I.正交.-羟基-16.正交.-甲基-3-氧代-雄甾-1，4_二稀-17.正交._硫代羧酸酯((S)-fluoromethyl6.quadrature.,
9.quadrature.-difluoro-17.quadrature.-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-
11.quadrature.-hydroxy-16.quadrature.-methy1-3-oxo-androsta-l,4-diene-17.quadrature.-carboth1nat e)、(S)_(2_氧代-四氢-呋喃_3S_基)6.正交.,9.正交.-二氟代-1 1.正交.-羟基-16.正交甲基-3-氧代-17.正交.-丙酰氧基-雄留-1，4-二烯-17.正交._ 硫代竣酸酯((S)-(2-oxo-tetrahydro-furan_3S-yl )6.quadrature.,9.quadrature.-difluoro-11.quadrature.-hydroxy-16.quadrature.-methyl-3-oxo_17.quadrature.-prop1nyloxy-androsta-1,4-diene-17.quadratur-e.—carboth1nate)和艾泼诺酉旨(etiprednol-dichloroacetate，BNP_166)之中。
[0073]所采用的TOEIV抑制剂优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式和任选地其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂化物和/或水合物的形式的恩丙茶碱、茶碱、罗氟司特、西洛司特(cilomilast)、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591 )、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普马芬汀(pumafentine)、(-)对-[(4aR*, 1bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4, 4a, 1b-六氢-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][l，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯甲酰胺、(R)-( + )-l-(4-溴苄基)-4-[(3_环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-异硫脲基]苄基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇]、(R)-( + )_乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亚基]乙酸酯、(S)-(-)-乙基[4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2—亚基]乙酸酯、00?840、837-198004、0-4418、^)-168787、1'-440、T-2585、沙罗茶碱(arofyllin)、阿替佐南(atizoram)、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9!1-啦唑并[3，4-c]-l，2，4—三唑并[4，3-a]吡啶和9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-l，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶之中。
[0074]所采用的LTD4拮抗剂优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式，任选地其药理学上可接受的酸加成盐的形式以及任选地其盐和衍生物、其溶剂化物和/或水合物的形式的孟鲁司特，1-(((10-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基一2-丙基)苯基)硫代)甲基环丙烧乙酸，l-(((l(R)-3(3-(2_(2,3-二氯噻吩并[3，2_b] [!比啶_5_基)-(E)-乙稀基)苯基)_3_(2_( 1-轻基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫代)甲基)环丙乙酸，普仑司特，扎鲁司特，[2-[ [2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，MCC-847(ZD-3523)，MN-001，MEN-91507(LM-1507)，VUF-5078，VUF-K-8707和L-733321之中。
[0075]所采用的EGFR-激酶抑制剂优选地选自任选地其外消旋体、对映体或非对映体形式和任选地其药理学上可接受的酸加成盐、其溶剂化物和/或水合物的形式的西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF、Mab ICR_62、4_[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_6_{[4_(吗啉-4-基)_1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基} -7-环戊氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6_{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-吗啉-
4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-( {4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)_(四氢呋喃-2-基)甲氧基]喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6，7-双-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(10-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-(1]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_乙氧基-喹啉、4-[(R)_(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_[(四氢呋喃-2-基)甲氧基]喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，
5-二甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰胺基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-
6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[ 1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺酰胺基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[l-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(顺式-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基氨基]-环己-1-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{l-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-( 1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3_乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[(3_氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(Ν-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7_甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)_环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-甲基氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-环己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲氨基-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反式-4-{N-[(吗啉-4-基)碳基]-N-甲基-氨基}-环己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4- [ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[ 2-( 2，2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[ (S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[ (3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[ (2-甲氧乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基} -7-甲氧基-喹唑啉之中。
[0076]酸加成盐(使用药理学上可接受的酸能够形成该化合物)的示例包括选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、硝酸氢盐、马来酸氢盐、醋酸氢盐、苯酸氢盐、柠檬酸氢盐、富马酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸氢盐、琥珀酸氢盐、苯酸氢盐和对甲苯磺酸氢盐之中的盐，优选地选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、富马酸氢盐和甲磺酸氢盐之中的盐。
[0077]粉末状药物组合物可以含有上述活性物质及其盐、酯，或者这些活性物质、盐、酯的组合。
[0078]尽管在本文中参考具体的实施方式对发明进行了描述，但可以理解的是，这些实施方式仅是说明了本发明的原理和应用。因此，可以理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，对示例性的实施方式可以作出许多修改且可以设计其他安排。
【主权项】
1.一种吸入器装置，包括: -外壳⑵、 -覆盖所述外壳(2)的底板(4)、 -与所述底板(4) 一体化的药物储存器(1)、 -位于所述底板(4)上方的吸口(3)、 -覆盖所述吸口(3)的盖(1)、 -至少一个穿刺元件(11)、 -致动部件(5)、 -弹簧(⑵， 其特征在于所述吸入器装置为两铰链系统(6，8)，其中 -所述底板(4)连接至铰链(6)， -所述吸口( 3)和所述盖(I)连接至铰链(8)。2.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中所述底板(4)与所述吸口(3)和盖(I)分开铰接。3.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中从所述致动部件(5)的内部连接所述穿刺元件(11)04.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中所述弹簧(12)配置为连接所述致动部件(5)。5.根据权利要求4所述的吸入器装置，其中为了辅助穿刺，当按压所述致动部件(5)时，所述致动部件(5)导致所述弹簧元件(12)被压缩，使得所述穿刺元件(11)能够线性移动。6.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中所述装置还包括所述吸口(3)上的握持辅助物(9)，所述握持辅助物(9)提供了用于打开所述吸口( 3)的握持件。7.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中所述装置还包括观察到所述吸入器装置的对面的观察窗(7)。8.根据权利要求6所述的吸入器装置，其中所述握持辅助物(9)设置在所述致动部件(5)的远端。9.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中将所述药物储存器(10)安装在所述底板(4)的下面。10.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中所述底板不具有任何孔。11.根据权利要求1所述的吸入器装置，其中将所述药物储存器(10)设计为含有胶囊，所述胶囊具有粉末状药物组合物。12.根据权利要求11所述的吸入器装置，其中所述粉末状药物组合物适用于通过吸入治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病。13.根据权利要求11所述的吸入器装置，其中所述胶囊中含有的所述粉末状药物组合物为干燥的粉剂药物。
【文档编号】A61M15/00GK106029140SQ201580010117
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2015年2月23日
【发明人】韦诗瓦杰特·拜德, 拉克尤兰姆·阿姆佩尔拉亚尼·帕塔比, 罗希尼·皮姆波, 毕修·舒贝
【申请人】鲁平有限公司