制备脂质体悬浮液的系统的制作方法
【技术领域】
[0001]本实用新型关于一种脂质体悬浮液的系统，尤指一种可单孔径过滤、可窄化粒径分布、且可大规模生产的脂质体悬浮液的系统。
【背景技术】
[0002]脂质体具有由I层以上的脂质双层所包围的内相的微细闭合小胞，可将水溶性物质保持于内相中，并将脂溶性物质保持于脂质双层中。脂质体可作为药物、化合物、遗传物质等物质的载剂，并保护包覆于内的物质以避免被体内酶破坏，并于特定的部位将所包覆的物质由脂质体中释放出来以达到传输或治疗的目的。目前临床研宄认为若通过脂质体应用于药物传递，以单层脂质体(unilamellar vesicles, UVs)包载药物能有效将药物传输至肿瘤组织或肝脏细胞等，达到靶向治疗的效果。
[0003]现有技术制备脂质体的方法包括有水合法(hydrat1n)、超声波处理法(ultrasonifixat1n)、逆相蒸发法(reverse-phase evaporat1n)、界面活性剂处理法(surfactant treatment)、孑L挤压法(pore extrus1n)以及高压均质法(high pressurehomogen1-zat1n)等，其中如美国专利第6596305号所揭示，其是将脂质溶于与水互溶的有机溶剂后，直接加入水相溶液中并持续搅拌，形成脂质体悬浮液。此方法所配制的脂质溶液浓度在0.03?0.8mg/ml，浓度极低不利于大规模生产，且搅拌过程须维持在高转速下(2000rpm)操作；此外需重复改变有机溶剂的比例才能筛选出最适当的脂质体粒径大小，过程繁复，所得的脂质体平均粒径大，约为200纳米(nm)至300nm。以上数项缺点如高转速、繁复过程等均不利于大规模量产制造。
[0004]如美国专利第5000887号所揭示，其是以与水互溶的有机溶剂(例如乙醇)溶解脂质，制备脂质溶液，将水相溶液慢慢加入脂质溶液中，再利用逆渗透(reverse osmosis)或是蒸发(evaporat1n)等方式移除脂质体悬浮液中的有机溶剂以提高水与溶剂的比例，所制得的脂质体的粒径虽小于等于300nm，但其制备方法复杂且繁琐，过程中须不断去除有机溶剂，不利于大规模生产。
[0005]如美国专利第4687661号所揭示，其是以与水互溶、非挥发性的有机溶剂(例如polyhydric alcohols、glycerin esters、benzyl alcohols 等)溶解脂质，直接加入水相溶液中混合，搅拌后形成脂质体悬浮液。此专利所制得的脂质体粒径大小受混合搅拌的方式直接影响，所欲的粒径愈小，便需愈剧烈或高频率的搅拌震荡，例如:若以机械搅拌的搅拌叶片混合方式则制得大尺寸的脂质体，若使用高剪切力的方式(例如均质机)则制得脂质体的粒径较小，如需制备更小粒径的脂质体(200nm以下)，得需使用超声波或是高压均质乳化的方式才有机会达到。此方法所选用的有机溶剂虽属无毒性，但工艺中大多需要高温操作(90°C以上)才能溶解或是水合脂质，且即便制备过程处于高温，脂质于溶剂中的溶解度仍然不佳，导致后续形成的脂质体粒径偏大(平均粒径约500nm至微米(ym)不等)，且粒径分布范围广，若欲使用于临床，必须再进一步处理降低其粒径并均匀化粒径分布，此方法不仅花费大量时间且产出质量及效果不佳，亦不适合用于工业量产制备脂质体。
[0006]如美国专利第5077057号所揭示，其是以非质子性溶剂与低级烷醇类的混合溶剂溶解药物及脂质，再以每分钟0.5毫升(ml/min)至10ml/min的注入速度以溶解于混合溶剂的药物及脂质注入水相溶液，并同时搭配250rpm至750rpm高转速搅拌以形成脂质体悬浮液，此方法所制得的脂质体粒径分布广，其工艺中所使用的注入速度慢，且所同时使用的皆是对人体有危害的有机溶剂，如:二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide, DMSO)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide, DMF)或二甲胺(dimethylamine, DMA)等，不仅所制得的脂质体不适合临床使用，其工艺更是难以放大且耗时费力，不适合大规模生产使用。
[0007]如美国专利第5008050号所揭示，其是以氯仿(chloroform)溶解所选的混合脂质，然后蒸发去除氯仿而得脂质膜(lipid film)，加入水性溶液进行水合作用，形成多层脂质体(multilamelIar vesicles, MLVs)，再将该多层脂质体经挤压通过具有两片堆栈的聚碳酸酯滤膜的过滤装置，其中脂质体粒径大小取决于滤膜孔径的选择，且必须再加上施以10psi (镑/平方英寸)至700psi的高压，才能达到20ml/min至60ml/min的过滤流速，以解决滤膜阻塞的问题。由于高压操作相对危险、装置设计复杂，且制备过程须先制得MLVs，再经由挤压过滤方获得小单层脂质体(small unilamellar vesicles, SUVs)，加上过滤流速慢而耗时冗长，因此并不适合用于放大工艺。
[0008]如中国台湾专利第1391149号所示，其亦是以氯仿溶解脂质混合物后，再蒸发以去除氯仿以得脂质膜(lipid film)，接着加入水性基质并于71°C至86°C下进行水合以获得多层脂质体(MLVs)。为了降低脂质体的粒径，先将上述的脂质体悬浮液进行冷冻解冻或超声波震荡以获得大单层脂质体(large unilamellar vesicles, LUVs)，再将大单层脂质体进行孔挤压处理，其中孔挤压处理须依序通过三种孔径的聚碳酸脂薄膜(200nm、100nm及50nm)，以获得小单层脂质体(SUVs)。由于此方法的操作温度较高，且须经过前处理将多层脂质体制成大单层脂质体，再将大单层脂质体经过三种孔径滤膜的孔挤压处理后才能制得小单层脂质体，操作步骤繁复进而拉长制备时间，加上制备成本高，亦不适合大规模生产。
[0009]如中国台湾专利第1250877号所揭示，其是使用醇溶剂溶解脂质，形成脂质溶液，再直接加入水相溶液中混合形成脂质体悬浮液，接着将该悬浮液通过操作压力为40psi至140psi且孔径为10nm的挤压处理重复挤压10次后，再以50nm的过滤器重复挤压10次，并以蔗糖水溶液来透析上述的过滤液，由于此方法因起始混合溶液是形成粒径较大的多层脂质体(MLVs)，故须以较高的压力挤压过滤，且制备过程须使用两种不同孔径的滤膜经两阶段不同滤膜孔径的挤压，才能得到大单层脂质体(LUVs)或小单层脂质体(SUVs)，因此制备成本相对较高。
[0010]综上所述，现有技术制备脂质体的制备具过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、制备温度较高而使生产成本提高，及耗时冗长等缺点，因此并不适合用于脂质体的工业大规模量产。
【实用新型内容】
[0011]鉴于现有技术制备脂质体的制备过程繁杂、需高压操作、需多次且不同孔径的滤膜重复过滤、或制备温度较高而使生产成本提高、耗时冗长，且所制得的脂质体的平均粒径及分布系数大等缺点，故本实用新型的目的在于提供一种适合作为工业量产脂质体悬浮液的系统，其中通过调控注入装置流速等参数制得单层脂质体(unilamellarvesicles，UVs)，并使用单一孔径滤膜过滤等简易的制备步骤及条件，以获得平均粒径小且分布系数小(亦即粒径单一分布)而适于供作临床使用及大量制造的脂质体悬浮液。
[0012]为达上述目的，本实用新型提供一种制备脂质体悬浮液的系统，其包含混合室、水相溶液室以及介于混合室与水相溶液室之间的注入装置，其中所述注入装置通过第一通道与混合室相连接，所述注入装置包含:注入通道以及第一推进件，其中所述注入通道位于第一通道与混合室相接的另一端，并相邻于水相溶液室，且所述注入通道为单孔或多孔的注入通道；其中所述第一推进件，其设于第一通道，并位于混合室与注入通道之间，以促进混合室的液体经第一通道及注入通道进入水相溶液室中；所述水相溶液室包含搅拌单元以及热维持单元，其中所述搅拌单元位于水相溶液室内，其中所述热维持单元相邻于水相溶液室，并用以维持水相溶液室的温度。
[0013]较佳的，所述的注入装置的第一推进件包括，但不限于针筒式泵、蠕动泵、往复式泵、气动推进泵及其他具推进功能的推进件。
[0014]较佳的，所述的水相溶液室的搅拌单元包括，但不限于磁力搅拌器、叶片式搅拌器、均质搅拌器及其他具混合搅拌功能的搅拌单元。
[0015]较佳的，所述的注入装置