专利名称：α-C-苯基-N-叔丁基硝酮的新型两亲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由a-C-苯基-N-叔丁基硝酮衍生的新型化合物，它们的制 备方法和它们在制备用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的药物的用
背景技术：
与氧化应激和含氧自由基物质形成有关的病状已被Croos C.E.， Arch, Intern. Med. (l诉7) 107, 526-545和Anderson K.M., Ellis G., Bo加miP.， Harris J. E., Medical Hypotheses (1999) 52, 53-57歹lj出。
该列表中提及了很多病状(超过70种此类病状)，具体地，其包括 免疫和炎症性疾病、缺血-再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、 帕金森氏病、由紫外线和离子辐射引起的损伤、某些形式的化学致癌作用 和细胞老化。
机体中自然产生一些含氧自由基物质和含氮自由基物质(ROS和 INS),它们由某些特定的酶如可溶性超氧化物歧化酶(sSOD)来调节。捕获 这些反应性极强的自由基物质是至关重要的，因为它们在细胞内引起不可 逆的损伤。虽然这些自由基物质的正常产生易被细胞调节，然而与外部的 氧化应激(炎症性休克和缺血-再灌注综合征等)或遗传性缺陷(具体地为线 粒体异常)相关的自由基的过量产生则引起细胞的快速降解(rapid cell degradation)。于是对人体或动物体来说，处理这些大通量(large flux) 的自由基就变得不可能。
存在一些防御细胞氧化应激的机制，这些机制能在氧化级联中的不同 水平发挥作用。这种氧化级联一般由与线粒体中分子氧的部分还原(典型的 缺血再灌注综合征)相关的超氧自由基过量产生引发。这种超氧自由基能歧 化成过氧化氢。这两种物质通过Fenton反应并在亚铁的存在下，可以产生 羟基自由基，羟基自由基具有非常快速且非特异性地与细胞的任何成分如 脂质、DNA或蛋白发生反应的特性，引起这些成分不可逆的损伤，如Stad加anH.R.， BeriettB.S. J. Biol. Chem. (1991) 266, 1720!-17211; Floyd R.A. Carcinogenesis (19卯)11, 1447-1450; Gille J丄，Van Berkel C.G., Joenge H. Carcinogenesis (1994) 15, 2695-2699; HaHiweH B. Muta. Res. (1999) 443, 37-52所描述。通过NF-kB因子激活某些自杀基因(Bel或p53 基因)，这些自由基物质也是造成细胞凋亡现象的原因，这已被SiebenHst U., FranzosoG., Brown K., Aram. Rev. Cell. Biol. (1994) 10， 405-455描 述。
可溶性SOD负责将超氧自由基转化成过氧化氢，然后后者被谷胱甘 肽依赖性过氧化物酶或过氧化氢酶处理。
存在其它细胞水平的抗氧化剂保护，尤其是在膜水平上的，这些水平 的保护使限制不饱和膜磷脂的氧化成为可能。a-生育酚和P-胡萝卜素是脂 质抗氧化剂的主要例子。
在寻找用于预防或治疗与氧化应激有关的疾病的治疗方法中，最有前 景的策略在于尽可能干预氧化级联的上游，以便在很早的阶段防止与自由 基物质的极强反应性相关的损伤。
为此，已经尝试利用"自旋-捕获"分子来捕获这些高反应性自由基， 在"自旋-捕获"分子中硝酮类看起来是最有效的。
硝酮类在降低和预防由生物体系中自由基所引起的损伤方面的治疗 作用已在1990年由Oliver C. ， Starke-Read P., Stadman B., Liu G., Carney J., Floyd R. Prac. Natl. Acad. Sd. USA (19卯)87, 5144-5147证明。
这些作者证明在注射a-C-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)后，沙土鼠体内由 脑缺血引起的损伤减小。脑缺血伴隨着自由基的产生而大量增加，这些自 由基被PBN捕获，从而形成更稳定的并且因此而反应性和毒性更小的自 旋加合物。PBN是自旋捕获剂，已有大量的生物学研究与之相关。
例如，可参考的文献有Hensley K., Carney J.M., Stewart C.A., Tabatabaie T.，Pye Q.N., Floyd R.A. Int. Rev. Neurobiol. (1997) 40， 229-317。
PBN在脑中发挥作用有高度的特异性，这可能是由于它的高疏水性， 使其能穿过血-脑屏障，如ChengH.Y., UuT., FeuersteinG., BaroneF.C. Free Radic. Biol. Med. (1993) 14, 243-250所描述。
最广为人知和有效的硝酮类是a-C-苯基-N-叔丁基硝酮(PBN)、 5,5-二甲基吡咯烷-N-氧化物(DMPO)和新近发现的分子N-苯亚甲基+二乙氧基 磷酰基-l-甲基-乙胺N-氧化物(PBNP沐5-二乙基膦酰基-5-甲基吡咯啉-N-氧化物(DEPMPO)。
PBN的二磺酸盐衍生物，即NXY-059 (4-〖(叔丁基亚胺基)甲苯-1, 3-二磺酸二钠N-氧化物〗)，其具有比PBN更强的神经保护活性，其药理学研 究和临床开发正在进行，并在以下文献中被提及-
Kuroda S.,Tsuchidate R.，Sm池M.L.,Maples K.R.， Siesjo B.K. J. Cereb. Blood F!ow Metab. (1999) 19, 778-787;
Lees K.R., Sharma A.K., Barer D.， Ford G.A., Kos加las V., Cheng Y.F.， Odergren T. Stroke (2001) 32， 675-680。
但是，以上提及的化合物中没有一个在低剂量时具有令人满意的体内 (in vivo)或体外(ex vivo)功效，它们的细胞毒浓度很高Almli L.M.,Hamrick S.E.G., Koshy A.A.， TSuber M.G., Ferriero D.M., Dev.Brain Res.(2001) 132， 121-129; Nakao N., Grasbon-Frodl E.M., WMner H.， Bnmdin P. Neuroscience (1996)73, 185-200。缺少功效可能与药物的生物利用度不良以及细胞穿透 问题有关。
因此，仍需要自旋捕获型的分子，其能够捕获自由基并且还能在细胞 内水平被人体或动物体转运到其耙点。
具体地，需要能够穿过细胞膜并且甚至更大和更困难的挑战是能够穿 过线粒体膜以进入产生超氧自由基的区室的分子。
考虑这一目的，OuariO., PoUdoriA., PucciB.， TordoP., ChalierF. J. Org. Chem. (1999) 64,3554-3556和Gero迈el V.,Kadhom N.,Celabos-Pico I., Ouari O., Polidori A., Munnich A., R欲ig A., Rustin P. Hum. Mol. Genet. (2001) 10,1221-1228提出一种基于全氟碳的PBN的两亲衍生物:TA1PBN。
自<formula>formula see original document page 7</formula>该分子已在呼吸链复合物V(ATP酶)严重缺乏的成纤维细胞系上测 试，并且显示出鼓舞人心的结果。
然而，TA1PBN的合成存在困难，这使得难以设想其以工业规模生产。
国际申请WO2004/04982描述了a-C-苯基-i^叔丁基硝酮衍生物。这 些自旋捕获型分子易于合成并且能够捕获自由基以及它们具有良好的生 物利用度。这些化合物之一N-[4-(辛-0-乙酰基乳糖酰氨亚甲基)苯亚甲 基〗-N-[l,l-二甲基-2-(N-辛酰基)酰氨基〗乙胺N-氧化物或LPBNAH在氧化 老化试验中表现出比PBN更高的生物学活性(B. Poeggeler等人，Journal of Neurochemistry, 2005, 95， 962-973)。然而，仍然需要具有更高活性和具有 更高生物利用度的化合物。
本申请人将目标定为设计并制备新的分子，其具有自旋捕获活性，与 现有技术的分子相比显示出增加的生物利用度，而且制备简单，从而使展 望工业规模的生产成为可能。
本发明的一个主题是新的分子，其特征在于它们对应于下面的式(I):
X代表选自以下的亲水性基团单糖或多糖以及单糖和多糖的氨基化 衍生物、聚环氧乙烷链(polyethylene oxide chain)、肽链、和选自季铵、氧
发明内容
化胺、肉碱基团、磷酸盐基团、胆碱基团、基团
基团N, g
的离子极性基团;m代表等于l、 2或3的整数；
Y代表用于连接亲水性取代基团X和分子其余部分的间隔臂或键； Y选自酯、酰胺、脲、尿烷、醚、硫醚和胺官能团和CrC6烃链，基
于CrQ烃链的基团，其任选被酯、酰胺、脲或尿烷官能团中的一个或多
个间断和醚、胺或硫醚桥中的一个或多个间断；
Y'代表选自以下的基团酯官能团-0』-、酰胺官能团-、脲
麵丄、尿惊簡丄、魅桥德继桥—或
多个氨基酸和丝氨醇；
n是等于0、 1或2的整数； m'代表等于1或2的整数；
X'代表氢原子或任选被一个或多个氟原子取代的C4-d4烷基链。
芳环上的取代基(X')^-Y-(CH2)n-可以在邻位、间位或对位。
在本发明可以使用的单糖中，可以提及葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、 半乳糖、核糖、麦芽糖和蔗糖。还可以提及开链的单糖。在氨基糖衍生物 中，具体可以提及葡糖胺和半乳糖胺。在本发明可以使用的多糖中，可以 提及由一些单糖单元(例如，蔗糖、麦芽糖和乳糖酸)组成的链。
当式(I)分子的亲水性部分X为聚环氧乙烷链时，后者有利地包含 30~400个环氧乙烷单元，优选50~60个环氧乙烷单元。
优选地，肽链由天然氨基酸组成，这些天然氨基酸是例如丙氨酸、精 氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氮酸、甘氨酸、组 氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
本发明可以使用的离子和非离子型亲水性基团的例子在下面的
图1中<formula>formula see original document page 9</formula>
离子极性头<formula>formula see original document page 10</formula>
非离子极性头
图1:极性头的一般结构 ， 间隔臂Y被基团X取代一次或二次,这取决于所述间隔臂是单官能团 还是多官能团。
基团x'可选自例如以下基团 -辛基；
-烃基正丁基、叔丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、
正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十
四烷基等；
-氟化烃基可以提及的是对应于式-(CH2)t-(CF2)rF的氟化烃基，其
中r和t代表两个整数，其中14》r+t》4,例如
-(CF2)4F、 -(CF2)5F、 -(CF2)fiF、 -(CF2)7F、 -(CF2)8F、 -(CF2)9F、 -(CF^ 0F、 -(CF2) F、 -(CF2)I2F、 -(CF2)l3F、 -(CF2)14F、 -CH2-(CF2)3F、 -CH2-(CF2 )4F、 -CHr(CF2)5F、 -CH2-(CF2)6F、 -CH2-(CF2)7F 、 -CH2-(CF2)8F、 -CH2-(C F2)9F、 -CH2-(CF2),。F、 -CH2-(CF2) F、 -CH2-(CF2)12F、 -CH2-(CF2)13F、 ，(C H2)2-(CF2)2F、 -(CH2)2-(CF2)3F、 -(CH2)2-(CF2)4F、 -(CH2)2-(CF2)5F、 -(CH2)2-(CF2)6F、 -(CH2)2-(CF2)7F、 -(CH2)2-(CF2)8F、 -(CH2)2-(CF2)9F 、 -(CH2)2-(C F2)10F、 -(CH2)2-(CF2) F、 -(CH2)2-(CF2)12F、 -(CH^HCF^R…-(CH2)13-(CF2)F。
优选地，至少满足下列条件之一
X代表乳糖酰胺或肉碱基团或者聚氧乙烯链；
m代表1:
m，代表1或2;
n代表1 s
X，选自辛基、庚基、辛基、癸基、十二烷基和CF3(CF2)rCH2CH2-， 其中8》r》6。
本发明的又一个主题是用于制备对应于式(I)的化合物的方法，所述方 法的特征在于根据以下流程图2，使对应于式(II)的醛和对应于式(III)的羟
胺反应
<formula>formula see original document page 11</formula>
流程图2
其中，X、 m、 Y、 X， 、 m， 、 n和Y，具有与如上相同的定义, 根据以下流程图3中所描述的方法制备式(III)的化合物
，X^z +附,-^挈d,
(VI) (V) Z一O玖NHj或甲苯磺酰基
<formula>formula see original document page 11</formula>流程图3取决于疏水性基团的单链或双链性质，将在下面说明实施流程图2的 条件。例如，普通的乳糖酰胺(lactobio加mWe)极性头选自 a-乳糖酰胺亲水性部分的合成
图i说明式(m)化合物的制备，其中-
<formula>formula see original document page 12</formula>
所述亲水性部分是从2-甲基-2-硝基丙醇合成的。
醇官能团通过甲苯磺酰化转变为胺，随后被叠氮化钠取代。在三苯基 膦和氢氧化钠存在下，通过Staudinger反应，将烷基叠氮化物转化为胺。
这种胺可以与乳糖酸内酯(lactobionolactone)反应；该反应使通过截 胺键接合极性头成为可能。
随后在氯化铵存在下，在THF-水混合物中，用4当量的锌将硝基官 能团还原成羟胺。
所述还原反应使以80%收率获得化合物1成为可能。
b-基于烃或全氟烃的单链疏水性部分的合成(圉2) -
图2说明包含脂肪链的式(II)化合物的制备，其中
<formula>formula see original document page 12</formula>6)、 一G—朋-一 (化合物7)。
衍生物2是在碱性介质中通过3-乙烯基苯甲醛与脂肪族硫醇直接縮合 而得到的。化合物3是从4-氰基苯甲醛合成的。醛官能团通过缩醛化作用 来保护并将腈官能团还原成胺官能团。脂肪链的酸官能团在其上缩合。在 甲苯中通过縮合所述胺上脂肪链的异氰酸酯来获得产物4。这两个化合物 的醛官能团通过在乙醛中转縮醛化来脱保护。衍生物5、 6和7从4-羧基 苯甲醛合成，所述醛官能团通过缩醛化作用被预先保护。化合物5在通过 用二苯基磷酰基叠氮化物处理获得酰基叠氮化物后得到。通过在甲苯中加 热将所述叠氮化物转换成异氰酸酯。脂族醇在DABCO存在下縮合，以便 在转縮醛作用后得到化合物5。在肽偶合剂、二环已基碳二亚胺的存在下， 通过酸与脂族胺偶合，和通过在酸性介质在乙醛中将醛脱保护来得到。 c-基于烃或全氟烃的双链琉水性部分的合成(图3): 图3说明从丝氨醇来合成双链疏水性部分。 、 化合物7从4-羧基苯甲醛获得。所述醛官能团通过缩醛化作用进行保 护。在酸官能团在二环己基碳二亚胺存在下通过用N-羟基琥珀酰亚胺偶合 活化之后，丝氨醇在所述酸官能团上缩合。通过在甲苯中縮合异氰酸烷基 酯将脂肪链縮合在醇官能团上。在乙醛中转缩醛化后得到化合物8。 d-衍生于单链和双链两亲硝醑的乳糖酸内酯的制备(圃4): 各种两亲硝酮是通过将各种疏水性合成子的醛官能团偶合在乳糖酰 胺亲水性部分的羟胺基团上生成的。所述偶合反应在氩气条件下在THF/ 乙酸混合物中进行24小时。
所有硝酮均通过反相HPLC (C18柱/甲醇-水洗脱液)进行纯化。 本发明的又一个主题是与如上所定义的对应于式(I)的化合物作为自 由基清除剂的用途。
事实上，现已证明根据本发明的化合物具有与现有技术化合物相当的 捕获自由基的能力。
这一性质使得展望在多个领域中使用本发明的分子成为可能 -在治疗领域，本发明的产品可用于预防和/或治疗与氧化应激和含氧 自由基物质形成有关的病状。因而，本发明的主题是在药学上可接受的载体中包含本发明的化合物 的药物组合物。本发明的主题是本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗 自由基作用的药物的用途。
本发明的主题还涉及本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗与氧 化应激和含氧自由基物质形成有关的病状的药物组合物的用途，这些病状 具体地为免疫和炎症性疾病、缺血再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨 海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、由紫外线和离子辐射引起的损伤、 癌症和细胞老化。
本发明的产品可以通过本领域技术人员所知的任何途径给予，具体 地，通过静注或肌注，或者通过口服或透皮给予。它们可单独使用或与其 它活性剂联合使用。其剂量和每日给药量根据所涉及分子的测定活性以及 病人的体重进行调整。
-在化妆品领域，本发明的化合物可用于预防和/或治疗老化作用以及 太阳辐射作用。
因而，本发明的又一个主题是在化妆品可接受的载体中包含本发明的 化合物的化妆品组合物。
所述组合物可施用于皮肤或皮肤附件(指甲和毛发)。
该组合物可以以水溶液或油溶液、油包水或水包油乳剂、三相乳剂或 软膏形式存在。
本发明的化合物可被加入需要自由基-清除活性的化妆品组合物中护 肤乳、防晒产品、卸妆产品、皮肤或发用保护膜、洗发剂、化妆用品如唇 膏、擦面粉、粉底、措甲油等。
-在有机合成领域，本发明的化合物可用作自由基反应中的自由基捕获剂。
由于它们在多种介质中可溶，因此本发明的化合物易于使用并且可应 用于众多的情况。
具体实施例方式
魏船 1-生物学评估根据Journal of Neurochemistry, 2005， 95, 962-973中描述的方法进行 生物试验。为了评价这些新的衍生物的潜在性，我们测定化合物10减少 和预防凋亡细胞死亡现象的能力。过氧化氢非常广泛地用作多种细胞模型 的细胞凋亡诱导剂。因此，在用浓度为50-20(HiM的过氧化氢处理后， Sprague-Dawley大鼠的胚胎皮层细胞培养物的成活力大大减少。PBN U0|iM)的加入使得有可能不完全地恢复这些培养物成活力。相反，以 相同浓度"O[iM)加入化合物IO使得有可能完全恢复这些培养物的成活 力，从而证明化合物IO在减少氧诱导的细胞凋亡现象中的效果比PBN的 效果大5-10倍。上述培养物还经受线粒体-选择性氧化应激诱导剂，阿霉 素(Kotamraju S.; Ko加rev 3B.A.; Joseph J.; Kalyanaram肪B. / 及o/. CA棚. 2000, 275， 33 585-33 592)。进行的观察与用过氧化氢诱导所进行的观察 相同。PBN只能防止部分细胞死亡，而化合物10能让细胞成活力完全保 持。这些初步结果说明化合物10在预防以不同细胞水平诱导的细胞凋亡 现象上有很大的能力。它可以减少由用过氧化氢处理所引起的细胞内损 伤，但相对于阿霉素，其效果还建议增加该衍生物向线粒体隔室内的加入。 线粒体的功能障碍，在细胞凋亡控制之下的中心细胞器涉及非常多类型的 病状。衍生物10的抗凋亡性质与将其加入线粒体相结合使得展望其在上 述领域的使用成为可能。
II-实摊例-乳糖酰胺单键賴爾10的食成(R-CsE^X
l-化合物1的合成
极性头的化合物1前体可根据WO 2004/043982中已经捕述的方法容 易地从2-甲基-2-硝基丙醇进行制备:通过--连串的三个歩骤将所述2-甲基 -2-硝基丙醇转变为2-甲基-2-硝基丙胺，所述三个步骤为1-将醇官能团 活化，形成甲苯磺酰基氯化物的磺酸酯，2-用叠氮基取代该磺酰酯，3 -通 过Staudtoger反应有选择地将叠氮基还原成胺。在柳1C的碱性介质中将所述2-甲基-2-硝基丙胺与在甲氧基乙醇中乳糖酸内酯縮合。在此反应之后在 乙酸酐/吡啶的混合物中进行羟基的全乙酰化反应。最后，根据文献中普遍 描述的方法U幼zen E.G.; Dudley R.L.; Shetty R.V. 爿附.Cfe附.Soc. 1979, 101, 243-245),将硝基有选择地还原成羟胺。所述反应在锌粉和氯化铵 的存在下、在环境温度下、在THF/H20的混合物中进行。然后将化合物l 容易地用硅胶色谱(洗脱液EtOAc/环己烷，8:2v/v)进行纯化,得到白色 粉末，根据2-甲基-2-硝基丙醇计算的收率为25%。 Rf=0.52 (洗脱液EtOAc/MeOH， 9:l,v/v)
!HNMR (CDC13) 8 (ppm): 6.62 (1H); 5.58-5.63 (2H); 5.39 (1H); 5.03-5.25 (3H); 4.68 (1H); 4,55 (2H); 4.35 (1H); 3.95-4.21 (3H); 3.27 (2H); 1.99-2.18 (24H); L06(6H).
"CNMR (DMSO) S (ppm): 166.7-170.7 (CO); 101.1 (CH); 78.4, 72.1， 70.8, 70.2, 70.0, 69.5， 69.3, 69.3， 67.6 (CH); 61.7, 61.4, 57.4 (CH2); 45.4 (C); 22.8, 20.9 (CH3).
2-化合物3的合成
带有基于烃的链的化合物3可根据WO 2004/043982中已经描述的方 法容易地从4-氰基苯甲醛进行制备通过一连串的两个歩骤将4-氰基苯甲 醛转变为4-(l,3-二氧环戊-2-基)苄胺，所述两个歩骤为1-以二氧戊环的 形式保护醛官能团，2-将氰基还原成胺。
根据已经描述的方法(OuariO.; PolidoriA.; PucciB.; TordoR: ChalierF.J. Org. Cfe附.1999,64,3554-3556)，在由DCC和HOBt组成的 肽偶合体系的存在下，将4-(l,3-二氧环戊-2-基)苄胺与辛酸在二氯甲烷中 缩合，然后通过在1:1 (v/v)的乙酸/水混合物中处理除去二氧戊环保护基。 随后将化合物3容易地用硅胶色谱(洗脱液环己烷/EtOAc， 6:4v/v)进 行纯化,得到白色粉末，根据4-氰基苯甲醛计算的收率为40%。Rf=0.47 (洗脱液环己烷/EtOAc, 6:4v/v)
iHNMR (CDC13) S (ppm): 9.98 (1H); 7.84 (2H); 7.42 (2H); 6.18 (1H); 4.50 (2H); 2.26 (2H); 1.63 (2H); 1.29 (8H); 0.88 (3H).
"C腿R (CDC13) S (ppm): 191.9， 173.0 (CO); 137.0， 139.7 (C); 127.9， 126.8 (CH); 65.3,43.3,36.8, 31.7， 29.3, 29.0， 25.8， 22.6 (CH2); 14.1 (￡H3).
3=化合物10的合成
化合物10是根据WO 2004/043982中已经描述的方法，通过化合物1 与化合物3缩合得到的在氩气气氛下和分子筛4A的存在下，将羟胺1 和苯甲醛衍生物3以化学计算量溶解在无水THF中。把反应介质带到60"C 的黑暗中。以0.20当量的部分每隔24小时顺次加入羟胺，直到苯甲醛衍 生物耗尽。使用乙酸作为助溶剂使得有可能显著地增加反应动力学，如 PoeggelerB.; DurandG.; PolidoriA.; PappolaM.A.; Vega-Naredo L.; Conto-Montes A.; B6ker J.; Hardeland R.; Pucci B. / JVle"focfe柳.2005， 95, 962-973中已经证明。形成的硝酮用硅胶色谱(洗脱液EtOAc/环己烷， 7:3v/v),然后在Sephadex LH-20树脂上通过筛析色谱法(洗脱液二氯 甲烷/甲醇，l:lv/v)进行纯化。最后，根据Zemplen方法，通过在催化量 的甲醇钠的存在下在甲醇中进行酯交换来除去极性头的乙酰基。化合物10 在SephadexLH-20树脂上用筛析色谱法(洗脱液甲醇)进行纯化，得到 收率为70%的白色粉末。
Rf=0.38 (洗脱液EtOAc/MeOH/H20, 7:2:1, v/v)
JHNMR (MeOD) S (ppm): 8.35 (2H); 7.89 (1H); 7.41 (2H); 4.30-4.71 (3H); 4.19 (1H); 3,32-3.卯(13H); 2.28 (2H); 1.61 (8H); 1.33 (8H); 0.93 (3H).
13CNMR (MeOD) S (ppm): 174.2 (￡ONH); 142.4, 135.1 (C); 129.2，129.9, 127.1， 104.3， 81.7， 75.8， 73.3 (CH); 72.5 (C); 71.7， 71.3, 71.1, 68.9 (CH); 62.3, 61.3, 45.7, 42.4, 35.7, 31.5， 28.9, 28.7, 25.7 (CH2); 23.5， 23.4 (CH3); 22.3 (CH2); 13.0 (CH3).
权利要求
1、一种化合物，特征在于其对应于式(I)其中X代表选自以下的亲水性基团单糖或多糖、单糖和多糖的氨基化衍生物、聚环氧乙烷链、肽链、和选自季铵、氧化胺、肉碱基团、磷酸盐基团、胆碱基团、基团和基团的离子极性基团；m代表等于1、2或3的整数；Y代表用于连接芳环和亲水性取代基团X的间隔臂或键；Y选自酯、酰胺、脲、尿烷、醚、硫醚和胺这些官能团，和基于C1-C6烃链的基团，其任选被酯、酰胺、脲或尿烷官能团中的一个或多个间断和醚、胺或硫醚桥中的一个或多个间断；Y’代表选自以下的基团酯官能团、酰胺官能团、脲官能团、尿烷官能团、醚桥、硫醚桥、一个或多个氨基酸和丝氨醇；m’代表等于1或2的整数；n等于0、1或2；X’代表氢原子或任选被一个或多个氟原子取代的C4-C14烷基链。
2、 根据权利要求1的化合物，其特征在于X代表选自以下的基团 葡萄糖、乳糖、果糖、甘露糖、半乳糖、核糖、麦芽糖、葡糖胺、蔗糖和 乳糖酰胺。
3、 根据权利要求l的化合物，其特征在于X代表选自包含30-100个 环氧乙烷单元，优选50-60个单元的聚环氧乙烷链的基团。团、胆碱基团、基团的离子极性基团;
4、根据权利要求l的化合物，其特征在于X代表选自以下的基团<formula>formula see original document page 3</formula>
5、 根据权利要求l的化合物，其特征在于至少满足下列条件之一 X代表选自以下的基团乳糖酰胺、肉碱或者聚氧乙烯链；m代表1 ;m'代表1或2;n等于1;X，选自辛基、癸基、十二烷基和CF3(CF2》CH2CH2-; 8 6。
6、 一种用于制备权利要求1至5任意一项中对应于式(I)的化合物的 方法，所述方法的特征在于根据以下流程图2，使对应于式(II)的醛和对应 于式(III)的羟胺进行反应<formula>formula see original document page 3</formula>
7、根据权利要求6的方法，其特征在于根据以下流程图3所描述的 方法制备式(III)的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>流程图3 。
8、 药物组合物，其在药学可接受的载体中包含至少一种权利要求1 至5任意一项中对应于式①的化合物。
9、 权利要求1至5任意一项中对应于式(I)的化合物在制备用于预防 和/或治疗自由基作用的药物中的用途。
10、 权利要求1至5任意一项中对应于式(I)的化合物在制备用于预防 或治疗与氧化应激和含氧自由基物质形成有关的病状的药物中的用途。
11、 根据权利要求10的用途，用于预防或治疗选自以下的病状免 疫和炎症性疾病、缺血-再灌注综合征、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、 帕金森氏病、由紫外线和离子辐射引起的损伤、亨廷顿氏病、癌症和细胞 老化。
12、 化妆品组合物，其特征在于所述化妆品组合物在化妆品可接受的 载体中包含至少一种权利要求1至5任意一项中对应于式(I)的化合物。
13、 一种用于预防和/或治疗老化作用的化妆治疗方法，其特征在于将 权利要求12的组合物施用于皮肤或皮肤附件。
14、 权利要求1至5任意一项中对应于式(I)的化合物作为自由基反应 中的自由基捕获剂在有机合成中的用途。
全文摘要
本发明涉及由α-C-苯基-N-叔丁基硝酮衍生的化合物，其制备方法以及它们在制备预防或治疗与氧化应激相关的疾病的药物的用途。
文档编号A61Q17/04GK101421288SQ200780013106
公开日2009年4月29日 申请日期2007年3月15日 优先权日2006年3月17日
发明者安格·波利多里, 格雷戈里·迪朗, 让-皮埃尔·萨勒, 贝尔纳·普奇 申请人:Ts制药公司;阿维尼翁大学