专利名称：含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于材料科学技术领域，特别涉及一种含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法。
背景技术：
羟基磷灰石是目前研究最多的生物活性材料之一，广泛应用于各种骨修复材料和细胞、药物载体，在抑制癌细胞方面也有应用。但是，羟基磷灰石本身很脆，不易成型，微溶于水，目前有关羟基磷灰石微球的文献报道很少，这在很大程度上限制了它的应用。
海藻酸盐是一类天然多糖聚合物，无毒并可生物降解的，海藻酸钠因其在多价阳离子存在时的凝胶化作用而倍受瞩目，在食品、化妆品、生物医药领域都得到了广泛的应用。海藻酸盐微囊、微球被广泛用作载体，用于酶和蛋白质的固定以及药物控制释放体系。海藻酸钙小球具有良好的生物相容性，在药物控制释放等领域得到了广泛的应用。可单纯的海藻酸盐微球易溶胀，机械强度低，质脆，不能干燥使用。关于海藻酸盐微球的报道多是海藻酸钙或与明胶、壳聚糖等有机物的复合，与无机物的复合微球尚无报道。
发明内容
本发明解决了现有材料的机械强度低，质脆等不足，本发明提供了含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法。
含有羟基磷灰石的复合微球的组分和重量百分含量如下海藻酸钠 20％～50％羟基磷灰石 40％～70％乙基纤维素 10％～13％明胶 0～13％阿拉伯胶 0～13％含有羟基磷灰石的复合微球的制备方法如下1)按微球所要求的含量，称取10％～13％的乙基纤维素，溶于体积比为2～1∶1的三氯甲烷和正己烷的混合液中，作为有机相；2)配制浓度为2.5％～3％的海藻酸钠水溶液，海藻酸钠含量为微球所要求的20％～50％的含量，称取微球所要求的40％～70％的羟基磷灰石，先用水湿润后，加入到海藻酸钠溶液，边倒边搅拌使其混合成均匀的白色糊状物；3)在100～600r/min的搅拌速度下将步骤2)中的白色糊状物倒入步骤1)中的有机相；搅拌5～10分钟形成均匀的微球；加入质量百分浓度为2％～2.5％的氯化钙溶液，保持此速度继续搅拌60～90min，然后倒掉有机物，用水洗涤，在水或2.5％的氯化钙溶液中浸泡保存。
如果需要按微球所要求的含量加入明胶或阿拉伯胶时，将明胶或阿拉伯胶直接溶解到2.5％～3％的海藻酸钠水溶液中。
步骤3)还可以采用以下方法，在100～600r/min的搅拌速度下将步骤2)中的白色糊状物倒入步骤1)中的有机相；搅拌5～10分钟形成均匀的微球；加入质量百分浓度为2％～2.5％的氯化钙溶液，保持此速度继续搅拌60～90min，然后倒掉有机物，用水洗涤后直接进行干燥处理，将制得的产品先用无水乙醇浸泡30～36h，然后放在空气中自然干燥，要不断翻动以防微球粘连，直到完全干燥为止。
本发明所制备的复合微球粒径大小在200～300μm，我们用它作为分子印迹的载体，合成了对模板具有专一识别性的分子印迹聚合物。
与羟基磷灰石的复合大大提高了海藻酸钙微球的机械强度，而且通过调整它们的配比可以调节复合微球的溶胀率，密度，机械强度等。海藻酸钠通过简单的Ca2+交联固化，具有安全简便等优点，同时将长程有序的层状纳米结构引入到载体微球中。本发明制备的复合微球可望在细胞培养、药物载体、骨骼修复、分子印迹等领域中得到广泛应用。
图1实施例1HA含量为50％的微球；图2实施例2HA含量为70％的微球；图3实施例3含有0.15g明胶的复合微球。
具体实施例方式
实施例1.制备含HA50％的复合微球1)称0.1克乙基纤维素(EC)，溶于30ml三氯甲烷和30ml正己烷的混合液中。
2)取0.75克海藻酸钠(Alg)溶于25ml水，称0.75克羟基磷灰石(HA)，先用少量水在碾钵中湿润，然后倒入海藻酸钠溶液，边倒边搅使其混合成均匀的白色糊状物。
3)在100～200r/min的搅拌速度下将碾钵中的白色糊状物呈均匀细流状缓慢倒入有机溶液中，调节搅拌器使液面保持的漏斗状态。搅拌5～15分钟，若发现已经形成较均匀的微球，加入25ml 2.5％氯化钙溶液。保持此速度继续搅拌90min，然后倒掉有机物，用水洗三遍，在氯化钙溶液中浸泡。制得如图1所示的含HA50％的复合微球。
实施例2.制备含HA70％的复合微球称0.1克乙基纤维素(EC)，溶于30ml三氯甲烷和30ml正己烷的混合液中。
取0.75克海藻酸钠(Alg)溶于25ml水，称1.75克羟基磷灰石(HA)，先用少量水在碾钵中湿润，然后倒入海藻酸钠溶液，边倒边搅使其混合成均匀的白色糊状物。
在100～200r/min的搅拌速度下将碾钵中的白色糊状物呈均匀细流状缓慢倒入有机溶液中，调节搅拌器使液面保持的漏斗状态。搅拌5～15分钟，若发现已经形成较均匀的微球，加入25ml2.5％氯化钙溶液。保持此速度继续搅拌90min，然后倒掉有机物，用水洗三遍，在氯化钙溶液中浸泡。制得如图2所示的含HA70％的复合微球。
实施例3.制备含明胶的羟基磷灰石/海藻酸盐复合微球称0.1克乙基纤维素(EC)，溶于30ml三氯甲烷和30ml正己烷的混合液中。
取0.75克海藻酸钠(Alg)和0.25克的明胶溶于25ml水，称1.75克羟基磷灰石(HA)，先用少量水在碾钵中湿润，然后倒入海藻酸钠溶液，边倒边搅使其混合成均匀的白色糊状物。
在搅拌下将碾钵中的白色糊状物呈均匀细流状缓慢倒入有机溶液中，调节搅拌器使液面保持的漏斗状态。搅拌一段时间，若发现已经形成较均匀的微球，加入25ml2.5％氯化钙溶液。保持此速度继续搅拌90min，然后倒掉有机物，用水洗三遍，在氯化钙溶液中浸泡。制得如图3所示的含有0.15g明胶的复合微球。
实施例4.制备含阿拉伯胶的羟基磷灰石/海藻酸盐复合微球1)称0.1克乙基纤维素(EC)，溶于30ml三氯甲烷和30ml正己烷的混合液中。
2)取0.75克海藻酸钠(Alg)和0.25克的阿拉伯胶溶于25ml水，称1.75克羟基磷灰石(HA)，先用少量水在碾钵中湿润，然后倒入海藻酸钠溶液，边倒边搅使其混合成均匀的白色糊状物。
3)在100～200r/min的搅拌速度下将碾钵中的白色糊状物呈均匀细流状缓慢倒入有机溶液中，调节搅拌器使液面保持的漏斗状态。搅拌5～15分钟，若发现已经形成较均匀的微球，加入25m 12.5％氯化钙溶液。保持此速度继续搅拌90min，然后倒掉有机物，用水洗三遍，在氯化钙溶液中浸泡。制得含阿拉伯胶的羟基磷灰石/海藻酸盐复合微球。
本发明公开和提出的可注射温敏配合物凝胶及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数、结构设计等环节实现。本发明的产品和方法已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
权利要求
1.一种含有羟基磷灰石的复合微球，其组分和重量百分含量如下海藻酸钠 20％～50％羟基磷灰石40％～70％乙基纤维素10％～13％明胶 0～13％阿拉伯胶 0～13％。
2.如权利要求1所述的一种含有羟基磷灰石的复合微球，其特征是所述的复合微球粒径在200～300μm。
3.如权利要求1所述的一种含有羟基磷灰石的复合微球的制备方法，包括以下步骤1)按微球所要求的含量，称取10％～13％的乙基纤维素，溶于体积比为2～1∶1的三氯甲烷和正己烷的混合液中，作为有机相；2)配制浓度为2.5％～3％的海藻酸钠水溶液，海藻酸钠含量为微球所要求的20％～50％的含量，称取微球所要求的40％～70％的羟基磷灰石，先用水湿润后，加入到海藻酸钠溶液，边倒边搅拌使其混合成均匀的白色糊状物；3)在100～600r/min的搅拌速度下将步骤2)中的白色糊状物倒入步骤1)中的有机相；搅拌5～10分钟形成均匀的微球；加入质量百分浓度为2％～2.5％的氯化钙溶液，保持此速度继续搅拌60～90min，然后倒掉有机物，用水洗涤，在水或2.5％的氯化钙溶液中浸泡保存。
4.如权利要求3所述的一种含有羟基磷灰石的复合微球的制备方法，其特征是所述的步骤2)中，按微球所要求的含量加入明胶或阿拉伯胶时，将明胶或阿拉伯胶直接溶解到2.5％～3％的海藻酸钠水溶液中。
5.如权利要求3或4所述的一种含有羟基磷灰石的复合微球的制备方法，其特征是所述的步骤3)是在100～600r/min的搅拌速度下将步骤2)中的白色糊状物倒入步骤1)中的有机相；搅拌5～10分钟形成均匀的微球；加入质量百分浓度为2％～2.5％的氯化钙溶液，保持此速度继续搅拌60～90min，然后倒掉有机物，用水洗涤后直接进行干燥处理，将制得的产品先用无水乙醇浸泡30～36h，然后放在空气中自然干燥，要不断翻动以防微球粘连，直到完全干燥为止。
全文摘要
本发明提供了含有羟基磷灰石的复合微球及其制备方法。复合微球的组分和重量百分含量为海藻酸钠20％～50％，羟基磷灰石40％～70％，明胶0～13％，阿拉伯胶0～13％；制备方法是先配制有机相，然后将按比例配好的微球组分在100～600r/min的搅拌速度下到入有机相，搅拌5～10分钟形成均匀的微球；加入氯化钙溶液，保持此速度继续搅拌90min，然后倒掉有机物，用水洗涤，在水中或2.5％的氯化钙溶液中浸泡保存。我们将本发明所制备的复合微球用作为分子印迹的载体，合成了对模板具有专一识别性的分子印迹聚合物。与羟基磷灰石的复合大大提高了海藻酸钙微球的机械强度，本发明制备的复合微球可望在细胞培养、药物载体、骨骼修复、分子印迹等领域中得到广泛应用。
文档编号C04B35/63GK1594201SQ200410019979
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月14日 优先权日2004年7月14日
发明者成国祥, 刘超, 赵孔银, 张风菊 申请人:天津大学