含喹唑啉酮和苯并噁嗪衍生物的避孕组合物的制作方法

专利名称：含喹唑啉酮和苯并噁嗪衍生物的避孕组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为黄体酮受体拮抗剂的化合物与孕激素、雌激素或两者联用的给药方案。
背景技术：
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言，天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也制备了合成化合物如甲羟孕酮醋酸酯或左炔诺孕酮，它们可作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合物。这种复合物与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合物就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
将结合于IR且模拟天然激素作用的化合物称为促效剂，而抑制激素作用的化合物称为拮抗剂。
已知，PR促效剂(天然的和合成的)在妇女健康中起重要作用。PR促效剂可用于生育控制制剂，通常在存在ER促效剂时。ER促效剂可用于治疗绝经期综合症，但是伴有子宫增生的作用，这会导致患子宫癌危险的上升。同时施用PR促效剂可降低或消除这种危险。
PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下，它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci，261，248，1995)，也可与PR促效剂联用(Kekkonen等人，Fertilityand Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO 96/19997A1，1996年7月4日)。
PR拮抗剂可以用于治疗激素依赖性乳腺癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，出版商Birkhaeuser，Boston，Mass.，编者Vedeckis)，以及子宫癌和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J.Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗剂还可用于激素替代治疗，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经后的患者(美国专利5719136)。
已显示，在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮(onapristone))是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，224，1995)。
Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述了PR拮抗剂二氢喹啉1。 Jones等人描述了作为PR配体的烯醇醚2(美国专利No.5,693,646)。 Jones等人描述了作为PR配体的化合物3(美国专利No.5,696,127)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的内酯4，5和6(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚7(J.Med.Chem.，41，291，1998)。 Combs等人公开了作为PR配体的酰胺8(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。 Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物9(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Hamann等人描述了PR拮抗剂10(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。 Chen等人描述了PR拮抗剂11(Chen等人，POI-37，16thInt.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。 Kurihari等人描述了PR配体12(J.Antibiotics，50，360，1997)。 大量出版物报道了苯并二嗪酮(benzodiazinones)和苯并噁嗪的制法和用途。在该文献中包括Kubla等人的专利(US 4666913)，其中声称诸如A和B之类的化合物可用作强心药。Ning等人报道了诸如C之类的喹唑啉酮的合成。
Gromachevskaya等人(Chem.Heterocycl.Compd.(N.Y.)，33(10)，1209-1214(1998))研究了某些苯并噁嗪如化合物D的溴化过程。Kobzina等人(美国专利No.3,917,592)要求保护诸如E之类化合物作为除草剂的用途。 Pflegel等人(Pharmazie，37(10)，714-717(1982))在杂环化合物的极谱学研究中公开了喹唑啉-2-硫酮，如化合物F。没有提及化合物F的活性。 美国专利5,521,166(Grubb)讲授了包括抗孕激素和孕激素的循环激素疗法(cyclophasic hormonal regimens)，其中在抗孕激素交替地存在或不存在时，施用孕激素。还提供了使用雌激素2-4日来预防穿破性出血的公开疗法。
发明详述本发明提供了利用抗孕药联合一种或多种促孕药的组合治疗和剂量方案。本发明还提供了将这些抗孕药和促孕药与雌激素(如乙炔雌二醇)联用的治疗方法和剂量方案。
可将这些疗法和组合给予哺乳动物，以引起避孕或治疗和/或预防继发性闭经、功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合征，子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明的其他用途包括刺激食物摄取。本文用于治疗和/或预防上述情况或疾病的用途包括，根据本发明连续施用或定期不连续施用，使得有效剂量最小或副作用或周期性经血最少。
本发明的避孕用途包括，将抗孕素与雌激素或孕激素或两者联用，一起施给(优选口服)育龄妇女。这些给药方案宜连续进行28天，在该周期的最终期间不施用孕激素、雌激素或抗孕素。
在周期头14-24日，这些组合中的孕激素可单独给予或联合雌激素给予，给予的孕激素剂量范围在促孕活性上相当于每日约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的相当于每日约35-100微克左炔诺孕酮。然后在第14-24日之间的任一周期日开始单独给予抗孕素或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-11日。这些组合中的抗孕激素可以每日约2-50微克的剂量给予，雌激素可以每日约10-35微克的剂量给予。在口服给药中，含有28片片剂的包装或药盒将包括在不给予抗孕激素或孕激素或雌激素的那些日子所给予的安慰剂片剂。
在本发明的一个较佳实施方案中，可在28日周期的头18-21日单独或联合雌激素给予本发明的孕激素，然后单独或联合雌激素给予抗孕激素，持续1-7日。
本发明的组合物和制剂中使用的雌激素优选是乙炔雌二醇。
本发明中有用的促孕药包括，但不限于左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮(osaterone)、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮(trimegestone)、地诺孕素、屈螺利酮(drospirenone)、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。用于本发明组合中的较佳孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮。
本发明的在28日周期内经口给药的方案例子包括，在前21日单独给予促孕药，其日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克的左炔诺孕酮。然后在第22-24日以日剂量约为2-50毫克给予本发明的抗孕激素化合物，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。最佳的是，将日剂量的各有关活性组分合并成组合的单个日剂量单位中，28日周期每日一个单位，共28个日单位。
在另一方案中，前21日可共同给予促孕药(日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮)和雌激素(如乙炔雌二醇，日剂量范围约10-35微克)。在这之后可如上所述在第22-24日给予日剂量约2-50毫克的抗孕激素，然后在第25-28日不给药或给予安慰剂。
本发明范围中的其他方案包括在第1-21日联合给予促孕药和雌激素，所述促孕药宜为左炔诺孕酮，其日剂量的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，所述雌激素(如乙炔雌二醇)的日剂量范围约为10-35微克。然后，在第22-24日联合给予抗孕激素(2-50毫克/日)和雌激素(如乙炔雌二醇，其日剂量是约10-35微克)。在第25-28日，不给药或给予安慰剂。
本发明还包括设计用于本发明所述方案的药物制剂的药盒或包装。这些药盒宜设计成用于在28日周期内每日经口给药，较佳的是每日经口给药一次，并组织起来，以表明在28日周期的每日要服用的单份口服制剂或口服制剂的组合。较佳的是，各药盒包括在指定的每日要服用的口服片剂，较佳的是一片口服片剂将含有标明的各种组合的日剂量。
根据上述方案，一种28日药盒可含有a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选的，用于第三阶段的周期剩余日的药学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
该药盒的较佳实施方案可包括a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量的本发明抗孕激素化合物，各日剂量单位含有日剂量约2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选的用于第三阶段的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂，用于第25-28日。
本发明另一种28日周期包装方案或药盒包含a)用于第一阶段的18-21个含促孕药和雌激素的日剂量单位，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的有1-7个日剂量约为2-50毫克的本发明抗孕激素化合物的日剂量单位；和c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素。
上述药盒的一个较佳实施方案可包括a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和雌激素，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，作为雌激素的乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位的抗孕激素，其每日给予剂量约为2-50毫克；和c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
本发明另一种28日包装方案或药盒包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，较佳的是相当于约35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素化合物和浓度约为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的，用于28日周期剩余0-9日中每日的药学上可接受的口服安慰剂，其中未给予促孕激素、雌激素或抗孕激素。
上述包装或药盒的一个较佳实施方案包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位，各单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量相当于约35-150微克，优选约35-100微克左炔诺孕酮的促孕活性，乙炔雌二醇的日剂量范围是约10-35微克；和b)用于第二阶段第22-24日的3个日剂量单位，各剂量单位含有浓度约2-50毫克的本发明抗孕激素以及浓度约10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的，用于第三阶段第25-28日中每日的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
在上述各方案和药盒中，较佳的是，各方案中药物活性成分的日剂量在每个特定给药阶段中是固定的。还应理解，所述的日剂量单位以所述顺序给予，第一阶段后依次是第二和第三阶段。为了与各方案一致，另外较佳的是药盒还含有在周期最后几日使用的所述安慰剂。另外，每个包装或药盒宜有药学上可接受的包装，它具有对应于28日周期每日的标志，如本领域内已知的带标记的泡罩包装或带刻度的给药器包装。
在该文中，术语抗孕药、抗孕激素和黄体酮受体拮抗剂应理解成同义词。类似的，孕激素、促孕药和黄体酮受体促效剂理解成具有相同活性的化合物。
这些剂量方案可作调节，以提供最佳的治疗反应。例如，根据治疗情况，可每日以几个分开的剂量给予每种成分，或按比例增加或减少剂量。在本文的描述中，所谓“日剂量单位”还可包括在周期每日过程中分开给予的剂量单位。
可用作本文所述药盒、方法和方案中的抗孕药的本发明的化合物，是具有式1的那些化合物或其药学上可接受的盐 式中R1，R2是选自下组的独立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NRBCORA；或R1和R2稠合形成a)任选取代的3-8元螺环烷基环；b)任选取代的3-8元螺环链烯基；或c)任选取代的3-8元杂环，它含有1-3个选自下组的杂原子O、S和N；a)，b)和c)的螺环，它可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，取代的C1-C6链烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示含有取代基X、Y、和Z的三取代苯环 X选自下组卤素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5或6元环，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3个选自下组的杂原子的5或6元环O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2个选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O时，G2是CR7R8，并且G1和G2不能同时是CR7R8；R7和R8是选自下组的独立取代基H或任选取代的烷基，芳基，或杂环部分。
本发明优选的抗孕激素化合物是那些式I化合物，或其药学上可接受的盐 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NRBCORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任选取代的3-8元螺环烷基，链烯基或含有1-3个选自下组的杂原子的杂环O、S和N，如上所述；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，取代的C1-C6链烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是如下所示的含取代基X、Y和Z的三取代苯环 X选自卤素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5元杂环，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者R5是含1、2或3个选自下组的杂原子的5或6元环O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2个选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO或CR7R8，条件是当G1是O时，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
另外，更优选的抗孕激素化合物是那些式I化合物，或其药学上可接受的盐 式中R1＝R2并且选自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通过稠合R1和R2形成3-6元螺环所构成的螺环烷基；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，卤素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯环 X选自下组卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5元杂环，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的选自下组的取代基H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基，或者R5是具有下式结构的5元环 U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，X′选自下组卤素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′选自下组H和C1-C4烷基或者R5是具有下式结构的6元环 X1是N或CX2，X2是卤素，CN，烷氧基，或NO2，G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO或CR7R8条件是当G1是O时，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
另外，更优选的抗孕激素化合物是那些式I化合物，及其药学上可接受的盐 式中R1＝R2并且选自下组CH3和通过稠合R1和R2形成6元螺环而构成的螺环烷基，R3是H，OH，NH2，CH3，取代的甲基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，C1-C4烷氧基，R4是H，卤素，C1-C3烷基，R5是如下所示含取代基X和Y的二取代苯环 X选自下组卤素，CN，甲氧基，NO2，2-噻唑，Y是在4′或5′位上的选自下组的取代基H和F，
或者R5是具有下式结构的5元环 U是O，S，或NH，X′选自下组卤素，CN，NO2，Y′选自下组H和C1-C4烷基G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO或CR7R8条件是当G1是O时，G2是CR7R8，并且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
本发明的抗孕激素化合物可含有不对称碳原子，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式I并未以立体化学显示，但本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及外消旋的和拆解的对映体纯R和S的立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。本领域技术人员知道，在通过稠合R1和R2而形成螺环或杂螺环中所列出的取代基的数目，可以由螺环的大小而确定。
本文所用的术语“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子的脂族烃类基团；“链烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烃基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指被一个或多个选自下组的取代基所取代的上述烷基、链烯基和炔基卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基基团的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学结构部分。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接环的形成共轭的芳系。芳基基团包括(但不限制于)苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指被1-4个选自下组的基团所取代的上述芳基卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-7元单环或稳定的多环杂环，该杂环可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的，且由碳原子和选自以下的1-4个杂原子构成N、O和S原子。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。该杂环还可连接于任何杂原子或碳原子，但条件是所生成的结构必须是化学稳定的。这些杂环基团包括例如，四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、吖庚因基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指被以下1-4个取代基所取代的上述杂环卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。术语“烷氧基”指OR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“芳氧基”指OR基团，其中R是芳基或取代的芳基。术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺或叔胺，其中含有1-8个碳原子的烷基或取代的烷基，可以是相同或不同的，且连接点是在氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F和I元素。
本发明的抗孕激素化合物按下列所示流程进行制备
流程I 如流程I所示，通常可通过利用合适的偶联反应作为关键步骤来制备本发明的抗孕激素化合物。在惰性气氛如氩气或氮气中，在-78℃至室温下，适当取代的邻-氨基苯甲酸或其衍生物，如乙酯(X＝Br，I，Cl，或潜在的偶联前体，如烷氧基，它能转化为偶联反应中合适的OTf基团)，用合适的有机金属试剂(如Grignard试剂)，在合适的质子性溶剂(nonprotic solvents)(包括但并不限于THF或乙醚)中进行处理，形成邻-氨基甲醇2。用各种偶联反应包括Suzuki反应和Stille反应，可实现氨基甲醇2的芳基化，从而形成化合物3。这些反应通常在过渡金属催化剂存在下进行，例如，通常与膦配基(如Ph3P，dppf，dppe)形成的钯和镍复合物，或诸如乙酸钯之类的催化剂。在这种催化条件下，适当取代的亲核试剂(如芳基硼酸、芳基锡烷或芳基锌化合物)与氨基甲醇2偶联，生成3。如果反应中需要碱，通常使用的碱包括(但不限制于)碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钡、氟化铯或乙酸钾。在这些反应中最常用的溶剂包括苯、DMF、异丙醇、乙醇、DME、乙醚、丙酮或任一上述溶剂与水的混合物。通常在惰性气氛(如氮气或氩气)中，在从室温到95℃的温度下，进行偶联反应。可在合适的酸催化剂(如对甲苯磺酸)存在下，在合适的溶剂如甲苯、苯中，在惰性气氛(如氩气或氮气)中在室温至回流温度下，用合适的酮处理氨基甲醇3，从而制得本发明的化合物4。
流程II描述了在4位具有两个不同取代基的苯并噁嗪的制备程序。当在质子性溶剂(如乙醇或异丙醇)中，在惰性气氛(如氩气或氮气)和回流温度下，用N-，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理时，可从合适取代的N-羧氨基苯甲酸酐制得Weinreb酰胺6。将酰胺6与芳基亲电子试剂如芳基硼酸或芳基锡烷偶联以形成7，可以通过采用典型的偶联反应(如Suzuki，Stille偶联程序)，按与制备化合物3中所述的类似方式进行。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，在-78℃到室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中，用有机金属化合物(如烷基锂、炔基锂、芳基锂，或它们的Grignard对应物)处理Weinreb酰胺7，生成氨基酮8。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在非质子性溶剂(如THF或乙醚)中，用有机金属试剂(如烷基、炔基或芳基Grignard试剂)处理8，可将酮8转化成甲醇9。也可在惰性气氛下，0℃至溶剂沸点的温度范围，在合适的溶剂(如THF、乙醚或无水乙醇)中，用适当的还原剂(如氢化铝锂、硼氢化钠)将8的酮基团还原成9的甲醇部分，从而将酮8转化成甲醇9。还可如流程I中制备化合物4那样，将9转变为本发明化合物。
流程II 或者，如流程III所示，还可在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在合适溶剂(THF或乙醚)中，用有机金属化合物(如有机锂试剂或Grignard试剂)处理邻-氨基苄腈11，从而制得邻氨基酮8。按与制备Weinreb酰胺7相似的方式，用合适的偶联反应(如Stille或Suzuki流程)，从适当取代的苄腈(如溴代苄腈10)可轻易制得苄腈11。
流程III 流程IV描述了3，4-二氢喹唑啉-2-酮的合成。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，-78℃至室温的温度范围，在质子性溶剂(如THF或乙醚)中，用有机金属化合物如有机锂或Grignard试剂处理取代的2-氨基苄腈11，从而形成亚氨基中间体，该中间体再在0-60℃，用合适的碳酸酯(如碳酸二乙酯或碳酸二甲酯)进行原位处理，形成喹唑啉-2-酮12。在惰性气氛(如氩气或氮气)下，0℃至室温的温度范围，在合适溶剂(如DMF，或THF和DMF溶剂的混合物)中，通过用合适的碱如氢化钾、叔丁醇钾或氢化钠处理12，然后加入保护剂如对甲氧基苄基氯化物，可以用合适的保护基团(如对-甲氧基苄基部分)，实现对喹唑啉-2-酮12的保护。可以在惰性气氛(如氩气或氮气)下，0℃至室温的温度范围，在质子性溶剂(如THF或乙醚)中，在合适的路易斯酸如三氟甲磺酸镁存在下，将合适的有机金属化合物如有机锂或Grignard试剂，按Michael方式加入到受保护的喹唑啉-2-酮12中，以产生13。
流程IV 除去保护基团，可以通过用合适的去保护剂处理而实现，例如，对于对-甲氧基苄基保护基团，可以在惰性气氛(如氩气或氮气)，0℃至室温下，在合适溶剂(如二氯甲烷)中，用质子酸如TFA，或用硝酸铈铵(ceric ammonium nitrate)处理13而将其除去。在去除保护基团之前，可以用在合适溶剂(如DMF)中的合适碱如氢化钠、氢化钾、或叔丁醇钾处理13，然后在惰性气氛(如氩气或氮气)，0℃至室温下，用有机碘化物或有机三氟甲磺酸酯(triflate)如碘代甲烷淬灭反应溶液，从而实现3-氮的烷基化。当保护基团被合适试剂去除，就可制得本发明的化合物14，例如对于对-甲氧基苄基保护基团，可以在惰性气氛(如氩气或氮气)，0℃至室温下，在合适溶剂(如二氯甲烷)中，用质子酸如TFA，或用硝酸铈铵(ceric ammoniumnitrate)处理13而将其除去。
将化合物14转变为3，4-二氢喹唑啉-2-硫酮15，可以通过在惰性气氛(如氩气或氮气)，在回流下，在质子性溶剂(如邻二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合适的硫试剂如Lawesson试剂处理14而实现。
如流程V所示，通过多种方法可使化合物14或15在1位进一步衍生，导致形成各种新的衍生物，其中包括1-烷基、取代的1-烷基、1-羰基、取代的1-羰基、1-羧基、取代的1-羧基衍生物。例如，惰性气氛(如氩气或氮气)下，在适当溶剂(如DMF)中，通过用适当碱(如氢化钠)处理氨基甲酸酯14或15，然后加入适当的亲电子试剂(如烷基或取代的烷基，溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)，可制得烷基或取代的烷基，衍生物16或17。还可用流程V所示的双相条件，在1位将14或15转化成16或17，其中在适当溶剂(如乙腈)中使用双相催化剂(如溴化三丁基铵)进行烷基化。这种1位修饰的另一个实例包括(但不限制于)如流程V所示的例子，其中将14或15与原甲酸三乙酯一起加热，从而生成14或15的1-取代的衍生物。
流程V
惰性气氛(如氩气或氮气)下，在适当的溶剂(如乙腈)中存在合适的碱性催化剂(如DMAP)时，用合适的酰化剂或羧化剂(如焦碳酸二叔丁酯)处理14或15，易在化合物14或15的1-位实现酰化或羧化，从而生成化合物18或19。在适宜的溶剂(如THF或乙醚)中，在存在合适的碱如氢化钠时，用合适的胺化剂(如氯化胺)，按参考文献中所述的流程(Metlesics等人.J.Org.Chem.30，1311(1965))，可将化合物14或15的1位胺化，生成化合物20或21。
根据流程VI，在合适的质子性溶剂中，在存在碱时，可将合适的苯胺(如4-溴苯胺22)与丙烯酰氯23反应，形成酰胺24。碱宜为强碱如氢化钠或六甲基二甲硅烷基酰胺钠(sodium hexamethyldisilamide)或六甲基二甲硅烷基酰胺钾，在惰性气氛(氩气或氮气)，0℃至溶剂的回流温度下，采用THF作为溶剂。
流程VI 然后，在惰性气氛(如氩气或氮气)，0℃至溶剂回流温度下，在强酸条件下，酰胺24与硫酸、三氟化硼醚合物、或更佳地与氯化铝(或者作为熔融体，或在在惰性溶剂(二氯苯)中)反应，形成环酰胺25。然后，化合物25与芳基或杂芳基硼酸、硼酸酐或三烷基锡烷反应，产生所需联芳基化合物26。反应可在惰性气氛(如氩气或氮气)中，0℃至溶剂回流温度下，在溶剂如丙酮、乙醇、苯、甲苯或THF中，在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯(O)或乙酸钯存在下进行，并且可能需要诸如碳酸钠、氟化铯或磷酸钾之类的添加剂。
将化合物26转变为硫代酰胺27，可以在惰性气氛(如氩气或氮气)中，在回流下，在质子性溶剂(如邻二甲苯、氯苯或甲苯)中，用合适的硫试剂如Lawesson试剂处理而实现。
流程VII 根据流程VII，让合适的环酰胺(如25)与THF中的氢化钠反应，形成阴离子物质，然后加入苄基卤，将原料转变为N-受保护的酰胺产物28。在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯(O)或乙酸钯存在下，28与芳基硼酸(boronic acid)反应，从而使两种芳族物质偶联形成29。该反应通常在双相条件下进行。即，水通常与合适的有机溶剂如甲苯或DMF一起使用。钯催化剂通常是最后加入，并且反应混合物在惰性气体如氮气存在下回流。产物用Grignard试剂(烷基镁卤化物)在THF中处理，然后加入氯化铵溶液以形成烯胺衍生物30。30中双键的还原以及去除保护基团，可以在单个步骤中实现，即在Parr氢化设备中，用活性炭承载的钯进行催化还原反应，从而形成目标化合物31。
流程VIII 3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-氢-喹啉基)-苄腈(化合物35)可以通过流程VIII制备，这是一个与流程VII相似的流程。根据流程VIII，化合物28与Grignard试剂(烷基镁卤化物)在THF中反应，然后加入氯化铵溶液以形成烯胺衍生物32。用氰基氢硼化钠还原双键可形成还原的衍生物33。将保护基团用强酸(如三氟甲磺酸(triflic acid)或硫酸)去除，形成去保护的化合物34，然后在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯(O)或乙酸钯存在下，化合物34与适当取代的苯基硼酸偶联，从而使两种芳族物质偶联形成35。该反应通常在双相条件下进行。即，水通常与合适的有机溶剂如甲苯或DMF一起使用。
本发明的化合物可以以药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用药物有效量的一种或多种作为黄体酮受体拮抗剂的上述化合物，其中G2是C＝O。本发明还提供了类似的方法和组合物，它们采用本文的一种或多种化合物作为黄体酮受体的促效剂，其中G2是C＝S。此外，本发明还提供了类似的方法和组合物，它们采用本文的一种或多种化合物，其中G1＝O且G2＝CR7CR8时是黄体酮受体的促效剂，当G1＝CR7CR8且G2＝CR7CR8是黄体酮受体的促效剂。
单用或联用本发明的黄体酮受体拮抗剂，可用于避孕和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤的方法。本发明的化合物和药物组合物的具体用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体腺的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明黄体酮受体拮抗剂的其他用途包括家畜发情的同步化。当本发明的黄体酮受体拮抗剂用于避孕时，可以单独地以每天1-500毫克的连续给药方式施用，或者用于不同的方案，该方案在施用21天孕激素后用黄体酮受体拮抗剂治疗2-4天。在该方案中，先用每天0.1-500毫克剂量的孕激素(例如，左炔诺孕酮，曲美孕酮(trimegestone)，孕二烯酮，炔诺酮醋酸酯，肟炔诺酮或环丙黄体酮醋酸酯)，然后用每天0.1-500毫克剂量的本发明的黄体酮受体拮抗剂。
单用或联用本发明的黄体酮受体拮抗剂，还可用于治疗和/或预防良性和恶性肿瘤的方法。本发明的化合物和药物组合物的具体用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺、垂体腺的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明黄体酮受体拮抗剂的其他用途包括家畜发情的同步化。
单用或联用本发明的黄体酮受体促效剂，可用于避孕和治疗和/或预防功能失调性出血、子宫平滑肌瘤、子宫内膜异位；多囊性卵巢综合症，子宫粘膜、卵巢、乳腺、结肠、前列腺的癌和腺癌。本发明黄体酮受体促效剂的其他用途包括促进摄食。
当用于避孕时，本发明的黄体酮受体促效剂宜与雌激素促效剂(如乙炔基雌二醇)联用，或依次使用。黄体酮受体促效剂的优选剂量为0.01-500毫克/天。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给药。固态载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
下列不起限定作用的实施例用于阐述本发明。
实施例11-(4-氨基-3′-氯-联苯基-3-基)-乙烷酮对2-氨基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(7.78g，30mmol)，3-氯苯基硼酸(5.63g，36mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(1.73g，1.5mmol)，和碳酸钠(7.63g，72mmol)，在DME和水(150mL/30mL)混合溶剂中的混合物，进行脱气以去除氧气，然后在氮气下在85℃加热3小时。反应混合物冷却至室温，并用盐水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)处理。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。混合的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。去除溶剂后，残留物用快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)，得到5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为棕色油(5g，57％)。在氮气下，于-78℃，向该苯甲酰胺(5g，17.2mmol)的无水THF溶液滴加甲基锂的乙醚溶液(1.4M，28.6mL，40mL)。搅拌30分钟后，反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(50mL)在-78℃处理。加入乙酸乙酯(100mL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层经洗涤(盐水)和干燥(MgSO4)。去除溶剂后，残留物用快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到1-(4-氨基-3′-氯-联苯基-3-基)-乙烷酮(ethanone)，为黄色固体(2g，47％)mp 89-90℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.51(m，2H)，7.25-7.40(m，3H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz)，6.38(br，2H)，2.65(s，3H)；MS(EI)m/z 268([M+Na]+，60％)；C14H12ClNO的分析值C，68.44，H，4.92，N，5.70.实测值C，68.40，H，4.89，N，5.61.
实施例21-(4-氨基-3′-氯-联苯基3-基)-二甲基-甲醇向1-(4-氨基-3′-氯-联苯基-3-基)-乙烷酮(.55g，2.2mmol)的无水THF溶液，在氮气和0℃下，加入溴化甲基镁(3.0M，在乙醚中，1mL，3mmol)。混合物缓慢升温至室温并在氮气下持续搅拌18小时。混合物用10毫升饱和的氯化铵水溶液处理，加入乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂后，残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/2∶1)，得到标题化合物，为米色固体186-188℃(盐酸盐).C15H17Cl2NO的分析值C，60.42，H，5.75，N，4.7.实测值C，60.51，H，5.62，N，4.56.
实施例36-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪在氮气覆盖层下，搅拌(4-氨基-3′-氯-联苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.25g，0.95mmol)，三氟甲基丙酮(0.16g，1.43mmol)，和对甲苯磺酸(0.01g，0.05mmol)在无水甲苯(5mL)中的混合物48小时。反应结束后，除去甲苯，残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/已烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]-噁嗪(0.22g，65％)，为透明油。将该油溶解在乙醚(-78℃)中，然后用1N HCl的乙醚溶液处理，形成标题化合物的盐酸盐，为白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.67(bs，1H)，7.58(d，1H，J＝7.88Hz)，7.42(m，3H)，7.32(d，1H，J＝7.96Hz)，6.84(d，1H，J＝8.03Hz)，1.52(s，3H)，1.5(s，6H)；MS(APCI)m/z 354([M-H]-，100％)；C18H17ClF3NO的分析值C，55.12；H，4.62；N，3.57.实测值C，54.97；H，4.59；N，3.41.
实施例46-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪(4-氨基-3′-氯-联苯基-3-基)-二甲基-甲醇(0.46g，1.8mmol)，丙酮(0.16g，2.7mmol)，和对甲苯磺酸(0.017g，0.09mmol)在无水甲苯(6mL)中的混合物，在33℃，于氮气覆盖层下加热过夜。反应结束后，除去甲苯，化合物通过快速色谱法纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)，形成6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪(0.36g，68％)，为黄色油。该油溶解在乙醚(-78℃)中，然后用1N HCl的乙醚溶液处理，形成标题化合物的盐酸盐，为黄色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(bs，1H)，7.61(d，1H，J＝7.82Hz)，7.52(bs，1H)，7.44(m，2H)，7.33(d，1H，J＝8.21Hz)，6.87(d，1H，J＝7.85Hz)，1.5(s，6H)，1.4(s，6H)；MS(ESI)m/z 302([M+H]+，100％)；C18H20ClNO的分析值C，63.91；H，6.26；N，4.14.实测值C，64.08；H，6.43；N，4.14.
实施例56-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪按实施例4相同方式，用1-(4-氨基-3′-硝基-联苯基-3-基)-乙醇和丙酮制备。黄色固体mp 188-189℃；C17H18N2O3·0.35H2O的分析值C，67.02；H，6.19；N，9.20.实测值C，66.7；H，5.89；N，9.03。
实施例64-氨基-3′-氯-联苯基-3-甲腈对2-氨基-5-溴苄腈(10g，50mmol)，3-氯苯基硼酸(9.5g，60mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(3.5g，3mmol)，和碳酸钠(13g，120mmol)在DME和水(100mL/25mL)混合溶剂中的混合物，进行脱气，以去除氧气，然后在氮气覆盖层下加热至85℃，5小时。反应混合物冷却至室温，并用饱和的氯化铵水溶液(80mL)淬灭。加入乙酸乙酯(200mL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，残留物用硅胶快速色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)得到4-氨基-3′-氯-联苯基-3-甲腈，为米色固体(8g，87％)mp 118-119℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.80(d，1H，J＝2.3Hz)，7.65-7.72(m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，6.29(br，2H)；C13H9ClN2的分析值C，68.28，H，3.97，N，12.25.实测值C，67.68，H，4.06，N，11.89.
实施例76-(3-氯苯基)-4-环丙基-1H-喳唑啉-2-酮用文献中所述的类似程序(Tucker等人J.Med.Chem.，1994，37，2437-2444)制备。在氮气和50℃下，向用镁(0.9g，37mmol)和环丙基溴(3.2mL，40mmol)制得的溴化环丙基镁的无水THF溶液中，加入4-氨基-3′-氯-联苯基-3-甲腈(2.3g，10mmol)的无水THF溶液。加入后，反应混合物在50℃于氮气下保持30分钟，然后以滴加方式用碳酸二甲酯处理。在氮气下，反应溶液于50℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入饱和的氯化铵水溶液(30mL)，然后加入乙酸乙酯(80mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。去除溶剂后，残留物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷∶甲醇/25∶1)，形成6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1H-喹唑啉-2-酮，为浅黄色固体(0.55g，18％)mp 189-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ11.71(s，1H，D2O可交换的)，8.56(d，1H，J＝1.3Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.6，1.6Hz)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝7.7Hz)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(d，1H，J＝8.6Hz)，3.15(m，1H)，1.20(m，4H)；MS(CI)m/z 297([M+H]+，100％)；C17H13ClN2O的分析值C，69.98，H，4.49，N，9.23.实测值C，67.98，H，4.46，N，9.10.
实施例86-(3-氯苯基)4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮在室温和氮气下，向6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1H-喹唑啉-2-酮(0.5g，1.68mmol)在无水DMF中的悬浮液，加入六甲基甲硅烷基酰胺钾(0.45g，2.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，用对-甲氧基苄基氯(0.35mL，2.5mmol)处理，然后在55℃加热5小时。然后，混合物冷却至室温，然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭。加入二氯甲烷(50mL)，分离有机层。水层用二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂后，残留物用快速色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)分离，得到6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮，为米色固体mp 173-174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.9，1.8Hz)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz)，7.79(d，1H，J＝7.6Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.46(t，1H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，6.88(d，2H，J＝8.6Hz)，5.41(s，2H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，1.18-1.27(m，4H)；MS(CI)m/z 417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.实测值C，71.88，H，4.91，N，6.70.
获得作为副产物的6-(3-氯苯基)-4-环丙基-2-(4-甲氧基苄基氧)喹唑啉，为米色固体mp 158-159℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.75(d，1H，J＝1.7Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz)，8.01(s，1H)，7.84(m，2H)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，7.45(m，3H)，6.96(d，2H，J＝8.6Hz)，5.38(s，2H)，3.75(s，3H)，3.24(m，1H)，1.25(m，4H)；MS(CI)m/z417([M+H]+，100％)；C25H21ClN2O2的分析值C，72.02，H，5.08，N，6.72.实测值C，72.19，H，4.91，N，6.65.
实施例96-(3-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮在室温和氮气下，向6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮(0.25g，0.6mmol)的无水乙醚溶液中，加入三氟甲磺酸镁(magnesium triflate)(0.78g，2.4mmol)。混合物搅拌30分钟，用溴化甲基镁的乙醚溶液(3.0M，1.0mL，3.0mmol)处理。反应混合物在氮气下在室温放置3小时，然后用饱和的氯化铵水溶液(10mL)和1N盐酸水溶液(5mL)混合物淬灭。混合物在室温下搅拌20分钟，加入乙酸乙酯(40mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。去除溶剂，一半残留物溶解在TFA(3mL)，然后在氮气于室温下搅拌72小时。将溶液倒在冰水上，过滤收集白色沉淀物。固体用水洗涤，然后用快速色谱法(二氯甲烷∶甲醇/25∶1，硅胶)纯化，形成6-(3-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，为米色固体(40mg，43％)mp 125-127℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，1.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，1.54(s，3H)，1.11(m，1H)，0.42(m，1H)，0.15-0.20(m，3H)；MS(ESI)m/z 313([M+H]+，100％).
实施例106-(3-氯苯基)-4-环丙基-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮在氮气和室温下，向实施例9制得的一半粗加成物的无水DMF(5mL)溶液，加入氢化钠(25mg，0.63mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟，用甲基碘(0.5mL，过量)处理。搅拌3.5小时后，将饱和氯化铵水溶液和1N盐酸水溶液(10mL/5mL)的混合物加至反应混合物。加入乙酸乙酯(30mL)，分离有机层。水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，和干燥(MgSO4)。除去溶剂，残留物溶解在二氯甲烷和TFA(2mL/2mL)的混合溶剂中。搅拌3小时后，将溶液倒在冰水上，通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液使其中和。加入乙酸乙酯(30mL)，分离有机层。水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，和干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物通过快速色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/1∶1)纯化，得到6-(3-氯苯基)-4-环丙基-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，为白色固体(11mg，11％，3个步骤)mp193-194℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.51(s，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，1H，J＝8.0Hz)，7.57(d，1H，J＝1.6Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.3，1.7Hz)，7.46(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，3.02(s，3H)，1.51(s，3H)，1.25(m，1H)，0.32-0.51(m，3H)，0.25(m，1H)；MS(CI)m/z 327([M+H]+，100％).C19H19ClN2O·0.3H2O的分析值C，68.69，H，5.95，N，8.43.实测值C，68.69，H，5.70，N，8.18.
实施例116-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮在氮气下，氢化钠(1.16g，ca29mmol，60％，在油中)用己烷(x3)洗涤，然后置于无水THF(50mL)中。向该浆料中滴加4-溴苯胺(5.0g，29mmol)的无水THF(100ml)溶液。在0.5小时后，将混合物冷却至0℃，然后用3，3-二甲基丙烯酰氯的无水THF(30ml)溶液处理。4小时后，混合物用饱和的氯化铵水溶液淬灭，然后用乙醚萃取。有机层用水、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)和蒸发。接着，残留物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到N-(3，3′-二甲基丙烯酰)-4-溴苯胺(3.36g，13.22mmol，46％)，为白色固体1H NMR(CDCl3)δ7.42(s，4H)，7.06(s，1H)，5.68(s，1H)，2.21(s，3H)，1.09(s，3H)；MS(EI)m/z 253[M+]。
在氮气下加热N-(3，3′-二甲基丙烯酰)-4-溴苯胺(4.0g，15.38mmol)至约130-140℃，使固体熔化。加入氯化铝(3.07g，23mmol)，并继续加热。1小时后，冷却混合物，小心地用水淬灭，并用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残留物进行柱层析(SiO2，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.69g，6.6mmol，47％)，为白色固体1H-NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，7.39(d，1H，J＝2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，6.71(d，1H，J＝8.0Hz)，2.47(s，2H)，1.32(s，6H)。
在氮气下，向上述最后提及的化合物(0.5g，1.96mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液，加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.11g，0.09mmol)。15分钟后，加入3-氯苯基硼酸(0.6g，3.9mmol)，再加入碳酸钾(1.62g，11.7mmol)的水溶液(7.5mL)。回流1.5小时后，混合物被冷却、过滤、并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残留物进行柱层析(SiO2，乙酸乙酯∶己烷/3∶1)，用二氯甲烷/己烷结晶，得到6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.73mmol，37％)，为白色固体；mp.211-215℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.53(s，1H)，7.47(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44-7.29(m，4H)，6.87(1H，d，J＝2.0Hz)，2.54(s，2H)，1.39(s，6H)；MS((-)ES)m/z 284[M-H]-.
实施例12-药理学将本发明的化合物用如下所述的相关试验进行测试，在体外试验中它们的效力范围为0.01nM到5μM，在体内试验中为0.001到300mg/kg。选定的实例列于下面表1 化合物 R1R2R3 hPRCV-1IC50(nM)1 Me MeCl10.02 CF3MeCl50.03 Me H NO21675 R＝H,hPR CV-1，IC50＝1075nMPR CV-1，IC50＝1075nMR＝Me，hPR CV-1，IC50＝580nM
A.体外生物学通过以下方法测定体外生物学(1)竞争性放射性配体结合用带有黄体酮作为放射性配体的A型人黄体酮受体；(2)共转染试验，可提供以促效剂EC50和拮抗剂IC50值表达的功能性活力；(3)T47D细胞增殖，这是提供促效剂和拮抗剂数据的另一种功能性试验；和(4)T47D细胞碱性磷酸酯酶试验，这也是一种提供促效剂和拮抗剂数据的功能性试验。
1.hPR结合试验参考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“来自海藻cymoplia barbata的非甾类人黄体酮受体调制剂”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738进行。
2.CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验本试验的目的是基于化合物在用人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中对PRE-荧光素酶报道分子活性的影响，确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料如下a.培养基生长培养基如下含有10％(v/v)胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM(Bio Whittaker)。试验培养基如下含有10％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(热灭活)、0.1mM MEM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM Gluta Max(GIBCO，BRL)的无酚红DMEM(Bio Whittaker)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg pGL3质粒(在荧光素酶序列上游有两个PRE)，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA作为载体DNA(250ml)，进行共转染。用Biorad Gene PulserII在260V和1,000mF进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96孔板上以40,000个细胞/孔(200μl)接种。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定平板振荡器(Lab Line Instrument，Inc)上振荡15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶的活性。
c.结果分析各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。用重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都在全剂量应答曲线中进行试验，并计算EC50或IC50值。表2.三个独立研究中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物实验 (nM)SE下限 上限黄体酮 1 0.616 0.026 0.509 0.7462 0.402 0.019 0.323 0.5013 0.486 0.028 0.371 0.637曲美孕酮 1 0.0075 0.0002 0.0066 0.00852 0.0081 0.0003 0.0070 0.00943 0.0067 0.0003 0.0055 0.0082表3.三个独立研究中抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)IC5095％CI化合物实验(nM)SE下限上限RU486 10.028 0.002 0.019 0.04220.037 0.002 0.029 0.04830.019 0.001 0.013 0.027促孕活性与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性显著增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性显著降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶的活性(p＜0.05)的化合物。
EC50能增加PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
IC50能降低3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性最大值的一半活性时，化合物的浓度(默认为“nM”)及标准偏差。
3.T47D细胞的增殖实验本实验的目的是用T47D细胞的细胞增殖实验来测定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的作用。以下为本实验所用的材料和方法a.生长培养基补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热灭活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基补充有0.5％活性碳解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红的极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.细胞培养将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量(在生长培养基中)接种于96孔板(Falcon，Becton DickinsonLabware)中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原液溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。孕激素和抗孕激素对照化合物均以全剂量-响应曲线方式进行试验。载体的终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮(对照孕激素促效剂)存在下测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记细胞4小时。
d.细胞增殖实验当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒(#RPN 250，Ameraham Life Science)测定BrdU的掺入。简而言之，将细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低背景。将过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内在450nm处用平板读数仪读取光密度。
e.结果分析用平方根换算的数据，分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性剂量应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物曲美孕酮和甲羟孕酮醋酸酯(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。
表4.各研究中的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物实验(nM)SE下限上限曲美孕酮1 0.017 0.003 0.007 0.0402 0.014 0.001 0.011 0.0173 0.019 0.001 0.016 0.024MPA 1 0.019 0.001 0.013 0.0272 0.017 0.001 0.011 0.024表5.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)IC5095％CI化合物实验(nM)SE 下限 上限RU486 1 0.011 0.001 0.008 0.0142 0.016 0.001 0.014 0.0203 0.018 0.001 0.014 0.022EC50能增加BrdU掺入量最大值一半时化合物的浓度和标准偏差；IC50能使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入量减少最大值一半时化合物的浓度和标准偏差。
4.T47D细胞碱性磷酸酶实验本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞中碱性磷酸酶酶活性的作用，来鉴定孕激素或抗孕激素。以下为本实验所用的材料和方法。
a.培养基补充有5％(v/v)活性碳解吸的胎牛血清(未加热灭活)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100
II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有4mM磷酸对-硝基苯酯(Sigma)c.细胞培养和处理将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/ml。在96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180μl稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20μl以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试孕激素拮抗剂活性时，在1nM黄体酮存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。在37℃，5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶酶实验在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液I。将这些平板在滴定板振荡器上振荡15分钟。然后将150μl实验缓冲液II加到各孔中。在405nM处测试波长，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析分析剂量应答数据对参考和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应的速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。用平方根换算的数据，分析匹配于促效剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值的影响。由重新换算的数值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的单剂量和剂量应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。所有对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算EC50或IC50值。表6.三次独立实验中对照孕激素的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC50 95％CI化合物实验(nM)SE下限上限黄体酮 1 0.839 0.030 0.706 0.9962 0.639 0.006 0.611 0.6693 1.286 0.029 1.158 1.429曲美孕酮 1 0.084 0.002 0.076 0.0912 0.076 0.001 0.072 0.0803 0.160 0.004 0.141 0.181
表7.三次独立实验中对照抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)IC5095％CI化合物 实验(nM)SE 下限 上限RU4861 0.103 0.0020.0920.1152 0.120 0.0010.1150.1263 0.094 0.0070.0660.134B.体内生物学用大鼠蜕膜化模型进行最初的体内实验，它可用于测定促效剂和拮抗剂的促孕作用。二级体内实验是用大鼠排卵抑制模型进行，由于该模型尚还处于开发阶段因此未能获得流程。
1.大鼠蜕膜化实验本流程的目的是评估孕激素和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用，并对各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法a.方法将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物以蒸发掉乙醇，从而制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或10％乙醇(在玉米油中)稀释测试化合物。当这两种载体相比较时，未发现蜕膜应答间的差异。
b.动物(RACUC流程#5002)在手术后，从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成年雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天进行卵巢切除以降低循环系统中的性类固醇。将这些动物关养在12小时光亮/黑暗循环的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理在处理前将大鼠称重并随机分组，每组4或5只。用含有测试化合物的0.2ml载体皮下注射大鼠的颈背，或以管饲法用0.5ml载体进行。每天处理这些动物1次，共7天。在测试抗孕激素时，在处理的前3天动物接受测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6mg/kg)。在蜕膜刺激后，动物依旧接受黄体酮直至4天后解剖尸体。
d.剂量按基于mg/kg平均组体重制备剂量。在所有研究中，包括仅接受载体的对照组。用半对数增加值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg...)。
e.蜕膜诱发第三次注射后约24小时，通过用21G针刮擦反子宫膜(antimesometrial)腔内皮，从而在子宫的一个角诱发蜕膜。对角不进行刮擦从而作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜(D-角)和对照(C-角)子宫角。
f.结果分析由D-角/C-角计算蜕膜子宫角重量的增加，并用对数转换使方差的正态性和同质性最大化。用Huber M-估计量来降低剂量应答曲线拟合和方差单向分析中所观察到的非正常的转换值的影响。在单向ANOVA和非线性应答分析中，使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物将所有孕激素对照化合物都以全剂量应答曲线方式进行试验，并计算对于子宫湿重的EC50值。
表8.各实验的预计EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)EC5095％CI化合物实验 (mg/kg，s.c.) SE下限 上限黄体酮 1 5.500.77 4.21 7.202 6.211.12 4.41 8.763-酮去氧孕烯 1 0.110.02 0.07 0.16(3-Ketodesogestrel)2 0.100.05 0.11 0.253 0.060.03 0.03 0.14左炔诺孕酮 1 0.080.03 0.04 0.162 0.120.02 0.09 0.173 0.090.02 0.06 0.134 0.090.02 0.06 0.14MPA1 0.420.03 0.29 0.602 0.390.05 0.22 0.673 0.390.04 0.25 0.61
表9.三种对照化合物的剂量应答曲线中的预计平均EC50、标准偏差和95％置信区间EC50 95％CI化合物 (mg/kg，s.c.)SE 下限 上限黄体酮 5.62 0.62 4.55 7.003-酮去氧孕烯 0.10 0.02 0.07 0.14左炔诺孕酮 0.10 0.01 0.08 0.12表10.抗孕激素RU486的预计IC50、标准偏差和95％置信区间IC5095％CI化合物 实验 (mg/kg，p.o.)SE 下限上限RU 486 1 0.210.070.050.962 0.140.020.080.27浓度实验中化合物的浓度(默认为mg/kg体重)给药路径给予动物化合物的路径。
体重动物的平均总体重(默认为kg)。
D-角蜕膜化子宫角的湿重(默认为mg)。
C-角对照子宫角的湿重(默认为mg)。
蜕膜应答[(D-C)/C]×100％促孕活性与对照载体相比，能显著(p＜0.05)诱发蜕膜作用的化合物被认为是有活性的。
抗孕活性显著降低EC50黄体酮所诱发的蜕膜作用的化合物(p＜0.05)。
子宫重量的EC50使蜕膜应答最大值增加一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50使EC50黄体酮诱发的蜕膜应答最大值减小一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
实施例135-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈在氮气和-78℃下，2-氨基-5-溴苯甲酸(10g，46mmol)的无水THF(200mL)溶液用溴化甲基镁的乙醚溶液(3.0M，90mL，270mmol)处理。在氮气下，反应混合物被缓慢地升温至室温，持续搅拌48小时，然后倒入冷的0.5N盐酸水溶液(300mL)。用1N氢氧化钠水溶液中和混合物，然后加入乙酸乙酯(300mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂后，残留物通过硅胶快速柱层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶2)纯化，形成2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇，为米色固体(6g，57％)mp62-63℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(s，2H)，1.82(s，1H)，1.65(s，6H)。
在氮气覆盖层下，于室温，向2-(2-氨基-5-溴苯基)丙-2-醇(27g，125mmol)的无水甲苯溶液中加入乙酰醛(acetylaldehyde)(10.5mL，187mmol)。10分钟后，混合物通过硅胶板，滤液被浓缩，产生6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪，为米色固体(25g，78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，6.51(d，1H，J＝8.6Hz)，6.36(s，1H)，4.72(m，1H)，1.45(s，3H)，1.40(s，3H)，1.25(d，3H，J＝5.5Hz).
对6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪(3.6g，14mmol)，双(频哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron](5g，19.7mmol)，乙酸钾(4g，41mmol)，和氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(1∶1与二氯甲烷复合，0.4g，0.5mmol)在DMF(80mL)中的混合物，进行正压氮气吹流，以去除氧气，然后在氮气覆盖层下在85℃加热18小时。让反应混合物冷却至室温，用5-溴-2-噻吩甲腈(4g，21mmol)，氯化[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)(1∶1与二氯甲烷复合，0.4g，0.5mmol)和碳酸钠水溶液(2M，35mL，70mmol)处理，然后氮气下在85℃加热3小时。让反应混合物冷却至室温，加入盐水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，并浓缩。残留物通过快速硅胶柱层析(THF∶己烷/1∶4)纯化，得到标题化合物，为米色固体(1g，25％)mp172-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.88(d，1H，J＝4.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.0Hz)，7.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.36，2.4Hz)，6.77(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，4.83(m，1H)，1.51(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z283[M-H]-.
实施例143-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈根据实施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和3-溴-5-氟苄腈制备。为白色固体mp163-164℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.02(t，1H，J＝1.5Hz)，7.87(dt，1H，J＝10.6，2.2Hz)，7.65(m，1H)，7.55(d，1H，J＝2.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(s，1H)，4.82(m，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.1Hz)；MS(ESI)m/z295[M-H]-.
实施例154-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根据实施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈制备。为米色固体mp175-176℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.39(d，1H，J＝1.5Hz)，8.13(d，1H，J＝1.5Hz)，7.47(d，1H，J＝1.9Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.41(s，1H)，4.78(m，1H)，1.51(s，3H)，1.47(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z285[M+H]+.
实施例164-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈根据实施例13的程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制备。为浅黄色固体mp145-146℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.4，2.0Hz)，6.68(s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.3Hz)，4.83(m，1H)，2.26(s，3H)，1.49(s，3H)，1.46(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z299[M+H]+.
实施例173-[(2R，4S)-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟苄腈在氮气下和0℃，向2-氨基-4-溴苄腈(5g，25mmol)的无水THF溶液，加入溴化苯基镁(3M，乙醚中，25mL，75mmol)。让混合物升温至室温，在氮气下搅拌15小时，用2N盐酸水溶液(100mL)处理。水溶液被加热至50℃ for 3小时，冷却至室温，用冷的饱和碳酸氢钠溶液中和。加入乙酸乙酯(100mL)，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物通过快速柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮，为黄色晶体(2.13g，31％)MS(ESI)m/z276/278[M+H]+。
在氮气下和室温，向(2-氨基-5-溴苯基)(苯基)甲酮(1g，3.6mmol)的无水THF(15mL)溶液，加入溴化甲基镁(3M乙醚溶液，3mL，9mmol)。3小时后，混合物用饱和的硫酸铵水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)处理。分离有机层，干燥(MgSO4)，并蒸发。然后，将残留物溶解在无水甲苯中，在氮气和室温下用乙酰醛(2mL)处理。2分钟后，去除溶剂，残留物通过柱层析(硅胶，己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪，为浅黄色固体(0.8g，70％)MS(ESI)m/z318/320[M+H]+.
对6-溴-2，4-二甲基-4-苯基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪(0.6g，1.9mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.45g，2.7mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(0.2g，0.17mmol)，碳酸钠(0.6g，5.7mmol)在DME和水(20/5mL)混合溶剂中的混合物，进行正压氮气吹流，以去除氧气，然后在氮气覆盖层下加热至85℃2小时。让反应混合物冷却至室温，加入盐水(30mL)和乙酸乙酯(100mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到标题化合物，为米色固体(0.09g，13％)mp128-129℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.91(dt，1H，J＝10.7，1.9Hz)，7.71(d，1H，J＝2.0Hz)，7.65(m，1H)，7.57(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.32-7.36(m，2H)，7.24-7.29(m，3H)，6.71(d，1H，J＝1.6Hz)，6.69(d，1H，J＝8.3Hz)，4.33(m，1H)，1.84(s，3H)，1.24(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z 357[M-H]-.
实施例18叔丁基2-氰基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯，是根据实施例17中的偶联程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和1-叔丁氧基羰基吡咯-2-基硼酸制备的。在氮气下和-78℃，向叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1g，2.9mmol)的无水THF(20mL)溶液，加入氯磺酰异氰酸酯(0.35mL，4.0mmol)。混合物在-78℃，于氮气下持续搅拌2小时，用无水DMF(5mL)处理，然后升至室温。加入硫酸铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机层，干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.019g，1.78％)1H-NMR(DMSO-d6)δ7.48(d，1H，J＝2.0Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.32(d，1H，J＝3.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.3Hz)，6.46(d，1H，J＝4.0Hz)，5.35(q，1H，J＝5.2Hz)，1.58(d，3H，J＝5.6Hz)，1.56(s，3H)，1.51(s，3H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)m/z366[M-H]-.
实施例19
9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯将叔丁基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸酯(1.7g，4.96mmol)，氯甲酸9-芴基甲酯(1.92g，7.5mL)，碳酸钠(4g，37mmol)在二噁烷(50mL)和水(50mL)中的混合物，在室温下在氮气覆盖层下搅拌6小时。加入乙酸乙酯(100mL)，分离有机层，干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯/6∶1)纯化，得到9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯，为澄清油状物。
使用实施例18的程序，用9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(1.2g，2.1mmol)和氯磺酰异氰酸酯(0.28mL，3.1mmol)制备标题化合物(0.8g，65％)。白色固体mp135-136℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(t，2H，J＝6.7Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝7.1Hz)，7.40(td，2H，J＝7.2，2.0Hz)，7.31-7.34(m，3H)，7.29(d，1H，J＝1.2Hz)，7.04-7.09(m，2H)，6.44(d，1H，J＝3.57Hz)，5.30(q，1H，J＝5.6Hz)，4.86(dd，1H，J＝10.7，5.2Hz)，4.64(dd，1H，J＝10.8，5.2Hz)，4.33(t，1H，J＝4.7Hz).1.50(s，3H)，1.30(s，9H)，1.20(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)m/z590[M+H]+。
实施例205-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2]H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈在氮气覆盖层下，在160℃加热9H-芴-9-基甲基-6-[1-(叔丁氧羰基)-5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.5g，0.84mmol)，直至气体不再产生。在冷却至室温后，获得9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯，为白色固体(0.4g，97％)。
在氮气和室温下，搅拌9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.1g，0.2mmol)在20％哌啶的DMF(5mL)溶液中的溶液10分钟。将混合物倒入饱和的硫酸铵溶液(30mL)，用乙醚(3×30mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯/3∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.03g，56％)mp201-202℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.92(dd，1H，J＝4.1，2.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.3Hz)，6.50(dd，1H，J＝4.2，2.6Hz)，6.40(s，1H)，4.77-4.80(m，1H)，1.51(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.7Hz)；MS(ESI)m/z266[M-H]-.
实施例219H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯对9H-芴-9-基甲基-6-[5-氰基-1H-吡咯-2-基]-2，4，4-三甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.4g，0.8mmol)和碳酸钾(1.5g)在无水DMF中的混合物，在氮气覆盖层下，在室温下用碘甲烷(1.5mL，过量)处理。搅拌混合物30分钟。加入饱和硫酸铵溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机层被干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为白色固体(0.35g，87％)mp63-64℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.58(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(m，2H)，7.29-7.32(m，3H)，7.14(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，7.01-7.04(m，2H)，6.33(d，1H，J＝4.3Hz)，5.31(q，1H，J＝5.8Hz)，4.88(dd，1H，J＝10.8，5.0Hz)，4.65(dd，1H，J＝10.8，4.6Hz)，4.34(t，1H，J＝4.6Hz)，3.71(s，3H)，1.52(s，3H)，1.21(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5.4Hz)；MS(ESI)m/z504[M+H]+.
实施例221-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈根据实施例20的程序，用9H-芴-9-基甲基6-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4，4-三甲基-2H-′3，1-苯并噁嗪-1(4H)-羧酸酯(0.3g，0.6mmol)和20％哌啶的DMF溶液制备。白色固体(0.07g，42％)mp195-196℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.16(d，1H，J＝2.8Hz)，7.08(dd，1H，J＝8.1，1.9Hz)，6.98(d，1H，J＝4.1Hz)，6.63(d，1H，J＝8.5Hz)，6.61(s，1H)，6.20(d，1H，J＝4.1Hz)，4.79-4.81(m，1H)，3.67(s，3H)，1.49(s，3H)，1.45(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)m/z282[M+H]+.
实施例235-(2-甲基螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-4甲基-2-噻吩甲腈用实施例13中制备6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪的相同程序，制备2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]。
按实施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制备标题化合物。浅黄色固体mp58-60℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.16(d，1H，J＝1.9Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.66(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.4Hz)，4.75(m，1H)，2.26(s，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，6H)，1.32(d，3H，J＝5.5Hz).
实施例244(2-甲基螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]-6-基)-2-噻吩甲腈根据实施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环戊烷]和4-溴-2-噻吩甲腈进行制备。米色固体mp103-104℃。
实施例255(2-甲基螺[2H[-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)-4-甲基-2-噻吩甲腈用实施例13中制备6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪相同的程序制备2-甲基-6-溴螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]。
按实施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]和5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈制备标题化合物。棕色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.78(s，1H)，7.17(d，1H，J＝1.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.64(s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.2Hz)，4.74(m，1H)，2.26(s，3H)2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.4-1.7(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z337[M-H]-.
实施例264-(2-甲基螺[2H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]-6-基)2-噻吩甲腈根据实施例13的程序，用2-甲基-6-溴螺[4H-3，1-苯并噁嗪-4，1′-环己烷]和4-溴-2-噻吩甲腈进行制备。棕色固体mp111-112℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.47(s，1H)，7.35(dd，1H，J＝8.3，1.1Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.38(s，1H)，4.72(m，1H)，1.92-2.16(m，2H)，1.35-1.75(m，8H)，1.31(d，3H，J＝5.3Hz)；MS(ESI)m/z325[M+H]+.
实施例276-(3-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪按实施例17的偶联程序，用3-氟苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪进行制备。黄色固体mp 139-140℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.19(m，6H)，7.01-6.94(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.48Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z272([M+H]+).
实施例286-(3-氯苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪按实施例17的偶联程序，用3-氯苯基硼酸和6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪进行制备。橙色固体mp144-146℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.50(t，1H，J＝1.78Hz)，7.40(dt，1H，J＝7.61，1.45Hz)，7.33(t，1H，J＝7.76Hz)，7.29-7.22(m，4H)6.72(d，1H，J＝8.24Hz)，4.90(q，1H，J＝5.45Hz)，1.62(s，3H)，1.59(s，3H)，1.46(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ES)m/z288/290([M+H]+).
实施例296-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪将6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪(3.0g，11.7mmol)，3-氯-4-氟苯硼酸(3.1g，17.6mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(0.67g，0.59mmol)，和碳酸钠(3.72g，35.1mmol)在DME(80mL)和水(40mL)中的混合物，于50℃，用氮气吹流15分钟，然后在氮气下于85℃加热1小时。反应冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用氯化铵水溶液(50mL)洗涤2次，用盐水(50mL)洗涤1次，用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体。该固体与乙醚(25mL)和已烷(25mL)一起研碎，通过过滤器收集，并干燥，形成6-(3-氯-4-氟苯基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪(1.87g，35％)为黄色固体mp173-175℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.79(dd，1H，J＝6.84，2.14Hz)，7.60-7.57(m，1H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29(dd，1H，J＝8.12，2.14Hz)，6.62(d，1H，J＝8.54Hz)，6.40(s，1H)，4.79(q，1H，J＝5.55Hz)，1.53(s，3H)，1.48(s，3H)，1.28(d，3H，J＝5.55Hz)；MS(ES)m/z306/308([M+H]+).
实施例302-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈按实施例13的偶联程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-2-氟基苄腈制备。白色固体184-186℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.17(dd，1H，J＝5.86，3.42Hz)，8.00-7.98(m，1H)，7.52(t，1H，J＝9.28Hz)，7.45(d，1H，J＝1.95Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.30，1.95Hz)，6.63(d，1H，J＝8.3Hz)，6.45(d，1H)，4.8(q，1H，J＝5.37Hz)，1.53(s，3H)，1.49(s，3H)，1.29(d，3H，J＝5.37Hz)；MS(ES)m/z297([M+H]+).
实施例31
4-(2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-2-呋喃甲腈(furonitrile)按实施例13的偶联程序，用6-溴-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-氰基呋喃进行制备。浅棕色固体mp116-118℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.06(s，1H)，7.38(d，1H，J＝1.98Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.93，1.98Hz)6.58(d，1H，J＝7.93Hz)，6.37(s，1H)，4.77(q，1H，J＝5.55Hz)，1.50(s，3H)，1.46(s，3H)，1.27(d，3H，J＝5.55Hz)；MS(ES)m/z269([M+H]+)；C16H16N2O2的分析值C，71.62；H，6.01，N，10.44.实测值C，71.55；H，6.26，N，10.17.
实施例323-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟苄腈在氮气下，于80℃加热2-(2-氨基-5-溴-苯基)-丙-2-醇(5g，21.7mmol)，三氟乙醛甲基半缩醛(5mL)，和硫酸镁(10g)在甲苯(75mL)中的混合物。在原料消失后，通过硅胶板过滤反应物，滤液用硫酸钠干燥，并浓缩，形成6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪，为非晶形固体1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(d，1H，J＝1.99Hz)，7.19(dd，1H，J＝8.73，2.38Hz)，6.88(s1H)，6.74(d，1H，J＝8.33Hz)，5.32(m，1H)，1.52(s，6H).
将6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪(0.5g，1.61mmol)，3-氰基-5-氟苯硼酸(0.39g，1.8mmol)，四(三苯基膦)合钯(O)(0.2g，0.161mmol)，和碳酸钠(0.5g，4.83mmol)在DME(50mL)和水(25mL)中的混合物，在50℃用氮气吹流15分钟，然后在氮气下于85℃加热1小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用氯化铵水溶液(20ml)洗涤2次，用盐水(20mL)洗涤一次，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到黄色固体。通过快速柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/已烷)纯化，得到3-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-5-氟苄腈(0.396g，73％)，为白色固体mp102-103℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(s，1H)，7.91(d，1H，J＝10.7Hz)，7.7(d，1H，J＝10.7Hz)7.62(d，1H，J＝1.98Hz)，7.53(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.05(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.33Hz)，5.39-5.37(m，1H)，1.61(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ES)m/z349([M-H]-).
实施例334-[4，4-二甲基-2(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈按实施例13的偶联程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-噻吩甲腈制备。黄色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.19(s，1H)，7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.90(s，1H)，6.83(d，1H，J＝8.33Hz)，5.35(d，1H，J＝3.57Hz)，1.59(s，3H)，1.57(s，3H)；MS(ES)m/z337([M-H]-).
实施例344-[1-乙酰基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈将4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.25g，0.74mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.09g，2.22mmol)，搅拌混合物30分钟，然后加入乙酰氯(0.079mL，1.11mmol)。在原料消失后，将反应混合物倒入盐水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取产物，用硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过快速柱层析(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-[1-乙酰基-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.1g，36％)，为非晶形固体1H-NMR(DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.5(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.74Hz)，6.42(q，1H，J＝10Hz)，2.24(s，3H)，1.73(s，3H)，1.42(s，3H).
实施例35(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯将4-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]噻吩-2-甲腈(0.30g，0.89mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入NaH(0.065g，2.7mmol)，搅拌混合物30分钟，然后加入氯乙酸叔丁酯(0.19mL，1.3mmol)。在原料消失后，将反应混合物倒入盐水(100mL)，用乙醚(150mL)萃取产物，用硫酸钠干燥并浓缩。快速柱层析(硅胶，8％乙酸乙酯/己烷)后，得到(6(5-氰基噻吩-3-基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-1(4H)-基)甲基新戊酸酯(0.127g，32％)，为非晶形固体1H-NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，7.25(d，1H，J＝1.98Hz)7.10(d，1H，J＝8.33Hz)，6.79(d，1H，J＝8.33Hz)，5.66(d，1H，J＝11.9Hz)，5.38(d，1H，J＝11.9Hz)，1.72(s，3H)，1.55(s，3H)，1.18(s，9H).
实施例363-氟-5-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)苄腈按实施例13的偶联程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和3-溴-5-氟苄腈制备。白色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.87(d，1H，J＝10.7Hz)，7.65(d，1H，J＝10.7Hz)，7.57(d，1H，J＝1.98Hz)7.45(dd，1H，J＝8.33，1.98Hz)，6.65(d，1H，J＝8.33Hz)，6.42(s，1H)，1.52(s，6H)，1.34(s，6H)；MS(ES)m/z311([M+H]+).
实施例374-(2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)噻吩-2-甲腈按实施例13中的偶联程序，用6-溴-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和4-溴-2-氰基噻吩进行制备。非晶形橙色固体1H-NMR(DMSO-d6)δ8.4(d，1H，J＝1.69Hz)，8.14(d，1H，J＝1.69Hz)，7.49(d，1H，J＝2.20Hz)，7.38(dd，1H，J＝8.43，2.02Hz)，6.61(d，1H，J＝8.43Hz)，6.26(s，1H)，1.49(s，6H)，1.32(s，6H)；MS(ES)m/z299([M+H]+).
实施例385-[4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基]-4-甲基噻吩-2-甲腈按实施例13的偶联程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和5-溴-4-甲基-2-噻吩-甲腈制备。浅黄色固体mp97-98℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82(s，1H)，7.26(d，1H，J＝1.7Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.16(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，5.40(m，1H)，2.27(s，3H)，1.56(s，3H)，1.55(s，3H)；MS(ESI)m/z351[M-H]-.
实施例396-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪按实施例17的偶联程序，用6-溴-4，4-二甲基-2-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪和3-氯苯基硼酸制备。浅黄色固体mp108-109℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.69(t，1H，J＝1.7Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.50(m，3H)，7.32(dt，1H，J＝8.1，1.1Hz)，6.91(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，5.35(m，1H)，1.60(s，3H)，1.59(s，3H)；MS(ESI)m/z340[M-H]-.
实施例40
6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮使用催化量的四(三苯基膦)合钯(O)并在含等量溶于水的碳酸钾的甲苯中回流过夜，将3-氟苯基硼酸与等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮偶联而完成制备。按常规方式操作，然后用乙醇进行重结晶，得到灰色固体mp190-192℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(m，4H)，7.15(m，1H)，6.95(d，1H J＝8.2Hz)，2.39(s，2H)，1.29(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 268[M-H]-C17H16FNO0.25H2O的分析值C，74.57，H，6.07，N，5.12.实测值C，74.86，H，5.97，N5.06.
实施例413-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5-氟苄腈让6-溴-4，4-喹啉-2-酮与等量双(频哪醇酯基)二硼[bis(pinacolato)diboron]在回流的DMF中偶联，在DMF中含溶于最少量水中的等量碳酸钠以及催化量的四(三苯基膦)合钯(O)。在回流过夜后，加入等量3-溴-5-氟苄腈。然后再加入另一份等量的碳酸钠，随后加入额外数量的相同催化剂。在回流数小时后，过滤反应混合物，并真空干燥。将残留物萃取入乙酸乙酯，然后溶液用硫酸镁干燥，过滤，对滤液再次进行回旋蒸发，形成固体残留物。用乙醇重结晶，得到标题化合物，为灰色固体mp 249-250℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ10.32((s，1H)，8.09(t，1H，J＝1.6Hz)，7.93(d，1H，J＝12.7Hz)7.77，(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(s，1H)，7.61(d，1H J＝8.9Hz)，6.95(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 293[M-H]-C18H15FN2O 1.5H2O的分析值C，67.28，H，5.65，N，8.72.实测值C，67.36，H，4.90，N s8.44。
实施例423-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氢喹啉-6-基)苄腈制备是通过按常规方式，使用催化量的四(三苯基膦)合钯(O)作为催化剂并在含等量溶于水的碳酸钾的甲苯中回流过夜，使3-氰基苯基硼酸与等量6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮偶联。然后用乙醇进行重结晶，得到灰色固体mp.190-192℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.29((s，1H)，8.17(s，1H)，8.00(d，1H，J＝7.9Hz)，7.77(d，1H，J＝6.4Hz)，7.65(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.3Hz)，2.40(s，2H)，1.30(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 275[M-H]-C18H16N2O 0.25H2O的分析值C，75.77，H，6.01，N，9.82.实测值C，75.45，H，5.65，N 9.20.
实施例436-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮通过对6-(3-氯苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷在吡啶中的混合物搅拌并回流加热过夜，而进行制备。真空去除吡啶后，用6N盐酸处理残留物，残留物在乙醇中重结晶，得到产物，为黄色固体mp.197-198℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，2H)，7.57(dd，1H J＝9.3和2.1Hz)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，7.41(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，3.34(s，2H)，1.26(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 300[M-H]-C17H16ClNS的分析值C，67.65，H，5.34，N，4.64.实测值C，67.77，H，5.57，N 4.54.
实施例446-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-硫酮通过对6-(3-氟苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮和等量五硫化磷的混合物，在吡啶中搅拌，回流加热过夜而进行制备。按前面实施例进行操作，得到黄色固体，mp 209-211℃.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(s，1H)，7.65(d，1H/＝2.2Hz)7.57(dd，1H J1＝8.24 J2＝2.2Hz)，7.51(m，3H)，7.18(m，2H)，2.84(s，2H)，1.26(s，6H).MS m/z 284[M-H]-C17H16F1NSC，71.55，H，5.65，N，4.91.实测值C，71.18，H，5.59，N4.82.
实施例453-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4，-四氢喹啉-6-基)苄腈制备是通过对3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4，-四氢喹啉-6-基)苄腈和等量五硫化磷在吡啶中的搅拌混合物，进行回流加热过夜。按前面实施例进行操作，得到黄色固体mp 220-223℃dec.1H-NMR(DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.21(s，1H)，8.10(d，1H，J＝6.0Hz)，7.80(d，1H，J＝7.9Hz)，7.72(s，1H)，7.65(m，2H)，7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MS(APCI(-))m/z 291[M-H]-C18H16N2S 3H2O的分析值C，62.40，H，6.40，N，8.09.实测值C，62.12，H，4.88，N 7.77.
实施例463-(4，4-二甲基-2-硫代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5-氟苄腈制备是通过对3-(4，4-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-5-氟苄腈和等量五硫化磷在吡啶中的搅拌混合物，进行回流加热过夜。按前面实施例进行操作，得到黄色固体mp.240-242℃dec.；1H-NMR(DMSO-d6)δ12.37(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(dt，1H，J＝10.4和5.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.3和1.9Hz)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，2.85(s，2H)，1.27(s，6H)；MSm/z 309[M-H]-C18H15FN2S0.10 H2O的分析值C，69.25，H，4.91，N，8.97.实测值C，69.15，H，4.74，N 8.75.
实施例476-(3-氟-苯基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
向6-溴-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.5g，1.97mmol)的THF(25mL)溶液中，加入60％NaH(0.12g，2.95mmol)的矿物油悬浮液。形成的反应混合物在室温下搅拌30分钟，加入4-甲氧基苄基氯(0.34g，2.17)，回流加热20小时。反应冷却至室温，缓慢地用水淬灭。在用乙酸乙酯萃取后，有机层被干燥(MgSO4)，蒸发，残留物通过色谱法(SiO23∶7乙酸乙酯/己烷)纯化。获得白色结晶产物(0.35g，48％)；mp 118-119℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，2.59(s，2H)，3.70(s，3H)，3.72(s，1H)，4.41(d，1H，J＝5.86Hz)，5.09(s，1H)，6.87(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.78Hz)，7.17(d，1H，J＝8.98Hz)，7.23(d，1H，J＝8.79)，7.34(dd，1H，J＝6.59和2.2Hz)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝374/376.
6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
对乙二醇二甲基醚(50mL)中6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.9g，7.75mmol)，K2CO3(1.18g，8.53mmol)的水(5.0mL)溶液，和催化量的四(三苯基膦)合钯的混合物，回流加热过夜。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，用乙醇结晶，获得产物，为白色结晶物质(1.8g，60％)mp 159-162℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，2.63(s，2H)，3.70(s，3H)，5.15(s，2H)，6.89(d，2H，J＝11.72Hz)，7.14(m，2H)，7.22(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53(m，4H)，7.60(d，1H，J＝2.2Hz)；MS(APCI(+))[M+H]+＝390.
6-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-2，4，4-三甲基-1，4-二氢-喹啉在室温下，向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.16g，2.99mmol)的THF(15mL)溶液，加入1.4 M溴化甲基镁(2.6mL，12.56mmol)溶液，搅拌形成的反应混合物6小时。溶液用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用氯化铵溶液处理，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。产物通过柱层析，用2∶8己烷/乙酸乙酯混合物纯化，并在下面使用。
向6-(3-氟-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(0.15g，0.39mmol)的乙醇(35mL)溶液，加入10％Pd/C，在40psi下氢化10小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，产物通过色谱法纯化。获得微红色液体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d，3H，J＝6.73Hz)，1.21(s，3H)，1.34(m，4H)，1.60(dd，1H，J1＝10.1，J2＝2.69，Hz)，3.40(m，1H)，5.95(s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.08Hz)，7.01(m，1H)，7.21(dd，1H，J1＝5.78 J2＝2.02Hz)，7.35(m，4H)；MS(FI Pos)[M+H]+＝270。
其他化合物，包括5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，1-甲基-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-吡咯-2-甲腈，和3-氟-5-(2，4，4-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-苄腈等，可以用上述方法制备。
本文将所有引用的出版物都纳入作为参考。虽然本发明是以特别优选的实施例进行描述的，但应理解，可在不脱离本发明的精神情况下作一些改动。这些改动落于本发明所附的权利要求的范围。
权利要求
1.一种避孕方法，其特征在于，该方法包括将下列物质给予育龄妇女连续28天a)第一阶段，给予14-21个日剂量单位的促孕药，其促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予1-11个日剂量单位的、日剂量约为2-50毫克的式I抗孕激素化合物或其药学上可接受的盐 式中R1，R2是选自下组的独立取代基H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C2-C6炔基，取代的C2-C6炔基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成a)任意取代的3-8元螺环烷基环；b)任意取代的3-8元螺环链烯基；或c)任意取代的3-8元杂环，含有1-3个选自下组的杂原子O、S和N；a)，b)和c)的螺环，它可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，取代的C1-C6链烯基，炔基，或取代的炔基，CORC，RC是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，R4是H，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5选自a)或b)a)R5是具有如下结构的三取代苯 X选自下组卤素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，炔基，或取代的炔基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5或6元环，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；Y和Z是选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，氨烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或b)R5是含1、2或3个选自下组的杂原子的5或6元环O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2个选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORF，或NRGCORF；RF是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RG是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；R6是H或C1-C3烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O时，G2是CR7R8且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8独立地选自H或任选取代的烷基，芳基，或杂环部分；c)任选的第三阶段，在28个连续日的剩余日给予药学上可接受的口服安慰剂，其中未给予抗孕激素、孕激素或雌激素；并且第一、第二和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该促孕药是左炔诺孕酮，抗孕激素化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NR8CORA；R2是H，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，取代的C2-C6链烯基，C3-C8环烷基，取代的C3-C8环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，取代的杂环，CORA，或NRBCORA；或者R1和R2稠合形成任选取代的3-8元螺环烷基，链烯基或含有1-3个选自下组的杂原子的杂环O、S和N，螺环烷基，链烯基或杂环，它可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；RA是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RB是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基，R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，取代的C1-C6链烯基，炔基，或取代的炔基，CORC；RC是H，C1-C4烷基，取代的C1-C4烷基，芳基，取代的芳基，C1-C4烷氧基，取代的C1-C4烷氧基，C1-C4氨烷基，或取代的C1-C4氨烷基；R4是H，卤素，CN，NO2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，氨基，C1-C6氨烷基，取代的C1-C6氨烷基，R5是a)或b)a)R5是具有如下结果的苯环 X选自卤素，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3硫代烷氧基，取代的C1-C3硫代烷氧基，氨基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5元杂环，CORD，OCORD，或NRECORD；RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，或取代的C1-C3氨烷基；RE是H，C1-C3烷基，或取代的C1-C3烷基；Y和Z是选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，或C1-C3硫代烷氧基；或者b)R5是含1、2或3个选自下组的杂原子的5或6元环O，S，SO，SO2或NR6，并且含1-2个选自下组的独立取代基H，卤素，CN，NO2，氨基，和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基；R6是H，或C1-C3烷基.G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O时，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；R7和R8独立地选自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该促孕药是左炔诺孕酮，抗孕激素化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1＝R2并且选自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通过稠合R1和R2形成3-6元螺环而构成的螺环烷基，螺环可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，卤素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X选自下组；卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含1-3个杂原子的5元杂环，C1-C3硫代烷氧基，Y是在4′或5′位上的选自下组的取代基H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基，C1-C3硫代烷氧基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8其中R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该促孕药是左炔诺孕酮，抗孕激素化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1＝R2且选自下组C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通过稠合R1和R2形成3-6元螺环而构成的螺环烷基，螺环可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，卤素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；U是O，S，或NR6，R6是H，或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基；X′选自下组卤素，CN，NO2，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；Y′选自下组H和C1-C4烷基；G1是O，NR7，或CR7R8；G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O时，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该促孕药是左炔诺孕酮，抗孕激素化合物是具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐 式中R1＝R2且选自C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，或通过稠合R1和R2形成3-6元螺环而构成的螺环烷基，螺环可任选地被选自下组的1-4个基团取代氟，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，-CF3，-OH，-CN，NH2，-NH(C1-C6烷基)，或-N(C1-C6烷基)2；R3是H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，-COH，-CO(C1-C4烷基)或-CO(C1-C4烷氧基)；R4是H，卤素，NO2，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基；X1是N或CX2，X2是卤素，CN，烷氧基，或NO2G1是O，NR7，或CR7R8G2是CO或CR7R8；条件是当G1是O时，G2是CR7R8，且G1和G2不能都是CR7R8；其中R7和R8是选自下组的独立取代基H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-2，4，4-三甲基-2-三氟甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-2，2，4，4-四甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-硝基-苯基)-2，2，4，-三甲基-1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪或其药学上可接受的盐
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是4-氨基-3′-氯-联苯基-3-甲腈或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1H-喹唑啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯苯基)-4-环丙基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-喹唑啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯苯基)-4-环丙基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯苯基)-4-环丙基-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该抗孕激素化合物是6-(3-氯-苯基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该促孕药选自下组左炔诺孕酮、炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、炔诺酮、孕二烯酮、乙酸炔诺酮、诺孕酯、奥沙孕酮、乙酸环丙孕酮、曲美孕酮、地诺孕素、屈螺利酮、诺美孕酮或(17-脱乙酰基)诺孕酯。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括在28日周期内连续给予育龄女性下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮；b)第二阶段，给予3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)可任选地在28日周期中第一和第二阶段后的每一日，给予4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
17.一种避孕方法，其特征在于，该方法包括在连续28日期间给予育龄女性下列物质a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量约为2-50毫克；和c)可任选地在连续28日中剩余的每一日给予药学上可接受的口服安慰剂。
18.根据权利要求17所述的避孕方法，它包括在连续28天的时间内给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于约35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)第二阶段，给予3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量约为2-50毫克；和c)可任选的第三阶段，给予4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
19.一种避孕方法，其特征在于，该方法包括在连续28日期间给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇日剂量范围约为10-35微克；和b)第二阶段，给予1-7个日剂量单位，各日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度约为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的第三阶段，给予日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂，日剂量单位总数为28。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，该方法包括在连续28日期间给予育龄妇女下列物质a)第一阶段，给予21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-100微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)第二阶段，给予3个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度约为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)可任选的第三阶段，给予4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
21.一种适合每日口服给药的药学上有用的药盒，其特征在于，它包含a)用于第一阶段的14-21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的1-11个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三阶段的日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段的日剂量单位总数等于28。
22.根据权利要求21所述的适合每日口服给药的药学上有用的药盒，其特征在于，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮；b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素化合物，每个日剂量单位含有日剂量约为2-50毫克的抗孕激素化合物；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
23.一种适合每日口服给药的药学上有用的药盒，其特征在于，它包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量约为2-50毫克；和c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
24.根据权利要求21所述的适合每日口服给药的药学上有用的药盒，其特征在于，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的促孕活性相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；和b)用于第二阶段的3个日剂量单位的权利要求1所述的抗孕激素，其日剂量约为2-50毫克；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
25.一种适合每日口服给药的药学上有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的18-21个日剂量单位，每个日剂量单位含有促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；b)用于第二阶段的1-7个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度约为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三阶段的0-9个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂；其中第一阶段、第二阶段和第三阶段中的日剂量单位总数等于28。
26.根据权利要求25所述的适合每日口服给药的药学上有用的药盒，它包含a)用于第一阶段的21个日剂量单位，每个日剂量单位含有本发明的促孕药和乙炔雌二醇，促孕药的日剂量在促孕活性上相当于约35-150微克左炔诺孕酮，乙炔雌二醇的日剂量范围约为10-35微克；b)用于第二阶段的3个日剂量单位，每个日剂量单位含有浓度为2-50毫克的权利要求1所述的抗孕激素和浓度约为10-35微克的乙炔雌二醇；和c)用于第三阶段的4个日剂量单位的药学上可接受的口服安慰剂。
全文摘要
本发明涉及将作为黄体酮受体拮抗剂的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与孕激素、雌激素或两者联用的循环组合疗法:式中:R
文档编号C07D265/16GK1349413SQ00807090
公开日2002年5月15日 申请日期2000年5月1日 优先权日1999年5月4日
发明者G·S·格拉布, 智林, T·K·琼斯, C·M·特格利, 张普文, A·芬森, E·A·捷烈弗柯, J·E·弗罗贝尔, J·P·爱德华兹 申请人:美国家庭用品有限公司, 莱加制药公司