专利名称：喹唑啉衍生物或其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备已知喹唑啉衍生物(I)的新方法，该喹唑啉衍生物(I)作为制造治疗和预防如糖尿病性并发症等的药物的中间体是有用的。
背景技术：
在特开昭62-96476号公报，特别是实施例4中具体地记载了使用喹唑啉衍生物(II)作为原料化合物制备喹唑啉衍生物(I)的方法。
但是，该制备方法中使用的碱为氢化钠，从安全的角度出发，不适于大量生产。
工业利用性本发明提供喹唑啉衍生物(I)的新型工业制备方法。
本发明的公开本发明涉及通式(I)所示喹唑啉衍生物(I)或其盐的制备方法 [式中R1为氢或卤素，R2为被护羧基，R3为可以具有一个或一个以上适当取代基的芳(低级)烷基，Z为低级亚烷基。]本发明的喹唑啉衍生物(I)或其盐的制备方法如下所述。制备方法 [式中R1、R2、R3及Z各自如前所述，X为酸残基。]本发明的发明者们对喹唑啉衍生物(I)的新型制备方法进行了各种研究，结果发现在适当的溶剂中，向化合物(II)中加入碱金属碳酸盐，随后使化合物(III)与该混合物反应，并根据需要加入少量的水后，可使反应时间没有差异，还意外地缩短了反应时间，从而能够安全地并且以高收率获得喹唑啉衍生物(I)，完成了适于大量合成的本发明。
由本发明可以得到的喹唑啉衍生物(I)的盐的例子包括碱金属盐如锂盐、钠盐、钾盐等，碱土金属盐如钙盐、镁盐等，与铵盐等无机碱形成的盐，与碱如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己二胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等有机碱的盐形成的盐，与酸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐，甲酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机酸加成盐形成的盐。
由本发明可以得到的喹唑啉衍生物(I)及其盐作为制备治疗如糖尿病性并发症的药物的中间体是有用的。
例如，作为制备由下述通式(A)所代表的喹唑啉衍生物的中间体是有用的。 [式中R1、R3和Z各自如前所述。]该喹唑啉衍生物(A)及其盐具有醛糖还原酶抑制作用，对于治疗和预防糖尿病性神经病[例如糖尿病性末梢神经病(如神经痛等)、糖尿病性自主神经病(如阳萎等)等]、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性角膜病、糖尿病性白内障等糖尿病性并发症等是有用的，该喹唑啉衍生物(A)或其盐可以通过常用方法(如水解)由喹唑啉衍生物(I)或其盐制备。
在本说明书的前述和后述部分中，将在下面对包含在定义范围内的各种适当的例子进行详细说明。
本说明书中所用“低级”这一术语除另外指出之外指1-6个碳原子。
适当的“卤素”可包括氟、氯、溴和碘。
在“可以具有一个或一个以上适当取代基的芳(低级)烷基”中，适当的“低级烷基部分”可包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等直链或支链烷基。
在“可以具有一个或一个以上适当取代基的芳(低级)烷基”中，适当的“芳基部分”可包括苯基、萘基等。
在“可以具有一个或一个以上适当取代基的芳(低级)烷基”中，“适当取代基”可包括一(或二或三)卤代(低级)烷基(如氯甲基、溴甲基、氯丙基、1，2-二氯乙基、1，2-二溴乙基、2，2-二氯乙基、三氟甲基、1，2，2-三氯乙基等)、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等)、卤素(如氟、氯、溴、碘等)、低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)等。
适当的“被护羧基”可包括酯化羧基，例如低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、可具有硝基的一(或二或三)苯基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、苯基乙氧羰基、二苯基甲氧羰基、三苯基甲氧羰基等)，其中更优选的例子为C1-C4烷氧基羰基，最优选的为乙氧羰基。
适当的“低级亚烷基”可包括例如亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-亚丙基等直链或支链基团，其中更优选的例子为C1-C4亚烷基，最优选的为亚甲基和甲基亚甲基。
适当的“酸残基”可包括卤素(如氯、溴、碘、氟等)，例如低级链烷磺酰氧基(如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基等)、低级烷氧基磺酰氧基(如甲氧基磺酰氧基、乙氧基磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等酸基。
以下详细说明本发明的喹唑啉衍生物(I)的制备方法。
制备方法喹唑啉衍生物(I)或其盐可以通过下述步骤制备在适当的溶剂中，向化合物(II)或其盐中加入碱金属碳酸盐，随后使化合物(III)或其盐与混合物反应，并根据需要加入少量的水。化合物(II)的适当的盐包括与化合物(I)所示的酸形成的盐等。化合物(III)的适当的盐包括与化合物(I)所示的碱形成的盐等。
所用碱金属碳酸盐可包括碳酸钾、碳酸钠等。优选使用粉碎的碳酸钾。
与化合物(II)或其盐的反应是在对反应没有不利影响的常用溶剂的存在或不存在下进行的，这些溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、乙醇等。对反应温度没有特别限定，通常在室温下或加热下进行。
根据需要加入少量(例如化合物(II)或其盐的1-5重量％，优选为2-4重量％)水，从而可以使反应时间没有差异，并缩短反应时间。
按照本发明，从化合物(II)或其盐制备喹唑啉衍生物(I)或其盐的方法可以连续进行，中途不需分离提纯操作。
发现喹唑啉衍生物(A)及其盐具有醛糖还原酶抑制作用，作为治疗糖尿病并发症如角膜损伤闭合不全、白内障、神经病、视网膜病、肾病，特别是白内障、神经病的药物是有价值的。
以下，通过实施例来说明本发明。
实施例1将2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯(40kg)、丙酮(200L)、粉碎的碳酸钾(23.5kg)装进800L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入4-溴-2-氟苄基溴(49.3kg)，在回流下反应5小时。向该混合物中加入冰醋酸(20kg)，回流2小时之后，在回流下加入甲醇(320L)，之后冷却到5℃或以下，将晶体过滤。用甲醇(80L)和水(400L)依次洗涤所得晶体后，在40℃下真空干燥，得到2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]乙酸乙酯(63.8kg)(收率96％)。
实施例2将2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯(55kg)、丙酮(385L)、粉碎的碳酸钾(29.6kg)装进1500L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入4-溴-2-氟苄基溴(54.7kg)，再加入水(1.65kg)，在内部温度为48-53℃下反应1-2小时。向该混合物中加入80％的工业乙酸(29.2kg)，在相同温度下加热1-2小时之后，在加热下加入甲醇(440L)，结晶析出之后，与实施例1一样用甲醇(110L)和水(550L)依次洗涤所得晶体，得到2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]乙酸乙酯(88.6kg)(收率97％)。
接下来，将所得2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]乙酸乙酯(88.6kg)、甲醇(550L)、水(275L)装进1500L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入24％氢氧化钠水溶液(27.5L)之后，在内部温度为70-75℃下反应大约1小时。过滤除去反应溶液中的不溶物质之后，用甲醇(41L)和水(41L)的混合溶液进行洗涤。将滤液和洗涤液转移到1500L反应容器中之后，在内部温度为68-73℃下、约2小时内滴加35％工业盐酸(23.1kg)，之后冷却至20-30℃，将晶体过滤。用水(275L)洗涤晶体之后，得到湿润状态的2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]醋酸。
接下来，将所得2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]醋酸(湿润状态)、2-丙醇(853L)、水(66L)装进1500L的反应容器中，并使之悬浮。将混合物在内部温度为75-80℃下溶解之后，用过滤器将混合物澄清过滤，之后用2-丙醇(55L)进行洗涤。将滤液和洗涤液转移到1500L反应容器中后，在内部温度为75-80℃下、约30分钟内滴加水(127L)。之后冷却至65-70℃，使晶体析出，并搅拌约30分钟，进一步冷却到0℃或以下之后，将晶体过滤。用水(165L)洗涤晶体之后，在40℃下真空干燥，得到2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]醋酸(78.2kg)(由2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯得到的收率为91％)。
实施例3将2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯(40kg)、丙酮(280L)、粉碎的碳酸钾(21.5kg)装进1000L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入4-溴-2-氟苄基溴(38.7kg)，再加入水(1.2kg)，在内部温度为45-55℃下反应2-3小时。向该混合物中加入80％的工业醋酸(21.2kg)后，在相同温度下加入甲醇(320L)，冷却到0℃或以下之后，将晶体过滤。用甲醇(80L)和水(400L)依次洗涤所得晶体，得到湿润状态的2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]乙酸乙酯。
接下来，将所得2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]乙酸乙酯(湿润状态)、2-丙醇(520L)、水(180L)装进1000L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入30％氢氧化钾水溶液(27.8kg)之后，在内部温度为50-60℃下反应1-2小时。用过滤器将反应溶液澄清过滤，之后用2-丙醇(40L)和水(40L)的混合溶液进行洗涤。将滤液和洗涤液转移到1500L反应容器中后，在内部温度为70-75℃下、在约30分钟内滴加35％工业盐酸(16.7kg)，在相同温度下搅拌约30分钟，进一步冷却到5℃或以下后，将晶体过滤。用水(400L)洗涤晶体之后，在40℃下真空干燥，得到2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)醋酸(58.1kg)(由2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯得到的收率为93％)。
实施例4将2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯(25g)、丙酮(175mL)、粉碎的碳酸钾(13.4g)装进1L的反应容器中，并使之悬浮。向混合物中加入4-溴-2-氟苄基溴(24.9g)，再加入水(0.75g)之后，在内部温度为45-55℃下反应3小时。
向混合物中加入用水(150mL)溶解的氢氧化钾(12.3g)溶液之后，在内部温度为50-55℃下反应2小时。加入丙酮(75mL)之后，在相同温度下加入35％工业盐酸(31.8g)，进一步滴加水(50mL)。在相同温度下搅拌约30分钟，进一步冷却到5℃或以下后，将晶体过滤。用丙酮(37.5mL)与水(37.5mL)的混合溶液以及水(250mL)依次洗涤晶体之后，在40℃下真空干燥，得到2-[3-(4-溴-2-氟苄基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基]醋酸(37.5g)(由2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-1-基)乙酸乙酯得到的收率为96％)。
权利要求
1.一种制备喹唑啉衍生物或其盐的方法，其特征在于在碱金属碳酸盐、而且根据需要的少量水的存在下，在适当的溶剂中，使通式(II)所示化合物或其盐与通式(III)所示化合物或其盐反应，得到通式(I)所示喹唑啉衍生物或其盐 [式中R1为氢或卤素，R2为被护羧基，Z为低级亚烷基]R3-X (III)[式中R3为可以具有一个或一个以上适当取代基的芳(低级)烷基，X为酸残基] [式中R1、R2、R3和Z各自如前所述]。
2.权利要求1的制备方法，其中所述R1为卤素，R2为酯化羧基，R3为二卤代苯基(低级)烷基，X为卤素。
3.权利要求2的制备方法，其中所述R1为氯，R2为乙氧羰基，R3为2-氟-4-溴苄基，X为溴，Z为亚甲基。
4.权利要求1-3中任一项的制备方法，其中所述碱金属碳酸盐为碳酸钾。
5.权利要求1-4中任一项的制备方法，其特征在于加入化合物(II)或其盐的1-5％重量的水。
6.权利要求1-4中任一项的制备方法，其特征在于加入化合物(II)或其盐的2-4％重量的水。
全文摘要
一种制备由通式(I)所代表的喹唑啉衍生物的方法,它包括在碱金属碳酸盐和任选的少量水的存在下,在适当的溶剂中使通式(II)所代表的化合物与由R
文档编号C07DGK1349512SQ00807059
公开日2002年5月15日 申请日期2000年3月6日 优先权日1999年3月9日
发明者深川雅保, 家田成, 坪井弘行, 五岛俊介, 加加良耕二, 上松亮一, 西胁正宪 申请人:藤泽药品工业株式会社