专利名称：制备二芳基-4-氨基-哌啶基化合物的新方法
技术领域：
本发明涉及制备1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物的新方法。另一个方面，本发明也涉及用于所述方法的新的中间体。
背景和先有技术WO 98/28270公开了一组化合物及其制备方法，1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物属于这组化合物。
WO 99/33806公开了4-[芳基(哌啶-4-基)]氨基苯甲酰胺化合物及其制备方法。WO 99/33806公开的方法的核心由以下步骤组成还原胺化，随后在第二步中将预先制备的N-芳基-哌啶胺与溴代、碘代或三氟代甲烷磺酰氧取代的苯甲酰胺在钯催化剂、膦配体和碱存在下进行反应，得到所述(N-芳基，N-哌啶-4-基)氨基苯甲酰胺。
使用适当的溶剂/还原剂组合进行第一个反应步骤(还原胺化)，所述溶剂/还原剂组合如1，2-二氯乙烷或乙腈/NaBH(OAc)3+酸催化剂；甲醇/NaBH3CN+酸催化剂；异丙醇钛/NaBH3CN；甲醇、乙醇或异丙醇/NaBH4；醇的溶剂/H2+贵金属催化剂或1，2-二氯乙烷或乙腈/NaBH(OAc)3+酸催化剂。其后分离第一步的产物并在进行第二步前提纯。此后在不同的溶剂中进行第二步。
Thomas等人在J.Med.Chem.中公开了与WO 99/33806中的化合物结构类似的4-[芳基(哌啶-4-基)]氨基苯甲酰胺。通过还原胺化步骤以及随后的亲核性芳香取代步骤制备所述化合物。
本发明的方法以改善并且简化的制造工艺提供了1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物，例如，所述制造工艺仅使用市售的起始材料和试剂，具有较少的反应和提纯步骤，比较容易地提纯最终的化合物和中间体化合物，在整个工艺中仅使用一种溶剂体系。
因此，本发明的目的是提供一种适用于大规模合成的新方法。本发明的另一个目的是提供一种反应步骤尽可能少的方法。
发明简述本发明提供了一种制备1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物(以下称为本发明的化合物)的新方法。本发明的化合物用于治疗，特别是用于治疗疼痛。
制备1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物的方法在以下方案1中图示。 方案1其中R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，这些基团都任选且独立地被R′基团单、二或三取代；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苯甲基，这些基团都任选且独立地被R″基团单、二或三取代；Ar-是苯基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选地被0至3个R2基团取代；R′独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；R″独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；和n是1、2、3、4、5或6。
本发明的一个优选实施方案是方案1的方法，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基或苯甲基；和n是1-6的整数。
本发明的一个更优选实施方案是方案1的方法，其中R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基，和n是1。
本发明的一个更优选实施方案是方案1的方法，其中R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基，和n是1。
本发明的最优选实施方案是方案1的方法，其中R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、吡啶基和呋喃基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基；和n是1。
因此，本发明的方法可以被描述为包括单釜双芳基化的步骤。对于技术人员显而易见的是，在单釜双芳基化步骤后可以引入任选的脱保护步骤，这是由于取代基的干扰/反应性。可参考“有机合成中的保护基”，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)。可能需要被保护的取代基的例子是羟基。羟基取代基优选被保护成它的甲基醚。那么，在单釜双芳基化步骤后必须将这种甲基醚裂开。这可以例如，通过用BBr3在标准条件下(如2-5摩尔当量的BBr3，在二氯甲烷中，在-78℃下)处理单釜双芳基化步骤的产物来进行。
单釜双芳基化步骤单釜双芳基化步骤是在单釜中进行的反应，但它是由两个单独的并且不同的反应步骤(芳基化组合)组成，这两个步骤连续进行而不需要任何的中间体化合物提纯、加工步骤或改变溶剂。分别加入两种试剂，加入试剂的时机使得第一个反应步骤在加入下一种试剂以开始第二个反应步骤之前完成。
本发明的单釜双芳基化步骤通过式II的4-氨基-哌啶与式III的第一种溴代化合物在强碱、钯催化剂和膦配体存在下反应进行， 其中R3-R7、n和R′如以上方案1中所述， 其中R1、R8、R9和R″如以上方案1中所述。在第一个芳基化步骤完成时，将式IV的第二种溴代化合物和强碱加入，而不用分离或提纯第一个反应步骤的反应产物，得到高产率的式I的最终产物， 其中R1、R8、R9、R″和Ar如以上方案1中所述， 其中R1-R9、Ar、R′、R″和n如以上方案1中所述。可以任选使最终产物进行脱保护步骤。
优选单釜双芳基化的每个反应步骤在惰性非极性溶剂体系如甲苯中、在高温下如约80℃或在回流下进行数小时。
用于本发明方法的钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4(O)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，优选最后一个。
用于本发明方法的膦配体选自三(邻甲苯基膦)、xantphos、2-(二叔丁基膦基)联苯和外消旋的BINAP，优选后者。
可用于本发明方法的强碱的例子包括但不局限于叔丁醇钠、碳酸铯和甲醇钠，优选叔丁醇钠。
因此，本发明的单釜双芳基化反应无需对中间体化合物进行任何分离或提纯。此外，本发明的单釜双芳基化反应的两个芳基化步骤在一个溶剂体系中进行。
所述单釜双芳基化步骤的可能的并且是优选的数量和反应条件如下。
相对于4-氨基哌啶化合物的摩尔当量是第一种溴代化合物0.9-1.2，优选0.95-1.1，强碱，第一次加入量 1.05-1.5，优选1.1-1.4，
钯催化剂和膦试剂 催化量，优选0.01-0.2第二种溴代化合物 1.0-2.0，优选1.3-1.7强碱，第二次加入量1.0-2.0，优选1.3-1.7也建议，钯催化剂和膦试剂的摩尔比在实践上尽可能地接近于1，第二种溴代化合物和碱的第二次加入量的摩尔比在实践上尽可能地接近于1。
脱保护步骤可以通过任何已知的标准方法进行任选的脱保护步骤以除去保护基，而不会降解本发明分子的其它部分。可参考“有机合成中的保护基”，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
此后，根据本发明方法制备的最终产物可以进行进一步的标准化附加提纯步骤和/或将其转变为适合的药物可接受的盐。
也意外地发现，可以按任何次序进行所述两个单独的并且不同的反应步骤(芳基化组合)。这意味着本发明的方法还可以按以下方案2所示来进行。 方案2中间体本发明的另一个目的是提供可用于制备式I化合物的新的中间体。
因此，本发明的另一个方面是如下所示的式V和VI的中间体化合物， 其中R1-R9、Ar、R′、R″和n如以上所有实施方案中所述。
此后，可以将本发明制备的化合物转变为其药物可接受的盐，或任选地将取代基R1或R2之一转变为另一个官能基，如Larock，Richard；Brown H.C.；Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，New YorkVCH(1989)，ISBN#-0471187186中所述。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-C6烷氧羰基例如叔丁基酯，R2-R9、Ar、R′、R″和n如以上所有实施方案中所述。最终，使用标准方法，例如通过用相应的胺在适合的溶剂中处理该酯将R1，即C1-C6烷氧羰基转变为羰酰氨基，例如N，N-二乙基羰酰氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1是N，N-二乙基羰酰氨基或N，N-二异丙基羰酰氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2独立地选自羟基、羰酰氨基和卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，R3、R4、R5和R6都是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，n是1，R7是咪唑基、呋喃基、吡啶基或苯基。
发明详述现在，通过以下实施例更详细地描述本发明，不应认为这些实施例是对本发明的限制。技术人员可以采用并修改以下工艺参数以适应他的具体需要。
实施例实施例1制备N，N-二乙基-4-[[(3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺向500μL的3-溴代苯甲醚(3.95mmol)在10ml干燥甲苯中的溶液中加入800μL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(3.93mmol)、197mg外消旋的BINAP(0.32mmol)、145mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.16mmol)和530mg叔丁醇钠(5.52mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热2小时。将反应物冷却至室温并且加入1.42g N，N-二乙基-4-溴代苯甲酰胺(5.55mmol)和530mg叔丁醇钠(5.52mmol)，将反应物加热回流。3小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，然后通过第二急骤层析法再提纯，得到淡橙色的油。最后，从含少量乙酸乙酯的己烷中结晶该油，通过过滤收集固体，得到1.163g无色固体(2.47mmol；63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS，)7.31-7.23(8H，m，Ar-H)，6.74-6.71(1H，m，Ar)，6.66(2H，d，J＝9Hz，Ar)，6.57-6.52(2H，m，Ar)，3.87-3.80(1H，m，CH)，3.77(3H，s，OCH3)，3.49(2H，s，NCH2Ar)，3.48(4H，brs，NCH2)，2.96(2H，d，J＝11.5Hz，NCH2)，2.11(2H，t，J＝12.5Hz，NCH2)，1.92(2H，d，J＝12.5Hz，CH2)，1.58-1.48(2H，m，CH2)，1.18(6H，t，J＝6.5Hz，CH3)
实施例2制备N，N-二乙基-4-[[(3-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺在-78℃下向N，N-二乙基-4-[[(3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-氨基]苯甲酰胺(1当量)的CH2Cl2溶液中加入3当量BBr3(1M，在CH2Cl2中)。搅拌约45分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入Me0H，随后加入饱和的NaHCO3。分离各相并用CH2Cl2萃取水层若干次。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过急骤层析法在硅胶上进行提纯，得到目标化合物，产率为50-63％。MS(M+1)calculated458.62(MH+)；(M+1)observed458.24(MH+).IRFilmHCl salt3047，2974，2531，1600，1471，1455，1283，1186，1093，735，701cm-1.1HNMR(400MHz，CD3OD)δH1.16(brs，6H，CH3)；1.69-1.73(m，2H，CH2)；2.22(d，J＝14Hz，2H，CH2)；3.27(t，J＝8Hz，2H，NCH2)；3.35-3.51(m，6H，NCH2)；4.27(s，2H，NCH2Ar)；4.28-4.35(m，1H，NCHAr)；6.69(d，J＝9Hz，3H，Ar-H)；7.20-7.23(m，4H，Ar-H)；7.46(s，6H，Ar-H).
实施例3制备N，N-二乙基-4-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺 向1.07g的3-溴代苯甲腈(5.88mmol)在15ml干燥甲苯中的溶液中加入1.2mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(5.89mmol)、293mg外消旋的BINAP(0.47mmol)、215mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.23mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热4小时。将反应物冷却至室温并且加入2.26g N，N-二乙基-4-溴代苯甲酰胺(8.83mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，得到一种油(2.54g，5.45mmol；93％)。(400MHz，CDCl3)δH1.36(brs，6H，CH3)；1.44-1.54(m，2H，CH2)；1.91(d，J＝12.5Hz，2H，CH2)；2.12(t，J＝12Hz，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.26-3.60(m，4H，NCH)；3.51(s，2H，NCH2Ar)；3.79-3.86(m，1H，NCH)；6.86-6.89(m，1H，Ar-H)；6.92-6.97(m，2H，Ar-H)；7.12-7.15(m，1H，Ar-H)；7.23-7.32(m，6H，Ar-H)；7.37-7.41(m，3H，Ar-H).
实施例4制备N，N-二异丙基-4-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺 向1.07g的3-溴代苯甲腈(5.88mmol)在15ml干燥甲苯中的溶液中加入1.2mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(5.89mmol)、293mg外消旋的BINAP(0.47mmol)、215mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.23mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热4小时。将反应物冷却至室温并且加入2.34g N，N-二异丙基4-溴代苯甲酰胺(8.24mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，得到一种泡沫(2.20g，4.45mmol；76％)。(400MHz，CDCl3)δH，1.37(brs，12H，CH3)；1.45-1.55(m，2H，CH2)；1.91(d，J＝13Hz，2H，CH2)；2.12(t，J＝12Hz，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.51(s，2H，NCH2Ar)；3.75(brs，2H，NCH)；3.77-3.84(m，1H，NCH)；6.82-6.84(m，1H，Ar-H)；6.93-6.96(m，3H，Ar-H)；7.10(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)；7.22-7.36(m，8H，Ar-H).
实施例5制备-3-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酸叔丁酯 向2.68g的3-溴代苯甲腈(14.72mmol)在40ml干燥甲苯中的溶液中加入3.0mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(14.73mmol)、734mg外消旋的BINAP(1.18mmol)、540mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.59mmol)和1.98g叔丁醇钠(20.63mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热2小时。将反应物冷却至室温并且加入5.30g 3-溴苯甲酸叔丁酯(20.62mmol)和1.98mg叔丁醇钠(20.63mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物，加入水(50ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，用在己烷中的30％的乙酸乙酯洗脱，得到黄色泡沫(2.36g，5.05mmol；34％)。(400MHz，CDCl3)δH1.42-1.52(m，2H，CH2)；1.60(s，9H，Bu)；1.92(d，J＝12.5Hz，2H，CH2)；2.09-2.15(m，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.50(s，2H，NCH2Ar)；3.78-3.86(m，1H，NCH)；6.75-6.81(m，2H，Ar-H)；7.01-7.05(m，1H，Ar-H)；7.14-7.31(m，7H，Ar-H)；7.45(t，J＝8Hz，1H，Ar-H)；7.63-7.64(m，1H，Ar-H)；7.89-7.91(m，1H，Ar-H)中间体根据以上实施例1制备的(1-苄基-哌啶-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺具有以下物理数据。1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS，)7.32-7.25(5H，m，Ar)，7.05(1H，t，J＝8Hz，Ar)；6.25-6.19(2H，m，Ar)，6.14(1H，s，Ar)，3.76(3H，s，OCH3)，3.52(2H，s，CH2)，3.31-3.22(1H，m，CH)，2.85(2H，d，J＝11Hz，CH2)，2.14(2H，t，J＝11Hz，CH2)，2.03(2H，d，J＝11Hz，CH2)，1.47(2H，q，J＝11Hz，CH2)
权利要求
1.一种制备式I的1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物的方法， 其中R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，这些基团都任选且独立地被R′基团单、二或三取代；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苯甲基，这些基团都任选且独立地被R″基团单、二或三取代；Ar-是苯基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选地被0至3个R2基团取代；R′独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；R″独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；和n是1、2、3、4、5或6；该方法包括以下步骤A)单釜双芳基化，a)式II的4-氨基-哌啶与式III的第一种溴代化合物在强碱、钯催化剂和膦配体存在下进行反应， 其中R3-R7、n和R′如上所述， 其中R1、R8、R9和R″如上所述；和b)在上一反应后使反应步骤a)的产物与式IV的第二种溴代化合物和强碱反应，得到式I的1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物， 其中R1、R8、R9、R″和Ar如上所述。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基或苯甲基；和n是1-6的整数。
3.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基；和n是1。
4.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基；和n是1。
5.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；R3、R4、R5和R6是氢；R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基和吡啶基；R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基；和n是1。
6.权利要求1的方法，其特征在于在反应步骤a)之后不对反应步骤a)的产物进行任何分离和提纯就直接进行步骤b)。
7.权利要求1的方法，其特征在于所述钯催化剂是PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。
8.权利要求1的方法，其特征在于膦配体是三(邻甲苯基膦)、xantphos、2-(二叔丁基膦基)联苯或外消旋的BINAP。
9.权利要求1的方法，其特征在于反应步骤a)和b)在相同的溶剂体系中进行。
10.权利要求5的方法，其特征在于所述溶剂体系是甲苯。
11.权利要求1的方法，其特征在于所述强碱是叔丁醇钠、碳酸铯或甲醇钠。
12.式V的化合物 其中，R1独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基和CO-NR8R9；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；R7选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，这些基团都任选且独立地被R′基团单、二或三取代；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苯甲基，这些基团都任选且独立地被R″基团单、二或三取代；R′独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；R″独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；和n是1-6的整数。
13.式VI的化合物 其中，R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基和CO-NR8R9；R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；R7选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，这些基团都任选且独立地被R′基团单、二或三取代；R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苯甲基，这些基团都任选且独立地被R″基团单、二或三取代；Ar-是苯基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选地被0至3个R2基团取代；R′独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；R″独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；和n是1-6的整数。
全文摘要
本发明公开了一种新的并且是改善的制备1－取代的二芳基－4－氨基哌啶基化合物的方法，该方法是通过单釜双芳基化，以及随后的任选的脱保护步骤进行的。
文档编号C07D211/58GK1481362SQ0182052
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月13日 优先权日2000年12月15日
发明者A·格里芬, A 格里芬 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司