专利名称：新用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物引起的胃溃疡的新用途。更具体地，本发明涉及所述化合物及其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防由NSAID(非甾体类抗炎药物)引起的胃溃疡的用途，以及单位剂量形式的预防哺乳动物由NSAID引起的胃溃疡的药物组合物，其包含NSAID和6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。
背景技术：
以及现有技术已经知道某些药物在对胃肠道产生细胞保护作用方面有用。这种细胞保护作用在这类化合物治疗或预防胃肠道炎性疾病的能力方面表现明显，比如胃溃疡，十二指肠溃疡，胃粘膜炎，以及肠内炎症疾病，比如克罗恩氏病和炎性肠疾病。
已经知道这些炎性疾病是由很多种存在于胃肠道里的物质所引起的，已知这些物质侵袭胃肠道的表面而导致炎症反应。这些物质包括微生物，细菌毒素，某些药物和化学物质，甚至胃酸自身，它能够侵袭胃的内表面产生炎性状态。
NSAID是一类用于缓解由关节炎所引起的某些症状的一类化合物，所述关节炎比如炎症，肿胀，僵硬以及关节疼痛。NSAIDs也用于缓解其它类型的疼痛或者治疗其它的疼痛状况，比如痛风发作，滑囊炎，腱炎，扭伤，拉伤，或者其它损伤。
已知所有的NSAID都会引起副作用，尤其是当长期使用或大剂量使用时。这些副作用之一就是诱发胃溃疡。
作为最新的一类NSAIDs，COX-2抑制剂是通过阻滞参与炎症途径的COX-2酶而产生作用的。通过节制COX-1酶，降低了对胃肠道的毒性，但是毒性仍然存在。
一氧化氮(NO)是一种在很多场合具有多种用途和重要性的分子。在大气中它是一种有害化学物质，但在体内当以少量和可控制量存在时它特别有益。通过扩张血管它有助于维持血压，它在免疫响应中帮助消灭外界的侵入物，它也是阴茎勃起的一种主要的生化介质，并且被提出是长期记忆的一种主要生化成分。释放一氧化氮的NSAIDs(NO-NSAIDs)在例如WO 94/04484中被披露。
二膦酸酯是一类因其对多种伴有异常骨吸收的疾病具有治疗效果而众所周知的化合物，这些疾病例如骨质疏松、佩吉特氏病、假体周围(Periprosthetic)骨质损失或骨质溶解、转移性骨疾病、恶性血钙过高，多发性骨髓瘤、牙周病以及牙齿脱落。这些疾病中最常见的是骨质疏松，在绝经后的妇女中表现最为常见和明显。这种二膦酸酯化合物的实例有阿仑膦酸酯(alendronate)，利塞膦酸酯(risedronate)，替鲁膦酸酯(tiludronate)，ibandronate，zoledronate以及etidronate。尽管二膦酸酯具有良好的治疗效果，但它们在胃肠道吸收差。如果是相对大剂量地口服二膦酸酯，就必然能弥补其由胃肠道的低生物利用度。然而，大剂量地口服二膦酸酯会伴有不利的胃肠道效应出现，特别是这些不利效应涉及食道。比如甲基东莨菪碱二膦酸酯(pamidronate)就伴有食道溃疡的出现，参见E.G.Lufkin等，PamidronateAn Unrecognized Problem in GastrointestinalTolerability，Osteoporosis international，4320-322(1994)。
为了治疗溃疡疾病，已经使用过多种药物比如抗酸剂，抗胆碱能剂，Hz-受体拮抗剂以及质子泵抑制剂。奥美拉唑(omeprazole)取得的商业上的成功重新激起了这个领域的兴趣。奥美拉唑的质子泵抑制作用是不可逆的，而可逆的质子泵抑制剂也已经被表明具有治疗效果并且已经开始着手研究。比如WO96/05177公开了一类用作可逆质子泵抑制剂的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物。
此外，WO 94/14795也报道了三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以及EP 742 218公开了吡咯并哒嗪化合物。
某些6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及其制备方法，在WO99/55706和WO 99/55705中有描述。所述化合物及其药学上可接受的盐被认为可以有效地抑制胃酸的分泌。
现已惊人地发现，一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物，比如NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID以及二膦酸酯引起的胃溃疡方面有用。
发明描述本发明涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物引起的胃溃疡方面的用途。因此，本发明可用于避免影响这类药物有效化合物使用者的常见的副作用。通过两种药物的共同施用可以容易地达到上述目的。
因此，本发明的目的之一是提供这类具有通式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，及其药学上可接受的盐在预防由药物引起的胃溃疡方面的用途， 其中R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3，或者(b)CH2CH3；R3是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者(b)卤素；R6和R7独立地选自含有C，H，N，O，S，Se，P和卤素原子的取代基，条件是满足式I化合物的分子量≤600，X是(a)NH，或者(b)O。
在本发明优选方案中，R1是CH3或CH2OH；R2是CH3，R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H，Br，Cl或F；R6和R7独立地为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，(e)卤代的C1-C6烷基，(f)芳基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-，或者CN的取代基所取代，(g)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3或OH的取代基所取代，(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8为NH2C＝O-，C1-C6烷基-NH2C＝O-，(C1-C6烷基)2NC＝O-，C1-C6烷基-OOC-，氰基，C1-C6烷基-CO-NH-，C1-C6烷基-OOCNH-，C1-C6烷基-O-，C7-C12烷基-O-，C1-C6烷基-SO-，C1-C6烷基-S-，C1-C6烷基-C＝O-，-ArCONH-，Ar(C1-C6烷基)CONH，ArC＝O-，NH2CONH-C1-C6烷基-NHCONH-，(C1-C6烷基)2-NCONH-，ArNHCONH-，羟基化的C1-C6烷基-O-或者吗啉基；其中Ar表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，CN的取代基所取代，(i)C7-C12烷基，(j)OH，(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11为HOOC-，或C1-C6烷基-OOC，在本发明更优选的方案中，R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基(d)卤素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者(b)卤素；R6和R7相同或不相同，是(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羟基化的C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基
X是(a)NH，或者(b)O。
在本发明更优选的方案中，R1和R2是CH3，R3和R4是相同或不相同的C1-C6烷基，R5是氢，R6和R7是相同或不相同的H，C1-C6烷基，羟基化的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，以及X是NH或O。
本文所用的，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-C6烷基的例子包括甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，异-丁基，仲-丁基，叔-丁基以及直链和支链戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴以及碘。
术语“药物引起的胃溃疡”包括由使用如选自NSAID，COX-2抑制剂，NO-NSAID，以及二膦酸酯的药物而引起或伴有的胃溃疡。
术语“预防”或“防治”指它们一般的含义，因此指通过早期的检测而避免或缓解疾病或副作用的严重后果。
纯的对映体，外消旋的混合物以及不等量的两种对映体的混合物也属于本发明范围之内。应该理解，所有可能的非对映体形式(纯对映体，外消旋混合物以及不等量的两种对映体的混合物)都在本发明的范围之内。
因此，具有上述式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶可以与NSAIDs联合使用，从而发挥出NSAIDs的药效同时令人惊讶地避免了NSAIDS对胃内表面的固有有害作用。应当懂得的是，对于根据本发明的联合药物的各组分并不要求必须被同时使用。相继地或间隔地使用各组分也可能获得理想的效果。当给药是相继或间隔方式时，施用第二组分的延迟应不使该联合药物的协同作用的益处丧失掉。所以在治疗过程中，比如在关节炎的治疗或预防中，具有式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以与NSAID同时，相继地或者间隔地被使用。
作为最新型的NSAIDS，COX-2抑制剂是通过阻滞参与炎症途径的COX-2酶而产生作用的。通过节制COX-1酶，降低胃肠道的毒性。本发明另一方面是在治疗中，比如关节炎的治疗或预防中的式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物和COX-2抑制剂的联合药物。相继地或间隔地使用各组分也可能获得理想的效果。当用药是相继或间隔方式时，施用第二组分的延迟应不导致该联合用药的协同作用的益处丧失掉。所以，具有式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以与COX-2抑制剂同时，相继地或者间隔地被使用，以用于例如关节炎的治疗或预防。
释放一氧化氮的NSAIDs(NO-NSAIDs)被例如WO 94/04484披露。本发明另一方面是提供比如用于治疗或预防疼痛的由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物和NO-NSAID所组成的联合药物。相继地或间隔地使用各组分也能获得理想的有益效果。当给药是相继或间隔的方式时，施用第二组分的延迟应不导致该联合药物的协同作用的益处丧失掉。所以，式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以与NO-NSAID同时、相继地或者间隔地被使用，以用于疼痛的治疗或预防。
本发明另一方面在于提供一种在治疗中，比如骨质疏松的治疗或预防中的由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物和二膦酸酯所组成的联合药物。相继地或间隔地使用各组分也能获得理想的有益效果。当给药是相继或间隔的方式时，施用第二组分的延迟应不导致该联合药物的协同作用的益处丧失掉。所以，式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物可以与二膦酸酯化合物同时、相继地或者间隔地被使用，以用于比如骨质疏松的治疗或预防。
本发明的另一目的在于提供具有式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物在预防由药物引起的胃溃疡中的用途， 其中，R1，R2和R3独立地选自氢或C1-C3烷基；以及B是C1-C3烷基，C2-C4链烯基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧乙基，取代或未取代的苯基乙基，3-三氟甲基苯基甲基，4-氟苯基，1-萘基甲基，4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
在本发明更优选的实施方案中，式II的R1，R2和R3全部是甲基同时B是4-氟苯基。
本发明的另一目的在于提供具有式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物在预防由药物引起的胃溃疡中的用途， 其中R1是羟基C1-C4烷基；R2是C1-C4烷基；R3和R4独立地选自氢，羟基，C1-C4烷氧基，卤代的C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，卤代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，卤代的C1-C4烷基羰基氧基，或羰基。
在本发明更优选的实施方案中，R1是羟甲基；R2是甲基；R3和R4独立地选自氢，羟基，C1-C4烷氧基，或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。
本发明的另一目的在于提供具有式IV的吡咯并哒嗪化合物在预防由药物引起的胃溃疡中的用途， 其中
R1是1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，环丙基甲基，或2-甲基环丙基甲基；R5是任选地被卤素取代的苯基；A是亚甲基；以及X是氧。
本发明一个更优选的实施方案是一些式IV吡咯并哒嗪化合物的用途，其中R1是2-甲基环丙基甲基，以及R5是对-氟苯基，A是亚甲基；以及X是氧。
本发明的另一目的在于提供式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，及其药学上可接受的盐在制造用于预防由NSAID引起的胃溃疡的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物，式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组中的化合物在制造用于预防由药物引起的胃溃疡的药物中的用途。
本发明的另一目的在于提供一种同时、间隔或相继地联合施用NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以预防由NSAID引起的胃溃疡。
本发明的另一目的在于提供一种同时、间隔地或相继地联合施用选自由NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或二膦酸酯所组成的药物组的药物和选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物，式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物和式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组的化合物，以预防由药物引起的胃溃疡。
本发明的目的还在于提供一种预防由NSAID引起的胃溃疡的方法，其中有效量的式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，及其药学上可接受的盐作为活性成分，将其与NSAID同时、间隔地或相继地给与哺乳动物。
本发明的目的还在于提供一种预防由药物引起的胃溃疡的方法，其中有效量的选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物、式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组的化合物作为活性成分，将其与选自由COX-2抑制剂、NO-NSAID以及二膦酸酯所组成的药物组的药物同时、间隔地或相继地给与哺乳动物。
本发明还涉及一种用于同时施用含有NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物以预防哺乳动物由NSAID引起的胃溃疡的口服的药物组合物。
本发明还涉及一种用于同时给药的含有选自由NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID以及二膦酸酯所组成的药物组的药物和选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物、式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物、式III的三环的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组的化合物以预防哺乳动物由药物引起的胃溃疡的口服的药物组合物。
包含有选自由NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID以及二膦酸酯所组成的药物组的药物和选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物，式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组的化合物并以它们为药物活性成分的药物制剂中，还可以包含其它的药学上可接受的载体、稀释剂或者辅料。该药物制剂优选口服的给药方式。
用于预防由药物引起的胃溃疡的药物制剂中，其药物活性成分的用量是根据对哺乳动物的处理方式，疾病的严重程度，所包含的药物活性成分，以及所选择的给药途径的变化而变化的。通常，药物活性成分的量为制剂重量的0.1-95％之间，采取肠外给药的方式中，优选为制剂重量的0.1-20％，采取口服的给药方式中，优选为制剂重量的0.1和50％。
本发明还涉及一种用于在治疗比如预防哺乳动物中诱发的胃溃疡中同时给药的包含COX-2抑制剂和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的口服的药物组合物。
包含有COX-2抑制剂和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物并以其为药物活性成分的药物制剂中，还可以包含其它的药学上可接受的载体、稀释剂或者辅料。该药物制剂优选口服给药方式。
本发明还涉及一种用于在治疗比如预防哺乳动物的诱发的胃溃疡中同时给药的包含NO-NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的口服的药物组合物。
包含有NO-NSAID和式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物并以其为药物活性成分的药物制剂中，还可以包含其它的药学上可接受的载体、稀释剂或者辅料。该药物制剂优选口服的给药方式。
本发明还涉及一种试剂盒，其含有剂量单位的选自由式I的6-甲酰氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，式II的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物，式III的三环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，以及式IV的吡咯并哒嗪化合物所组成的化合物组的化合物和剂量单位的NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID，或者二膦酸酯，以及任选地包装有使用说明书。
本发明中所使用的NSAID的例子包括，但并不限制于，双氯芬酸，美洛昔康，二氟尼柳，萘丁美酮，依托度酸，萘普生，非诺洛芬，奥沙普秦，夫络非宁，保泰松，氟比洛芬，吡罗昔康，布洛芬， 舒林酸，吲哚美辛，替诺昔康，酮洛芬， 噻洛芬酸，以及甲氯芬那酸酯，托美丁甲芬那酸，本发明所使用的COX-2抑制剂的例子包括，但不限于Celebrex(Celecoxib)，Vioxx(Rofecoxib)。
本发明所使用的NO-NSAID的例子包括，但不限于WO96/32946，WO96/35416，WO96/38136，WO96/39409，WO00/50037，US6,057,347，WO94/04484，WO94/12463，WO95/09831，WO95/30641，WO97/31654，WO99/44595以及WO99/45004所公开的NO-NASID。
本发明所使用的二膦酸酯的例子包括，但不限于alendronate，risedronate，tiludronate，ibandronate，zoledronate以及etidronate。
通过下面的实施例举例说明本发明，但决不以任何方式限制本发明。
实施例分别给每组10只雄性大鼠以口服剂量的赋形剂，2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.3，1，3以及10微摩尔/千克)或者雷尼替丁(10微摩尔/千克)。给药1小时后再给以吲哚美辛(20毫克/千克，口服)。给吲哚美辛后5小时，将其胃切除并作肉眼观察。
结果吲哚美辛仅仅引起胃体(corpus)溃疡，而瘤胃和胃窦未受影响。在胃体的溃疡是经典的点状出血(直径为3毫米或更小)或者是条状糜烂(＞3毫米)。
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺对由吲哚美辛引起的胃溃疡有保护作用。这样的保护作用取决于用药的剂量，同时它可由发生在胃体的点状出血和条状糜烂数目的减少而反映出来。根据统计分析，从3微摩尔/千克到最大剂量为10微摩尔/千克，这种减少在统计学上是明显的。而雷尼替丁不起作用。
吲哚美辛引起的胃(胃体)溃疡的平均数目组别 点状出血 条状糜烂赋形剂 5 92，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并5 8[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并5 9[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺[1微摩尔/千克]2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并2 1[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺[3微摩尔/千克]2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并0 0[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺[10微摩尔/千克]雷尼替丁[10微摩尔/千克] 7 1权利要求
1.具有式I的化合物 或其药学上可接受的盐在预防由药物引起的胃溃疡的用途，其中R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3，或者(b)CH2CH3；R3是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者(b)卤素；R6和R7独立地选自含有C，H，N，O，S，Se，P和卤素原子的取代基，赋予式I化合物的分子量≤600，X是(a)NH，或者(b)O。
2.根据权利要求1的用途，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3，R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H，Br，Cl或F；R6和R7独立地为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，(e)卤代的C1-C6烷基，(f)芳基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，C1-C6烷基-NH-，(C1-C6烷基)2-N-，或者CN-的取代基所取代，(g)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3或者OH的取代基所取代，(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8为NH2C＝O-，C1-C6烷基-NHC＝O-，(C1-C6烷基)2NC＝O-，C1-C6烷基-OOC-，氰基，C1-C6烷基-CO-NH-，C1-C6烷基-OOCNH-，C1-C6烷基-O-，C7-C12烷基-O-，C1-C6烷基-SO-，C1-C6烷基-S-，C1-C6烷基-C＝O-，-ArCONH-，ArC1-C6烷基)CONH，ArC＝O-，NH2CONH-C1-C6烷基-NHCONH-，(C1-C6烷基)2-NCONH-，ArNHCONH-，羟基化的C1-C6烷基-O-或者吗啉基；其中Ar表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，CN的取代基所取代，(i)C7-C12烷基，(j)OH，(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11为HOOC-，或C1-C6烷基-OOC。
3.根据权利要求1的用途，其中R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基(d)卤素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者(b)卤素；R6和R7相同或不相同，是(a)H，(b)C1-C6烷基；(c)羟基化的C1-C6烷基(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基X是(a)NH，或者(b)O。
4.根据权利要求1的用途，其中R1和R2是CH2，R3和R4是相同或不相同的C1-C6烷基，R5是氢，R6和R7是相同或不相同的H，C1-C6烷基，羟基化的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，以及X是NH或O。
5.具有式II的化合物 或其药学上可接受的盐在预防由药物引起的胃溃疡中的用途，其中R1，R2和R3独立地选自氢或C1-C3烷基；以及B是C1-C3烷基，C2-C4链烯基，C3-C7环烷基，C1-C3烷氧乙基，取代或未取代的苯基乙基，3-三氟甲基苯基甲基，4-氟苯基，1-萘基甲基，4-甲基噻唑-2-基或4-苯基噻唑-2-基。
6.根据权利要求5的用途，其中R1，R2和R3全部是甲基同时B是4-氟苯基。
7.具有式III的化合物在预防由药物引起的胃溃疡中的用途， 其中R1是羟基C1-C4烷基；R2是C1-C4烷基；R3和R4独立地选自氢，羟基，C1-C4烷氧基，卤代的C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，卤代的C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，C1-C4烷基羰基氧基，卤代的C1-C4烷基羰基氧基，或羰基。
8.根据权利要求7的用途，其中R1是羟甲基；R2是甲基；R3和R4独立地选自氢，羟基，C1-C4烷氧基，或者C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。
9.具有式IV的化合物在预防由药物引起的胃溃疡中的用途， 其中R1是1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，环丙基甲基，或2-甲基环丙基甲基；R5是任选地被卤素取代的苯基；A是亚甲基；以及X是氧。
10.根据权利要求9的用途，其中R1是2-甲基环丙基甲基，以及R5是对-氟苯基，A是亚甲基；以及X是氧。
11.一种用于在治疗中同时、相继或者间隔地使用的包含如权利要求1-10定义的化合物以及NSAID的联合药物。
12.一种用于在治疗中同时、相继或者间隔地使用的包含如权利要求1-10定义的化合物以及COX-2抑制剂的联合药物。
13.一种用于在治疗中同时、相继或者间隔地使用的包含如权利要求1-10定义的化合物以及NO-NSAID的联合药物。
14.一种用于在治疗中同时、相继或者间隔地使用的包含如权利要求1-10定义的化合物以及二膦酸酯的联合药物。
15.一种包含权利要求11-14任一项所述的联合药物和药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂。
16.包含如权利要求1-10定义的化合物和药学上可接受载体或稀释剂的第一药物制剂；以及包含NSAID、COX-2抑制剂、二膦酸酯或者NO-NSAID和药学上可接受载体或稀释剂的第二药物制剂。
17.一种含有剂量单位的如权利要求1-10定义的化合物和剂量单位的NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或者二膦酸酯，并任选地包装有使用说明书的试剂盒。
18.权利要求1-10所述化合物在制造预防由药物引起的胃溃疡的药物中的用途。
19.预防由药物引起的胃溃疡的方法，其中包括将根据权利要求1-10的化合物作为活性成分与NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID或者二膦酸酯同时、间隔或者相继地给与哺乳动物。
20.一种单位剂量形式的用于预防哺乳动物由药物引起的胃溃疡的口服药物组合物，它包含NSAID，或COX-2抑制剂，或NO-NSAID或者二膦酸酯和根据权利要求1-10所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物引起的胃溃疡中的新用途。更具体地，本发明涉及所述化合物及其药学上可接受的盐在治疗和/或预防由NSAID(非甾体类抗炎药物)引起的胃溃疡的用途，以及一种单位剂量形式的预防哺乳动物由NSAID引起的胃溃疡的药物组合物，其包含NSAID和6－甲酰氨基－咪唑并[1，2－a]吡啶化合物。本发明使用的其它药物活性化合物包括COX－2抑制剂、NO－NSAIDs以及二膦酸酯。
文档编号C07D471/04GK1496259SQ02806109
公开日2004年5月12日 申请日期2002年3月5日 优先权日2001年3月8日
发明者A·埃克, A 埃克 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司